Diabète de type 2 Prise en charge de l’hyperglycémie · • 1/3 des patients ont des nausées,...
Transcript of Diabète de type 2 Prise en charge de l’hyperglycémie · • 1/3 des patients ont des nausées,...
Diabète de type 2
Prise en charge de l’hyperglycémie
A. Avignon,
CHU Montpellier, France
Université
Montpellier I
Diabetes in America.. NIH No. 95-1468. 1995:233-
257.
Causes de DC des Patients
Diabétiques
AVC
AutresInfections
Cancers
Diabètes
10%
13%
13%4% 5%
Coeur
55%
Causes de DC des Patients
Diabétiques
3%
13%
28%31%
21%
4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
< 45 ans 45-54 ans 55-64 ans 65-74 ans 75-84 ans ≥ 85 ans
Type 2 (n=3894)
Moyenne : 66 ans
≥ 75 ans : 25 %
Age15% de DC en 5 ans
0
0,5
1
1,5
2
2,5
toutes
causes
M.
CérébroVasc
CancerC.
Isché
Digestif
Physiopathologie DT2
Cellule b des îlots de Langerhans
Sécrétion d’insuline
abaissée
Dysfonctionnement des
neurotransmetteurs
Diminution capture
de glucose
Cellule a des îlots de
Langerhans
Augmentation
de la sécrétion
de glucagon
Augmentationde la lipolyse
Augmentation de la
réabsorption de glucose
Augmentation
d’HGP
Diminution de l’effet incrétine
L’escalade thérapeutique demeure la règle
Progressivité de la maladie
Echappement du traitement
de l’HbA1c
Diététique et activité physique
Monothérapie orale
Bithérapie orale
Trithérapie orale ou Insuline
Insuline seule ± ADO
Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139
Intervention précoce vs intervention tardive dans le DT 2
ÉtudeBras de la réduction intensive
de l’HbA1c
Nb patients/
Durée de l’étude
Gravité de la
maladie
Avantage
macrovascu-
laire
ACCORD
Objectif : <6,0 %
Aboutissant : 6,4 %
↓1,4 % par rapport au point de
référence (BL) en 4 mois
N=10 251
3,4 ans
Maladie
cardiovasculaire ou
2 facteurs de risque
10 ans après le
diagnostic de T2DM
NonADVANCE
Objectif : <6,5 %
Aboutissant : 6,5 %
↓0.6 % par rapport à la BL en
12 mois
N=11 140
5,0 ans
Maladie vasculaire
ou 1 facteur de
risque
8 ans après le
diagnostic de T2DM
VADT
Objectif : ↓1,5 % par rapport à
la norme
Aboutissant : 6,9 %
↓2.5 % par rapport à la BL en
3 mois
N=1 791
5,6 ans
12 ans après le
diagnostic de T2DM
UKPDS 80
Objectif : FPG <6,0 mmol/L
Aboutissant de
l’intervention : 7,0 %
Suivi : 7,7 %
N=4 209
17 ans
Diagnostic de T2DM
récentOui
Objectifs Thérapeutiques
HbA1c
6,0%
6,5%
7%
>8%
Sans hypoglycémie
Sans prise de poids
Les ADO : Sites d’Action
Ways to reduce hyperglycemia
Biguanides
TZDs
TZDs
Biguanides
GutDelay intestinal
carbohydrate absorption
Sulfonylureas
Glinides
Incrétines
Pancreatic β-cellsIncrease insulin secretion
LiverDecrease glucose production
α-glucosidase inhibitors(eg, acarbose)
TZD = thiazolidinediones
Adapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372.
Muscle and Adipose TissueIncrease glucose uptake
Metformine
Production
Glucose
• Pas d’effet sur le poids (plutôt perte de
poids)
• Utilisée seule, n’entraîne pas
d’hypoglycémie
• Faible coût
• 1/3 des patients ont des nausées,
diarrhées, douleurs abdominales
UKPDS : Metformine chez les Patients en Surpoids
Production
Glucose
• 32% de réduction des évènements liés au
diabète p=0.0023
• 42% de réduction du risque de DC lié au
diabète p=0.017
• 36% de réduction du risque de mortalité
globale p=0.011
• 39% de réduction du risque d’IDM
p=0.01
?
Glitazones / Thiazolidines-diones
• Avandia 2, 4, 8 ; Avandamet
• Actos, 15, 30 ; Compétact
• Liaison à des récepteurs nucléaires PPAR-g
• Améliore la sensibilité périphérique à l’insuline
• Diminution de la glycémie et de l’insulinémie
Effets Secondaires
Gain de poids (1-4 Kg)
Graisse viscérale vs sous-cutanée ?
Rétention hydro-sodée (5-6%), IC
Délai avant effet maximal (Mois)
Coût élevé
Utilisation Glucose
PROACTIVE
?
CV hospitalization or CV death
Event rate 2.8% per annum
People at risk
Cumulativeincidence(%, SE)
Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918
Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908
0
2
4
6
10
14
16
18
Time (years)
0 1 2 3 4 5 6
12
8
HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93
Rosiglitazone 321 events
Metformin/SU 323 events
?
Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118
Comparative Effects of Maximal Doses of Rosiglitazone (8 mg) and Pioglitazone (30 to 45 mg) on Serum Lipids and Lipoproteins in
Randomized, Controlled Trials
Inhibiteurs alpha glucosidase
AbsorptionNormal absorption of CHO
Without Acarbose
With Acarbose
Acarbose blocks proximal absorption
Duodenum Jejunum Ileum
Time (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
MealPlaceboAcarbose
* P<.05
Pla
sma
Glu
cose
(mg
/dL
)
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
pro
babili
té d
es é
vénem
ents
CV
Temps (jours)
Acarbose
Placebo
p=0,04 (Mobèle log)
p=0,03 (Modèle proportionnel de Cox)
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1.000 1.100 1.200 1.4001.300
0,05
0,03
0,01
0
0,06
0,04
0,02
Effet de l'acarbose sur la probabilité de rester indemne de maladie cardiovasculaire
STOPNIDDM Incidence évènements CV chez Intolérants
au Glucose
Chiasson JL et al. JAMA 2003?
Sulfamides hypoglycémiants
Sécrétion
Insuline
Amarel 1 à 4 mg (glimépiride)
Diamicron 30 (gliclazide)
Daonil 5 (glibenclamide)
Glimepiride
Diamicron MR
glibenclamide
glipizide
tolbutamide
repaglinide
acarbose
Metformin
Glimepiride
Diamicron MR
glibenclamide
glipizide
tolbutamide
repaglinide
acarbose
Metformin
Glimepiride
Diamicron MR
glibenclamide
glipizide
tolbutamide
repaglinide
acarbose
Metformin
Glimepiride
Diamicron MR
glibenclamide
glipizide
tolbutamide
repaglinide
acarbose
Metformin
8220 diabetic patients with a previous myocardial
infarction
Risk of death
according to oral glucose-lowering therapy
ESC Barcelona
2009
?
Glinides
Sécrétion
Insuline
Novonorm
GPP
????
Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366
Les incrétines : l’effet incrétine
Réponse au glucose administré par voie orale ou
intraveineuse
*p ≤ 0.05.
n = 8 volontaires sains
• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV.
➔ contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.
Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)
Glu
cose p
lasm
atiq
ue
(mm
ol /
l)
15
10
Glu
cose
pla
sm
atiq
ue (
mg
/dl)
IR-insulin
e (
mU
/l)
Effetincrétine
" L'effet incrétine " est diminué dans le diabète de Type 2
*p ≤ 0.05.
Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Diabétiques de Type 2
5
Gly
cé
mie
(m
mo
l/L
)
0
–10
10
15
20
60 120 180–5 180
Gly
cé
mie
(m
mo
l/L
)
0
10
15
20
5
–10 60 120–5
20
Ins
uli
ne
(m
U/L
)
Temps (min)
0
40
60
80
–10 60 120 180–5
** * * * *
*
Effet incrétine Normal
Temps (min)
* **
0
40
60
80
Ins
uli
ne
(m
U/L
)
20
–10 60 120 180–5
Effet
incrétine diminué
Sujets contrôle
Isoglycémie par glucose IV
Glucose per os
GLP-1 : Effets Pléiotropes
?
Satiété
↑Insulino-sécrétion
↓Glucagon
↓Production glucose
↑Sensibilité
↓Vidange
GLP-1 et diabète de type 2 : Effets Glucodépendants
N = 10; Mean ±SEM; *P <.05.Nauck MA et al Diabetologia. 1993;36:741-744. Copyright © 1993. Reprinted with permission from Springer-Verlag
Glu
ca
go
n (
pm
ol/
L)
300
200
100
0
Ins
uli
ne
(p
mo
l/L
)
Temps (min)
-30 0 60 120 180 240
*** *
** *
*
Glu
co
se
(m
g/d
L) 270
180
90
0-30 0 60 120 180 240
*
*
*
*
** *
Temps (min)
-30 0 60 120 180 240
20
10
0
Temps (min)
***
*
PBOGLP-1
PBOGLP-1
PBOGLP-1
Placebo
GLP-1
GLP-1
LES INCRÉTINES
1. Inhibiteurs DPP IV
26
Docum
ent
scie
ntifiq
ue é
tabli
avec l’a
ide d
es la
bora
toires M
erc
k S
harp
& D
ohm
e-C
hib
ret,
réserv
é à
l’u
sage e
xclu
sif d
e l’o
rate
ur
et
pré
senté
sous s
a r
esponsabili
té
La Sitagliptine en addition à la Metformineaméliore le profil glucidique sur 24 heures
chez les patients diabétiques de type 2
Petit déjeuner Déjeuner Dîner
Temps
Fin de la période 1
Gly
cé
mie
(m
g/d
L)
100
120
140
160
180
200
220
240
0:00
Jour 28:00
Jour 1
13:00 19:00 7:30
Dose 1
7:30
Dose 2
18:30 Difference GMP moy.
sur 24 hr = -32.8 mg/dL
p<0.001
Brazg R et coll Diabetes, Obesity and Metabolism 2007 ; 9 : 186-193
Sitagliptine
Placebo
27
Docum
ent
scie
ntifiq
ue é
tabli
avec l’a
ide d
es la
bora
toires M
erc
k S
harp
& D
ohm
e-C
hib
ret,
réserv
é à
l’u
sage e
xclu
sif d
e l’o
rate
ur
et
pré
senté
sous s
a r
esponsabili
té
Population Per Protocole
Critére d’inclusion de l’étude 6.5-10 %.
Protocole 024.
Catégorie d’HbA1c
Sitagliptine 100 mg
Glipizide
n=112
n=82
n=21
n=179n=167
n=117
n=82
n=33
Mo
dif
ica
tio
n d
’A1
C p
ar
rap
po
rt à
l’i
nc
lus
ion
(%)
< 7 % 7 − < 8 % 8 − < 9 % ≥ 9 %
− 2,0
− 1,8
− 1,6
− 1,4
− 1,2
− 1,0
− 0,8
− 0,6
− 0,4
− 0,2
0
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
− 2,0
− 1,8
− 1,6
− 1,4
− 1,2
− 1,0
− 0,8
− 0,6
− 0,4
− 0,2
0
Efficacité de la Sitagliptine niveau d’HbA1c à l’inclusion
28
Docum
ent
scie
ntifiq
ue é
tabli
avec l’a
ide d
es la
bora
toires M
erc
k S
harp
& D
ohm
e-C
hib
ret,
réserv
é à
l’u
sage e
xclu
sif d
e l’o
rate
ur
et
pré
senté
sous s
a r
esponsabili
té
DPP IV Conclusions
• Efficcacité hypoglycémiante modérée• Pas de prise de poids• Pas d’hypoglycémie
• CI en cas d’IR modérée à sévère• Sitagliptine :
– 100 mg x 1 ; – pas de surveillance hépatique
• Vildagliptine : – 50 mg x 2– 50 mg x 1 en association aux sulfamides– Surveillance hépatique avant initiation, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement
LES INCRÉTINES2. Analogues GLP1
Analogues du GLP-1
Analogue du GLP-1 humain97% d’homologie
Analogue GLP-1 d’origine animal 44 AA
53% homologie/ GLP-1 humain
0.2
-0.6*
*-0.8
0.1
-0.5*
*-0.9
Exenatide : A1C Results
5 mcg BID Exenatide
10 mcg BID Exenatide
Changes in body weight over time with exenatideM
ea
n w
eig
ht
ch
an
ge
(kg
±S
EM
)
Time (week)
Placebo-Controlled
Trials
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5
-4
-3
-2
-1
0
Placebo 10-μg exenatide bd
5 μg bd 10-μg exenatide bd
10 μg bd 10-μg exenatide bd
Open-Label Extension
(All subjects: 10 μg bd)
N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98
kg, 5 μg=98 kg, 10 μg=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals,
Inc.
Exenatide vs Liraglutide : LEAD-6
asso Met + SU
/vs Glargine
Diminution significative de la PAS sous liraglutide vs insuline glargine
Etude LEAD-5
(1) Data on file. Laboratoires Novo Nordisk®.
-4
-2
0
2
- 4,0 mmHg
-1,4 mmHg
+ 0,5mmHg
Evolution de la PAS à M6 vs inclusion (mmHg)
Diminution de la PAS = -4,5mmHg** (liraglutide 1,8mg
vs insuline glargine)
* p < 0,05 vs placebo
** p < 0,005 vs insuline glargine
Liraglutide 1,8mgPlacebo
Insuline
glargine
Effets Cardiaques : Liraglutide ?
Noyan-Ashraf MH, Diabetes 58:975–983, 2009
Effets Cardiaques : Exenatide ?
Timmers L, J Am Coll Cardiol 2009;53:501–10
Analogues GLP1 : Conclusions
Efficacité hypoglycémiante identique à insuline Perte de poids Injectable
2 x /j (exenatide) ; 1x j (liraglutide) Hypoglycémie si association aux sulfamides Immunogénicité (Exénatide > Liraglutide)
CI en cas d’IR (clairance < 30 ml/min) Nausées
SGLT1
(180 L/jour) (900 mg/L)=162 g/jour
10 %
Glucose
Aucun Glucose
S1
S3
Traitement du glucose par le rein
SGLT2
90 %
GLUT2 Recaptage
d’AMG
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl- -D-[U14C]-glucopyranoside (méthyl-α-D-[U14C]-
glucopyranoside) ; CPM=counts per minute (nombre de fois par minute).
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
SGLT2
NGT T2DM0
2
4
8
0
500
1000
1500
2000
Tau
x d
es t
ran
sp
ort
eu
rs
de g
luco
se n
orm
alisés
CP
M
Augmentation des protéines et de l’activité
des transporteurs de glucose
dans le diabète de type 2
P<0,05
4
P<0,05
P<0,05
7,7 8,0 8,0 7,8 7,9 7,7
Toutes les comparaisons sont faites par rapport au placebo ; aucune comparaison statistique n’a été
faite avec la metformine.
List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.
P<0 01 P<0 01
P<0 01
Effet de la dapagliflozine sur la HbA1c
Δ HbA1c
(%)
P<0 01-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0DAPA
2,5
DAPA
5
DAPA
10
DAPA
50
PBO MET
XR
1500
HbA1c au point
de référence
(%)
Approche Multifactorielle : Etude Steno II
Hyperglycémie: Gliclazide Metformine Insuline
Dyslipidémie: Statines Fibrates
Hypertension: IEC ARA II Diuretiques Inhibiteurs calciques Beta-bloquants
Albuminurie: IEC
Autres: Aspirine
Steno 2 : New Engl J Med 2003, 383, 393.
Standard de la Prise en Charge du RCV
Diabétique
Contrôle de la Glycémie
Favoriser les molécules ne donnant pas d’hypo
Contrôle de la Pression Artérielle
Bloquer le SRAA
Contrôle des lipides
Arrêt du tabac
Anti-agrégants plaquettaires
Prévention primaire ???
Comparaison de différentes interventions sur les
évènements CV chez 200 patients diabétiques traités 5 ans