DEPARTMENTS OF EPIDEMIOLOGY CENTRO NACIONAL DE AND ... · Apply appropriate causal inference...
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Miguel Hernán
DEPARTMENTS OF EPIDEMIOLOGY
AND BIOSTATISTICS
Inma Jarrín
CENTRO NACIONAL DE
EPIDEMIOLOGÍA
Cómo usar datos observacionales cuandono hay ensayos clínicos:
emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
The target trial: a framework for causal inference
Asking a causal question
Specifying the protocol of the target trial
Answering the causal question
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana 2
… en la próxima hora y media …GeSIDA 2019
THE TARGET TRIAL: A FRAMEWORK FOR CAUSAL INFERENCE
3Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Causal inference is what we do to learn what works and what harms
Decision makers need to choose among different courses of action
Treat with A or with B?
Treat now or later?
Treat everybody or some people only?
…
Decision making needs to be informed by causal knowledge
knowledge about comparative effectiveness and safety
4Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
How do we learn what works and what harms?(How do we estimate causal effects?)
The standard scientific answer:
Conduct a randomized experiment
A relevant randomized trial would, in principle, answer each causal question about comparative effectiveness and safety
Interference/scaling up issues aside
5Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
But we rarely have randomized trials
expensive unethical impractical untimely
And deferring decisions is not an option
no decision is a decision: “Keep status quo”
What do we do?
We analyze observational data
6Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
We analyze observational data
because we cannot conduct a randomized trial
Observational analyses are not our preferred choice
For each observational analysis for causal inference, we can imagine a hypothetical randomized trial that we would prefer to conduct
If only it were possible
7Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
The Target Trial
The (hypothetical) randomized trial that we would like to conduct to answer a causal question
To learn what works and what harms
A causal analysis of observational data can be viewed as an attempt to emulate some target trial
If we cannot translate our causal question into a target trial, then the question is not well-defined
8Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
The Target Trial
Suggested more or less explicitly by many authors Dorn (1953), Cochran, Rubin, Feinstein, Dawid…
for simple settings with a time-fixed treatment and a single eligibility point
Explicit generalization to time-varying treatments and multiple eligibility points Robins (1986)
Hernán, Robins. Am J Epidemiol 2016
9Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
The Target Trial concept leads to a simple algorithm for causal inference
1. Ask a causal question (point at the Target)
Specify the protocol of the Target Trial
2. Answer the causal question (shoot the Target)
Option A
Conduct the Target Trial
Option B
Use observational data to explicitly emulate the Target Trial
Apply appropriate causal inference analytics
10Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Step 1
Specify Target Trial protocol
Eligibility criteria
Treatment strategies
Randomized assignment
Start/End follow-up
Outcomes
Causal contrast
Analysis plan
Step 2
Emulate Target Trial protocol
Eligibility criteria
Treatment strategies
Randomized assignment
Start/End follow-up
Outcomes
Causal contrast
Analysis plan
11Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Ok, so why is this a big deal?
Why do we need to explicitly emulate a target trial for causal inference from observational data?
Because not doing so leads to bias
Deviations from the target trial are sources of bias in observational analysis
Let’s review 2 examples
12Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
EXAMPLE #1 (Old news)Postmenopausal hormone therapy and heart disease
Observational epidemiologic studies
>30% lower risk in current users vs. never users
e.g., hazard ratio: 0.68 in Nurses’ Health Study
Grodstein et al. J Women’s Health 2006
Randomized trial
>20% higher risk in initiators vs. noninitiators
hazard ratio: 1.24 in Women’s Health Initiative
Manson et al. New England J Med 2003
13Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
EXAMPLE #1What was the problem?
The randomized trial compared
initiators (incident users) vs. noninitiators
Observational studies compared
Current (prevalent) users vs. nonusers
Current users were depleted of susceptibles so current use became a marker of not being susceptible
Solution: observational re-analysis that compared
initiators (incident users) vs. noninitiators
Hernan et al. Epidemiology 2008
14Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
EXAMPLE #2 (New)Statins and cancer
Observational studies reported an association between statins and lower cancer risk
some studies found an implausible 50-65% lower risk
Subsequent analyses of randomized trials: No effect
Confounding bias due to lack of randomization?
Unlikely because cancer was not an intended effect of treatment
15Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
EXAMPLE #2Statins and cancer
We explicitly emulated a target trial of statins and cancer using electronic health records
Linked CPRD primary care electronic health records accessed through the CALIBER resource
Dickerman et al. Nature Medicine 2019 (in press)
First, we specified the protocol of the target trial
16Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
17
Summary of Protocol of Target trial
Statins and cancer
Eligibility criteria Individuals aged ≥30 in January 1998-February 2016 with no history of cancer; no statin use in previous year; no statin contraindication (hepatic impairment, myopathy) LDL cholesterol <5 mml/L; at least 1 year of up-to-standard data in a CPRD practice.
Treatment strategies 1. Initiation of any statin therapy at baseline and continuation over follow-
up until the development of a contraindication
2. No initiation of statin therapy over follow-up until the development of an
indication
Assignment
procedures
Participants are randomly assigned to either strategy at baseline, and are
aware of the strategy they have been assigned to.
Follow-up period Starts at randomization and ends at diagnosis of cancer, death, loss to follow-
up, or February 2016, whichever occurs earlier.
Outcome Total cancer and 7 site-specific cancers
Causal contrasts Intention-to-treat effect, per-protocol effect
Analysis plan Intention-to-treat analysis, non-naïve per-protocol analysis
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
CALIBER emulation: Hazard ratio estimates for statin vs. no statin
Total cancer: 1.02 (0.99, 1.05)
Breast cancer: 1.00 (0.92, 1.09)
Colorectal: 1.04 (0.95, 1.13)
Lung: 1.08 (0.99, 1.17)
Prostate: 1.02 (0.95, 1.09)
… these are intention-to-treat HRs, per-protocol HRs are similar
18Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
CALIBER emulation: Survival estimates for statin vs. no statin
19
No beneficial effect of statins? What about previous observational studies?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Previous study: Odds ratio of lung cancer: 0.23 (0.20, 0.26)
for long-term users (>4 years) vs nonusers
Two key deviations from the target trial:.
1. included prevalent users at baseline
2. using postbaseline information (observed duration of statin therapy) to assign baseline treatment status)
When we did this in our data, the hazard ratio was:
0.23 (0.22, 0.24) for total cancer
0.27 (0.25, 0.29) for lung cancer
20Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
In both examples, the problem with the observational studies was not confounding
(similarly in many other examples)
Yet criticisms of observational analyses often focus on lack of randomization even if the problem has nothing to do with lack of
randomization
Many observational analyses have a more fundamental problem Failure to choose a correct time zero
21Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Time zero of follow-up in the Target Trial
For each person, the time when 3 things happen
eligibility criteria are met
treatment strategies are assigned
study outcomes begin to be counted
The same applies to observational analyses
Misalignment of eligibility criteria and treatment assignment leads to selection bias / immortal time bias
Hernán et al. J Clin Epidemiol 2016; 79:70-75.
22Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Misalignment of eligibility (E) and treatment assignment (A) prevents correct emulation
23
Hernán et al. J Clin Epidemiol 2016; 79:70-75
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
2 key components of the emulation of the target trial
1. Randomized assignment
Emulation requires adjustment for confounding
2. Specification of time zero
Time zero must be synchronized with determination of eligibility and assignment of treatment strategies
Lack of randomization is usually blamed for the failings of observational analyses, but…
we have seen that incorrect specification of time zero is often the actual culprit
24Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Step 1
Specify Target Trial protocol
Eligibility criteria
Treatment strategies
Randomized assignment
Start/End follow-up
Outcomes
Causal contrast
Analysis plan
Step 2
Emulate Target Trial protocol
Eligibility criteria
Treatment strategies
Randomized assignment
Start/End follow-up
Outcomes
Causal contrast
Analysis plan
25
Choosing time zero correctly:The low-hanging fruit for causal inference
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
So does that mean that lack of randomization is Ok?
No
Confounding due to lack of randomization always possible when using observational real world data
Explicitly emulating the target trial only eliminates self-inflicted injuries
Selection bias, immortal time bias…
Confounding is not a self-inflicting injury
26Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 1.
A. No
B. Si
27
Se puede hacer inferencia causal a partir de datos
observacionales?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 1.
A. No
B. Si
29
Se puede hacer inferencia causal a partir de datos
observacionales?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 2.
A. No
B. Si
30
Un análisis causal de datos observacionales se puede
ver como un intento de emular el ensayo diana
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 2.
A. No
B. Si
32
Un análisis causal de datos observacionales se puede
ver como un intento de emular el ensayo diana
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 3.
A. No
B. Si
33
En caso de discrepancias entre los resultados de un
ensayo clínico y de un estudio observacional que
emula ese ensayo clínico, siempre hay que culpar a la
falta de aleatorización en el estudio observacional
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 3.
A. No
B. Si
35
En caso de discrepancias entre los resultados de un
ensayo clínico y de un estudio observacional que
emula ese ensayo clínico, siempre hay que culpar a la
falta de aleatorización en el estudio observacional
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
37
Evolución del tratamiento antiretroviral
Monoterapia Biterapia Terapia triple Terapia doble
2 NRTI + 1 NNRTI+ 1 IP/r+ 1 II
Mejor tolerabilidadMenor toxicidad a largo plazo
Menos potencial de interaccionesAhorro coste
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
38
Simplificación a terapia doble: ensayos clínicos
2015 2017 2017
SALTATV/r + 2NRTIATV/r + 3TC
ATLAS-MATV/r + 2NRTIATV/r + 3TC
OLELPV/r + 2NRTILPV/r + 3TC
DUALDRV/r + 2NRTIDRV/r + 3TC
METAANALISIS
IP/r + 2NRTIIP/r + 3TC
20162015
IP/r+3TC no inferior a TTsi no hay resistencias
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
39
2015 2017 201720162015
ASPIREContinuar triple TARDTG + 3TC
SWORD1&2
Continuar estándar TARDTG + RPV
DTG+3TC y DTG+RP no inferior a TT
Simplificación a terapia doble: ensayos clínicos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
40
La simplificación a terapia doble parece no inferior ala terapia triple en el corto plazo
¿Cuál es el impacto de la simplificación a terapiadoble en el largo plazo?
Simplificación a terapia doble: ensayos clínicos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
41
Endpoint combinado de varios eventos clínicos:SIDA, no SIDA grave o muerte
Marcadores “subrogados”:
• Marcadores de inflamación
• Cociente CD4/CD8
Outcomes a largo plazo
Definiendo la pregunta causal - I
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
42
Endpoint combinado de varios eventos clínicos:SIDA, no SIDA grave o muerte
Marcadores “subrogados”:
• Marcadores de inflamación
• Cociente CD4/CD8
Outcomes a largo plazo
Definiendo la pregunta causal - I
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
43
Estrategias de tratamiento
Definiendo la pregunta causal - II
Simplificación de ABC/3TC/DTG a DTG/3TC
Simplificación de 2NRTI + IP/r a 3TC+IP/r
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
¡¡ Simplificar de una pauta triple a una pautadoble, idéntica a la triple excepto en el fármacoque se suprime !!
GeSIDA 2019
44
Estrategias de tratamiento
Definiendo la pregunta causal - II
Simplificación de ABC/3TC/DTG a DTG/3TC
Simplificación de 2NRTI + IP/r a 3TC+IP/r
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
¡¡ Simplificar de una pauta triple a una pautadoble, idéntica a la triple excepto en el fármacoque se suprime !!
GeSIDA 2019
45
Pregunta causal
Estimar el efecto causal de simplificar a 3TC + IP/r frente a
continuar con 2 NRTI + 1 IP/r en el riesgo a 5 años de
desarrollar SIDA, no SIDA grave o morir en pacientes
virológicamente suprimidos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 4.
A. No
B. Si
46
Cualquier pregunta sobre la efectividad relativa de dos
tratamientos se puede traducir en un hipotético ensayo
clínico: el ensayo diana
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 4.
A. No
B. Si
48
Cualquier pregunta sobre la efectividad relativa de dos
tratamientos se puede traducir en un hipotético ensayo
clínico: el ensayo diana
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
SPECIFYING THE PROTOCOL OF THE TARGET TRIAL
49
ASKING A CAUSAL QUESTION
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Ensayo diana
50
Estrategias de tratamiento
Asignación tratamiento
Período de seguimiento
Inicio Fin
Outcome
Contraste
Plan de Análisis
causal
Criterios de elegibilidad
Asignación tratamiento
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Ensayo diana
51
Aleatorización
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
Criterios de elegibilidad
GeSIDA 2019
Ensayo diana
52
Aleatorización
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
Estrategias de tratamiento
GeSIDA 2019
Ensayo diana
53
Aleatorización
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
Asignación tratamiento
GeSIDA 2019
Ensayo diana
54
Aleatorización
Período de seguimiento
Aleatorización
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Aleatorización
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
1ª fecha de:SIDA, no SIDA grave,
muerte, pérdida seguimiento o tras 5
años de aleatorización
GeSIDA 2019
Ensayo diana
55
Período de seguimiento
Aleatorización
1ª fecha de:SIDA, no SIDA grave,
muerte, pérdida seguimiento o tras 5
años de aleatorización
SIDANo SIDA graveMuerte
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
5 años
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Aleatorización
OutcomeGeSIDA 2019
Ensayo diana
56
Aleatorización
Período de seguimiento
Aleatorización
SIDANo SIDA graveMuerte
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
5 años
Contraste
Plan de Análisis
causal
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
Aleatorización
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI
+ 1IP/r ≥ 6 meses
No fracaso previo
Viológicamente
suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
1ª fecha de:SIDA, no SIDA grave,
muerte, pérdida seguimiento o tras 5
años de aleatorización
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
57
Contraste
causal
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
58
Compara el efecto que el tratamiento asignado en
la aleatorización tiene en el outcome de interés,
con independencia de que los individuos asignados
a un determinado tratamiento sigan o no con ese
tratamiento tras la aleatorizaciónContraste
causal
Compara el efecto que el tratamiento
especificado en el protocolo del estudio tiene en
el outcome de interés
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
59
Contraste
causal
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Plan
análisis
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
60
Contraste
causal
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Plan
análisis
Análisis por intención de tratar
Análisis por protocolo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
61
Contraste
causal
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Plan
análisis
Comparar el outcome de interés entre los
grupos definidos por la estrategia de
tratamiento asignada en la aleatorización
Comparar el outcome de interés entre los
grupos definidos por la estrategia de
tratamiento especificada en el protocolo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Contraste causal y plan de análisis
62
Contraste
causal
Efecto por intenciónde tratar
Efecto por protocolo
Plan
análisis
Análisis por intención de tratar
Análisis por protocolo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
A. CONDUCT THE TARGET TRIAL
63
ANSWERING THE CAUSAL QUESTION
B. USE OBSERVATIONAL DATA TO EMULATE THE TARGET TRIAL
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
A. CONDUCT THE TARGET TRIAL
64
ANSWERING THE CAUSAL QUESTION
B. USE OBSERVATIONAL DATA TO EMULATE THE TARGET TRIAL
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 5.
A. Número elevado de individuos en ambos grupos
B. Seguimiento a largo plazo
C. Tiempo para llevar a cabo el ensayo
D. Recursos económicos/humanos
E. Todas las anteriores son correctas
65
¿Qué sería necesario para poder llevar a cabo el ensayo
diana tal y como lo hemos planteado?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Pregunta Interactiva 5.
A. Número elevado de individuos en ambos grupos
B. Seguimiento a largo plazo
C. Tiempo para llevar a cabo el ensayo
D. Recursos económicos/humanos
E. Todas las anteriores son correctas
67
¿Qué sería necesario para poder llevar a cabo el ensayo
diana tal y como lo hemos planteado?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
68
¿Podemos llevamos a cabo el ensayo diana?
Es más que probable que no se lleven a cabo ensayos clínicos
aleatorizados que permitan estimar el efecto causal de la
simplificación a terapia doble en el largo plazo
Pero, si se llevaran a cabo, debemos tener en cuenta que:
Ensayos aleatorizados de intervenciones a largo plazo
(“ensayos pragmáticos”):
Están sujetos a sesgos tradicionalmente asociados, de forma
exclusiva, a los estudios observacionales
Más vulnerables a confusion post-aleatorización y al sesgo de
selección
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
69
Sesgos en los ensayos aleatorizados a largo plazo
La aleatorización en la asignación de las estrategias de tratamiento:
Garantiza la ausencia de confusión en el momento de la aleatorización
No garantiza:
La ausencia de confusion post-aleatorización, debida a las desviaciones
del protocolo o al uso diferencial de terapias concomitantes
La ausencia de sesgo de selección, debido a pérdidas de seguimiento
diferenciales en ambos grupos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
70
Sesgos en los ensayos aleatorizados a largo plazo
¡¡¡ Necesidad de ajustar por variables de confusión post-basales !!!
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
La aleatorización en la asignación de las estrategias de tratamiento:
Garantiza la ausencia de confusión en el momento de la aleatorización
No garantiza:
La ausencia de confusion post-aleatorización, debida a las desviaciones
del protocolo o al uso diferencial de terapias concomitantes
La ausencia de sesgo de selección, debido a pérdidas de seguimiento
diferenciales en ambos grupos
GeSIDA 2019
A. CONDUCT THE TARGET TRIAL
71
ANSWERING THE CAUSAL QUESTION
B. USE OBSERVATIONAL DATA TO EMULATE THE TARGET TRIAL
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - I
72
Cohorte abierta, prospectiva y multicéntrica de
adultos VIH-positivos, naïve a TAR, reclutados
desde enero de 2004
Fecha censura administrativa: 30 noviembre 2018
¿Qué información se recoge?
46 centros
13 CCAA
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - II
75
Información a la entrada y en el seguimiento:
CV, CD4, %CD4, CD8, %CD8
Hemoglobina, plaquetas, glucosa, creatinina,
albúmina, ASL, ALT, cholesterol total, HDL y
triglicéridos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - II
76
Enfermedades definitorias de SIDA y
fecha de diagnóstico a la entrada en la
cohorte y en el seguimiento
Descripción del tratamiento
antirretroviral, con fecha de inicio y
fin, y razón de interrupción
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - II
77
Información de muerte y causa de muerte:
Reportada por los centros
No cruce con registros de mortalidad
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - II
78
Información de ENOs diagnosticadas a partir de
la entrada en la cohorte, reportadas por los
centros:
Cardiovasculares
Renales
Hepáticos
Neoplasias
Óseos
Neuropsiquiátricos
Metabólicos
Otros eventos (lesmaniasis y neumonía)
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Datos observacionales - III
79
13,161 (84.9%) hombres
Media edad a la entrada: 37 años (DT: 10)
9,480 (61.1%) transmisión por contacto homo/bisexual
13,198 (85.1%) han iniciado TAR
661 (4.3%) muertes
A 30 de noviembre de 2018: 15,509 individuos
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
80
Con toda esta información…
…emulamos el ensayo diana?
¡¡¡ VUESTRO TURNO !!!!
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Criterios de eligibilidad
81Hernán, Jarrin – Emulando un ensayo diana
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI + 1IP/r ≥ 6
meses
No fracaso previo
Viológicamente suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
¿Cuáles son los criterios de
eligibilidad?
GeSIDA 2019
Criterios de eligibilidad
82
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI + 1IP/r ≥ 6
meses
No fracaso previo
Viológicamente suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
≥ 18 años
TAR estable 2NRTI + 1IP/r ≥ 6
meses
No fracaso previo
Viológicamente suprimido: CV<50
copias ≥ 6 meses
HBsAG negativo
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Estrategias de tratamiento
83
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
¿Cuáles son las estrategias de
tratamiento?
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Estrategias de tratamiento
84
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a IP/r + 3TC
Continuar con 2 NRTI + 1 IP/r
Simplificar a 3TC + IP/r
Hernán, Jarrín – Emulando un ensayo diana
GeSIDA 2019
Asignación de tratamiento
85
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Aleatorización ¿De qué forma podemos conseguir
que los grupos a comparar sean lo
más parecidos posibles en el
baseline?
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Asignación de tratamiento
86
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Aleatorización Ajustar por todos los factores de
confusión
Matching (ej. propensity score)
Estratificación o regresión
Estandarización o pesos
inversamente proporcionales
G-estimation
Métodos doblemente robustos
Si no tenemos identificadas y
medidas todas las variables de
confusión, la emulación de la
aleatorización no será posible
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Período de seguimiento
87
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Inicio: Fecha aleatorización
Fin: La primera fecha en la que
ocurra un diagnóstico de SIDA, no
SIDA grave, muerte, pérdida al
seguimiento o tras 5 años de la
aleatorización
¿Cuándo empieza y finaliza el
seguimiento de los pacientes?
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Período de seguimiento
88
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Inicio (Baseline): Fecha
aleatorización
Fin: La primera fecha en la que
ocurra un diagnóstico de SIDA, no
SIDA grave, muerte, pérdida al
seguimiento o tras 5 años de la
aleatorización
Inicio (Baseline): Primera fecha en
la que se cumplen los criterios de
elegibilidad
Fin: La primera fecha en la que
ocurra un diagnóstico de SIDA, no
SIDA grave, muerte, pérdida al
seguimiento o tras 5 años de la
aleatorización
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Outcome
89
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Composite endpoint: SIDA, no SIDA
grave o muerte
¿Cómo definimos el endpoint?
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Outcome
90
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Composite endpoint: SIDA, no SIDA
grave o muerte
Composite endpoint: SIDA, no SIDA
grave o muerte
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Contraste causal de interés
91
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Efecto por intención de tratar ¿Cuál es el contraste causal de
interés?
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Contraste causal de interés
92
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Efecto por intención de tratar Efecto por intención de tratar
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Plan de análisis
93
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Análisis por intención de tratar
Comparar el evento de interés en
los grupos definidos por el
tratamiento asignado en la
aleatorización
¿Cómo vamos a llevar a cabo el
análisis de los datos?
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Plan de análisis
94
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Análisis por intención de tratar
Comparar el evento de interés en
los grupos definidos por el
tratamiento asignado en la
aleatorización
Análisis por intención de tratar
Comparar el evento de interés en
los grupos definidos por el
tratamiento asignado en el
baseline, ajustando
apropiadamente por variables
de confusión basales
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Plan de análisis
95
Especificación ensayo diana Emulación ensayo diana
Análisis por intención de tratar
Comparar el evento de interés en
los grupos definidos por el
tratamiento asignado en la
aleatorización
Análisis por intención de tratar
Comparar el evento de interés en
los grupos definidos por el
tratamiento asignado en el
baseline, ajustando
apropiadamente por variables
de confusión basales
En presencia de sesgos de selección por pérdidas al seguimiento, es necesario ajustar por variables de confusión post-basales
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Como hacer una pregunta causal?
Especificando el ensayo diana (target trial)
Como responder una pregunta causal?
Llevando a cabo el ensayo diana (target trial)
o emulando el ensayo diana con datosobservacionales
97
Inferencia causal usando el marco del ensayo diana
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Not explicitly describing our causal goal is like shooting without a target
98
Am J Public Health. 2018;108: 616–619
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