Diabetes Melitus

Hiperglikemia excess free fatty acid Insulin resistance

Oxidative stressProtein C kinase activation

Receptor for advanced glycation end product (RAGE) activation

ENDOTHELIUM Nitric oxide Nitric oxide Nitric oxide Endotelin Activation of NF-alpha B Tissue factor Angiotensin II Angiotensin II PAI-1 Activation of Prostasiklin Active protein-1

Vasocontriction Inflamation Thrombosis HT Release of chemokines hypercoagulation Vascular smooth Release of cytokines Platelet activation Muscular cell growth Expression of cellular Decreased fibrinogen Adhesion molecular

Aterogenesis

Jalur Reduktase AldosaPada jalur reduktase aldosa ini, oleh enzim reduktase aldosa dengan adanya coenzim NADPH, glukosa akan diubah menjadi sorbitol. Kemudian oleh sorbitol dehidrogenase dengan memanfaatkan nikotiamid adenin dinukleotida teroksidasi (NAD+ ), sorbitol akan dioksidasi menjadi fruktosa. Sorbitol dan fruktosa keduanya tidak terfosforilisasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik, sehingga lamban penetrasinya melalui membran lipid bilayer. Akibatnya terjadi akumulasi poliol intraseluler, dan sel akan berkembang, bengkak akibat masuknya air ke dalam sel karena proses osmotic. Sebagai akibat lain keadaan tersebut, akan terjadi pula imbalance ionic dan imbalance metabolit yang secara keseluruhan akan mengakibatkan terjadinya kerusakan sel terkait.Aktivatsi jalur poliol akan mengakibatkan meningkatnya turn over NADPH, diikuti dengan menurunnya rasio NADPH sitosol bebas terhadap NADP+ . Rasio sitosol NADPH terrhadap NADP+ ini sangat penting dan kritikal untuk fungsi pembuluh darah . menurunnya ratio NADPH sitosol terhadap NADP+ ini dikenal sebagai keadan pseudohipoksia. Hal lain yang

penting pula adalah bahwa sitosolik NADPH juga sangat penting dan diperlukan untuk proses defens antioksidans. Glutation preduktase juga memerlukan sitosolik NADPH ntuk menetralisirkan berbagai oksidans intraseluler. Menurunnya reaksi NADPH terhadap NADP+

dengan demikian menyebabkan terjadinya stress oksidatif yang lebih besar. Terjadinya hipergliksolia melalui jalur sorbitol ini juga memberikan pengaruh pada beberapa jalur metabolik lain seperti terjadinya glikasi nonenzimatik intraseluler dan aktivasi protein kinase C.

Jalur pembentukan produk akhir glikasi lanjutProses glikasi protein nonenzimatik terjadi baik intra maupun ekstraseluler. Proses glikasi ini dipercepat oleh adanya stress oksidatif yang meningkat akibat berbagai keadaan dan juga oleh peningkatan aldosa. Modifikasi protein oleh karena proses glikasi ini akan menyebabkan terjadinya perubahan pada jaringan dan perubahan pada sifat sel melalui cross linking protein yang terglikosilasi tersebut perubahan ini akan menyebabkan perubahan fungsi sel seccar langsung, dapat juga secara tidak langsung melalui perubahan pengenalan oleh reseptornya atau perubahan pada tempat pengenalannya sendiri. Pengenalan produk glikasi lanjut yang berubah oleh reseptor AGE (RAGE= Reseptor For Advanced Glycation End product) mungkin merupakan hal yang penting untuk kemudian terjadinya komplikasi kronik diabetes. Segera setelah perikatan antara RAGE dan ligandnya, akan terjadi aktivasi mitogen activated protein kinase (MAPK) dan transformasi inti dari faktor transkripsi NF-kB, sehingga terjadi perubahan transkripsi gen target terkait dengan mekanisme proinflamatori dan molekul perusak jaringan.

Jalur protein kinase Hiperglikemi intraseluler ( hiperglisolia) akan menyebabkan meningkatnya diasilgliserol (DAG) intraseluler, dan kemudian selanjutnya peningkatan protein kinase C, terutama PKC Beta. Perubahan tersebut kemudian akan berpengaruh pada sel endotel, menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivitas melalui keadaan meningkatnya endotelin 1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan proliferasi sel otot polos dan juga menyebakan terbentuknya sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan seperti TGF Beta dan VEGF. Protein kinase C juga akan berpengaruh menurunkan aktivitas fibrinolisis. Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan-perubahan yang selanjutnya akan mengarah kepada proses angiopati diabetic.

Jalur stress oksidatifStress oksidatif terjadi jika ada peningkatan pembentukan radikal bebas dan menurunnya sistem penetralan dan pembuangan radikal bebas tersebut. Adanya peningkata stress oksidatif pada penyandang diabetes akan menyebabkan terjadinya proses auto oksidasi glukosa dan berbagai substrat lain seperti asam amino dan lipid. Peningkatan stress oksidatif juga akan menyebabkan terjadinya peningkatan proses glikasi protein yang kemudian berlanjut dengan meningkatnya produk glikasi lanjut. Peningkatan stress oksidatif pada gilirannya akan menyebabkan pengaruh langsung maupun tidak langsung terhadap sel endotel pembuluh darah yaitu dengan terjadinya peroksidasi membran lipid, aktivasi faktor transkripsi (NF-kB), peningkatan oksidasi LDL dan kemudian juga pembentukan produk glikasi lanjut.Memang didapatkan saling pengaruh antara produk glikasi lanjut dan spesies oksigen reaktif (reactive oxygen species = ROS). Produk glikase lanjut akan memfasilitasi pembentukan

spesies oksigen reaktif, sebaliknya spesies oksigen reaktif akan memfasilitasi pembentukan produk glikasi lanjut. Spesies oksigen reaktif akan merusak lipid dan protein melalui proses oksidasi, cross linking dan fragmentasi yang kemudian memfasilitasi meningkatnyua produksi AGE. Sebaliknya produksi AGE juga akan memfasilitasi pembetukan ROS, melalui perubahan struktural dan perubahan fungsi (pembuluh darah, membran sel, dsb).Seperti telah dikemukakan, proses selanjutnya setelah berbagai jalur biokimiawi yang mungkin berperan pada pembentukan komplikasi kronik DM melibatkan berbagai proses patobiologik seperti proses inflamasi, prokoagulasi dan sistem renin angiotensin. PPAR juga dikatakan mungkin terlibat pada proses patobiologik terjadinya komplikasi kronik DM.