Curs - Insuficienta Hepatica

8/16/2019 Curs - Insuficienta Hepatica

http://slidepdf.com/reader/full/curs-insuficienta-hepatica 1/123

Insuficienta hepatica



Insuficienta hepatica

Definitie

sindrom clinico

-

biologic determinat de reducerea global

(reversibilă sau ireversibilă) a func

t

iilor hepatice, datorită

scăderii masei de hepatocite func

t

ionale

(afectare intrinseca

sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)



Mecanismele

apoptozei

hepatocitareFas

/CD95

- receptor

proapoptotic

- codat

de

gena

TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor

superfamily

member 6

- dupa

atasarea

ligandului

,

cpx

TNF

-

R se

internalizeaza

si

fixeaza

FADD

- FADD

permite

legarea

caspazei

8

si

activarea

acesteia

–

declansarea

cascadeicaspazelor

cu

degradarea

ADN,

porarea

membranelor

celulare

si

moartea

celulei



Mecanismele

apoptozei

hepatocitare JAK

–

kinaza

lui

Janus/ just another

kinase

- 2

domenii

“in

oglinda

”

–

tirozinkinazic

si

inhibitor al

domeniuluitirozinkinazic

- Legarea

JAK de R

citokinici

membranari

determina

activarea

defactori

transcriptionali

citoplasmatici

cu

roluri

diferite

, in

functie

dedomeniul

activ

al JAK:a) Protectori

–

cresc

sinteza

de IGF 1 (

mecanism

similar cu STH

-

ul

)b) Apoptotici

-

stimuleaza

sinteza

de

proteine

proapoptotice

din

clasabcl cresc

Cit C

citoplasmatic se

leaga

de RIP3 al RE,determinand

eliberare

de Ca creste

eliberarea

de Cit C!!!

atingerea

unui

nivel

prag

de Cit C

determina

activareacascadei

caspazelor

cu

moartea

celulei



Mecanismele

apoptozei

hepatocitareProteinele

bcl

-

2

- codate

la

nivelul

cz

14

si

18 (

translocatii

/

mutatii

la

acest

nivelincriminate in

patologii

neoplazice

)

- Proteine

proapoptotice

–

Bax

,

Bak

, Bid,

Bim

, Bad

-

induccresterea

Ca

si

Cit C in

citosol

(

poreaza

membrana

externamitocondriala

) cu

activarea

secundara

a

caspazelor

- Proteine

antiapoptotice

–

Bcl

-

2,

Bcl

-

xL

, Mcl

-

1, CED

-

9, Bfl

-

1, A1 –

stabilizeaza

membrana

mitocondriala

si

blocheaza

eliberarea

deCit C

si

activarea

caspazelor



Cascada caspazelor

Caspazele

-

grup

de

enzimeintracelulare

cu

structur

ăcisteinic

ă

, care au ca

roldistrugerea

unor

proteine

esentialecelulare

,

ducând

la

moarte

celular

ăprogramat

ă

(

apoptoz

ă

)

Caspazele

iniţiatoare

(8, 9)

suntactivate

prin

stimuli pro

-

apoptoticisi

activeaza

caspazele

efectorii

(3,6, 7), care

produc

apoptozacelulara

prin

:

porarea

membraneicelulare

,

porare

mitocondriala

,

instabilitate

a

membraneilizozomale



Consecintele inflamatiei hepatice:

1. Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)

2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste(DAMPs – damage associated mollecular pattern activeaza TLR4 – receptori toll like)- cresterea sintezei de matrice fibroasa- largirea spatiilor Disse urmata de:

- reducerea schimburilor capilar sinusoid- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portal

sinusoidala

3. Stimularea diferentierii celulare(IL6) prin activarea JAK siMAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)



Clasificarea IH

I.Insuficienta hepatică acută (IHA)

II. Insuficienta hepatică cronică (IHC)



I. Insuficienta hepatică acutăCauzele IHA

1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză hepatocitară- HAV cu virusuri hepatitice A, B ( ± D), C etc.- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)

2. hepatite acute toxice

- paracetamol- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, săruri de au- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)- anticonvulsivante (fenobarbital)- citostatice (leukeran, metotrexat)

- tetraclorura de carbon- intoxicatia cu ciuperci ( Amanita phalloides )

3. necroze hepatice induse de hipoxie- stări desoc- sindromul Budd-Chiari- sindromul Reye



II. Insuficienta hepatică cronicăIHC apare în evolutia hepatopatiilor cronice active , mai

frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul evolutiei unortumori maligne hepatice , primitive sau secundare.

Ciroza hepatică (CH)- principala cauză de insuficientă hepatocelulară cronică.- distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare,- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de

regenerare- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia

hipertensiunii portale (HTP)



Etiologie - consumul cronic de alcool;

- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,paraziti;- medicamente si toxice;- hepatita cronică autoimună activă;- ciroza biliară

- ciroza biliară primitivă;- ciroza biliară secundară: stenoza canaliculelor biliare, sclerozacolangitică, atrezia biliară, tumorile tractului biliar, fibrozachistică;

- ciroza nutritională (steatoza hepatică din malnutri

tiaproteincalorică);

- congestia hepatică cronică: sindromul Budd-Chiari, insuficientacardiacă dreaptă, pericardita constrictivă;

- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza , boala

Wilson, deficitul de α1-antitripsină, galactozemia, glicogenoze;- cauze criptogenetice.



Tulburări fiziopatologice în IH

1. decompensarea parenchimatoasă ( sindromul de

insuficien t ă hepatocelulară ), care poate apare, atât înformele acute, câtsi în cele conice ale insuficienteihepatice;

2. decompensarea vasculară ( sindromul de hipertensiune portală ), care apare în insuficienta hepatică cronică;

3. alte tulburări fiziopatologice.



Consecintele reducerii severe a masei de hepatocitefunctionale sunt:

I. tulburările metabolicesi nutritionale;II. tulburările endocrine;III. sindromul hemoragic;

IV. deficitul functiei de detoxifiere; V. sindromul de colestază.



I. Tulburările metabolicesi nutritionale

Tulburările metabolismului proteic

reducereasintezei proteice hepatice (albumină, factori de coagulare,enzime, apoproteine etc.), manifestată la nivel plasmatic prhipoproteinemie (în special hipoalbuminemie).hiperaminoacidemie – catabolism proteic secundar crescut scăderiisintezelor proteice , asociat cu scăderea utilizării aminoacizilor îprocesul de sinteză proteicăhepatica.

reducerea aportului proteic datorită inapetentei pierderile proteice intestinale datorită sindromului de malabsorbtie(secundar stazei venoase în teritoriul port).reducerea progresivă a masei musculare .



1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului

În sinteza proteică hepatică sunt utilizati aminoacizi care provindin proteinele alimentare, din tournover -ul proteinelor endogene, în special a celor musculare, precumsi aminoacizi sintetizati înficat.

În ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelorcelulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusiproteici

.Catabolizarea hepatică a aminoacizilor este realizată prin două tipuride reactii:

- reactia de transaminare;- reactia de dezaminare oxidativă.



Reac t ia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).important pentru sinteza aminoacizilor neesen tiali.

Aminotransferazele se găsesc în concentratii mari în ficat, darsi înalte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plămân, creier etc.). Transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), sau aspartat-

aminotransferaza (AST), este prezentă în citosolul hepatocisi în mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvică (TGP), saualanin-aminotransferaza (ALT), este prezentă doar în citosol



piruvat + glutamat alanina + a. α ceto glutaric ALT

oxalo-acetat + glutamat aspartat + α ceto glutarat AST



Reactia de dezaminare oxidativă

transformarea aminoacizilor încetoacizi si resturi amino( cu sintezaulterioara de uree ) sub actiunea aminoacid - oxidaze lor (glicin-oxidază,glutamic-dehidrogenază).

cetoacizii părtund în ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet laCO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati îngluconeogeneză, cetogenezăsi sinteză de lipide.

in insuficienta hepatocelulară, scade intensitate procesului dedezaminare oxidativă, cu aparitia hiperaminoacidemiei,caracteristică în special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celeicronice.



Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:

- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat- scăderii masei de hepatocite functionale;- scăderii fixării insulinei la nivel hepatocitar;

- deficitul de metabolizare hepatică a aminoacizilor datorităscăderiieficientei echipamentului enzimatic,

- hepatocitoliza intensă face ca hepatocitul să devină sursă

aminoacizi;- mobilizarea excesivă a aminoacizilor de la nivelultesutului

muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormonide stres.



În insuficien t a hepatocelulară cronică - concentratia plasmatică aaminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masahepatocitara si echipament enzimatic)

- scade aportul alimentar- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile

avansate cu HTP)- scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie

digestivă superioară prin ruperea varicelor esofagiene;- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar

hipoproteic.La pacientii cu ciroză hepatică, aparitia hiperaminoacidemieiprecipită instalarea encefalopatiei.



Produc t ia de uree depinde de func tionarea normală a căilormetabolice si reprezintă modalitatea de eliminare a amoniacuprodus toxic al metabolismului azotat.

În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cucrestereaconcentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie)si scădereaconcentratiei plasmatice a ureei , semne de prognostic nefavorabil careanuntă instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale,situatie relativ frecvent întâlnită la pacienti cu insuficientăhepatică.



Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:

- produc t ia intestinală crescută de amoniac- aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în intestiunde, sub actiunea ureazei bacteriene , este transformată înamoniac;- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a

proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau sângeprezent în tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagi- productie bacteriană crescută de amoniac, prin prelungireatimpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor dinlumenul intestinal, la pacienti cu constipa t ie ;

- afectarea func t iei renale (sindromul hepatorenal) determină crestereanivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei în lumenulintestinal;

- afectarea severă a func t iei hepatice , cu scăderea eliminării amoniacului



- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia : a) Alcaloza:scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar

amoniacul (rezultat din glutamină, sub actiunea glutaminazei renale)nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece în vena renală, cucresterea amoniemiei;Cu cât pH-ul sanguin este mai alcalin , cu atât un anumit nivel alamoniacului plasmatic este mai probabil să fie toxic pentru sisnervos.

Modificări minore ale pH-ului sanguin determinăafectarea raportuluiamoniu - amoniac : pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – predomina

componenta NH4 Alcaloza determinăsecundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 sicresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)

Modificările pH-ului continutului intestinal afectează echilibrul NH4-NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestcrescută a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei – seadministreaza subst acidifiante in scop terapeutic – ex lactuloza)



b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimbcu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;

- hipertensiunea portală si anastomozele portosistemice - amoniacul

ocoleste mecanismul de detoxifiere hepaticăCresterea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează cu gradul

encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10%dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al

amoniacului).



2. Sinteza si degradarea proteinelorFicatul sintetizează proteine proprii si proteine de export . Dintre proteinelede export, albumina este cea mai importantă, ea fiind produsă cu o rade sinteză de aproximativ 12 g / zi, ceea ce reprezintă 25% din sintezaproteică hepatică totalăsi 50% din totalul proteinelor de export.

Timpul de înjumătă t ire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia

hepatocitelor care participă la sinteza albuminei variază între 10%si

60%, în functie de necesităti. Hipoalbuminemia apare la o distructie amasei hepatocitare care depăseste 60%.

În insuficien t a hepatocitară cronică , distructia hepatocitară progresivă,permite aparitia unor modificări adaptative care permit supravietuirea

pacientului (hipoalbuminemia apare uneori când masa hepatocitascade sub 40% din valoarea normală).

În insuficien t a hepatocitară fulminanta , distructia hepatocitară rapidă,severă, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea,

evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.



Cantitatea totală de albumină din organism esterepartizată astfel:- 40% intravascular ( albumina plasmatică );- 60% extravascular, în compozitia lichidului intersti t ial

Pe măsură ce scade productia hepatocitară de albuminscăderea concentratiei plasmatice a albuminei poate ficompensatăpartial prin intensificarea drenajului limfatic .



Consecin t ele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei,cu aparitia edemelor siascitei ;

- scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestărilorhemoragice (agravate de hiper-fibrinolizăsi trombocitopenie);

- scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cuscăderea intensită t iirăspunsului inflamator;

- scăderea substratului de transport pentru unele substan te (acizi grasi,bilirubină indirectă, medicamente etc.), cu aparitia unormodificări în metabolizarea acestor substante.



* Scăderea presiunii coloidosmotices i a substratului transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol principal inmentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportulunor substan te (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubinămedicamente etc.).

Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei înIHC:- scăderea sintezei, prin- reducerea importantă a masei hepatocitare;- aparitia modificărilorfunctionale în hepatocitele restante;

- malnutritia cronică (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu cirozaalcoolică, lacare necesarul zilnic de calorii este acoperit priningestia de alcool – 1 g alcool 29 KJ – glucide – 17kj, proteine 17kj, lipide 37 kj );

- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.



* Scăderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulăriisifibrinolizei sunt proteine sintetizate în ficat.Factorii II, VII, IX si X sunt dependen ti de vitamina K.

La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformată din forma

naftochinonică (inactivă) înepoxidul de vitamină K (forma activă),sub actiunea carboxilaz - epoxidazei de la nivelul microsomilorhepatocitari.Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentrucarboxilarea enzimatică a factorilor II, VII, IX, X. Acesti fade coagulare, care necesităcalciu si vitamina K pentru a deveniactivi biologic, prezintă o asemănare structurală. Ei contin capătul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secventele de activare).



Vitamina K activează o carboxilază hepatică ( carboxilaza - vitaminaK - dependentă)care realizează insertia unei grupări carboxil

suplimentare în pozitia gamma a fiecărui rest de acid glutamic.Resturile de acid glutamic sunt înlocuite deresturi gamma - carboxiglutamice . Acestea leagăioni de calciu care, la rândul lor,fixează factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negaastfel, le conferăactivitate proteazică .

La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina K, explicat prin:

- malnutritie;

- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determinădistrugerea florei bacteriene intestinale (sursă endogenă de vitamina K);

- malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la pacienti colestază.



In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functiehepatocitara sever afectata, administrarea de vitamina K nuamelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai micdecât cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, deobicei, precedată demodificarea timpilor de coagulare.

În ciroza hepatică însotită de hipertensiune portalăsi hipersplenism,sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate detrombocitopenie.

Lezarea hepatocelulară severă poate ducesi la alterarea calitativa sicantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitaminaK .

Scăderea semnificativă a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, încazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulareintravasculară diseminată, iar cresterea lui brusca si importanta poatesugera aparitia unui proces proliferativ .



* Scăderea sintezei proteinelor de fază acută

Ficatul poate produce cantităti crescute de proteine de fază acutatât ca răspuns lalezarea hepatică de tip inflamator (hepatită activă),câtsi în situatia unor asocieri cu afec t iuni sistemice diverse (bolimaligne, artrita reumatoidă, infectii bacteriene, arsuri, înfarctulmiocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază acută reprezentati de citokine(interleukinele 1 si 6).

În afectarile severe, insuficienta hepatocitară se caracterizeazăprin scăderea sintezei de proteine de fază acută, cuscădereaintensită t ii răspunsului inflamator ; scăderea sintezei detransferină poate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare .



* Tulburările metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitară duce la outilizare scăzută a glucoz,explicată prin:

- scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena po- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;- scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei.



* Scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă

sc a d dimensiunil e patului capilar hepatic, în conditiile dezorganizăriiarhitecturii normale a structurii ficatului în boli hepatice cro;aparitia de s unturi portocave - permit trecerea glucozei (absorbită nivel digestiv) din vena portă direct în circulatia sistemică, cuocolirea ficatului.

* Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit

sc a de activit atea glucokinazei hepatocitare datorita:

- reducerii cantită t ii de glucoză /unitatea de volum sanguin port, înconditiile scăderii aportului hepatic de glucoză prin vena po- scăder ii cantită t ii de insulină fixată la nivel hepatocitar, în conditiile

trecerii acesteia direct în circulatia sistemică prinsunturile porto -cave.



* Scăderea capacită t ii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizistimuleazagluconeogeneza si glicogenoliza si inhib a glicoliz a .

Aceste modificări în metabolismul glucidic explică faptul insuficienta hepatocitară se caracterizează prin cresterea niveluluiplasmatic al glucozei(hiperglicemie),cu exceptia stadiilor avansate(terminale) ale IH în care se constată hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienta hepatocitară apare initial postprandial si se manifesta ca o hiperglicemie postprandialaprelungita, fiind explicatăde cresterea nivelului de hormonihiperglicemianti corelata cu scaderea utilizarii hepatice a glucozei,cu aparitia hiperinsulinismului secundar .



- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cre s terea

utilizării periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelultesutuluiadipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale aleglicemiei în perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scădereasintezei receptorilor specifici pentru insulină de la nivelul celuleloadipoase si musculare, cu instalarea fenomenului deinsulinorezisten t ă .

Dacă productia de glucoză este crescută, iar utilizarea eiperiferică este scăzută, aparehiperglicemia permanentă cecaracterizeazădiabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.



La aparitia hiperglicemiei (caracteristică stadiilorinitiale si medii aleinsuficientei hepatice) participă următoarele tulburări fiziopatolog

- scăderea toleran t ei la glucoză - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei(downregulation pe Rins);- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorită hipercorticismuluisi în

conditiile în care scăderea utilizării hepatice a aminoacizilor în siproteică favorizează utilizarea lor în productia de glucoză;

- distrugerea progresivă a hepatocitelor determină, pe lângă scăderea depozitelohepatice de glicogen, eliberarea unor cantităti importante de glucoză înplasmă;

- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces deglucagon;

- scăderea capacitătii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoză

plasmatică(scade glicogenogeneza); - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronichepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelorsistemice) la pacienti cu insuficientă hepatică au, printre alte efectesecundare, efect hiperglicemiant.



Crestereagluconeogenezei

Distructiihepatocitare

Stimulareaglicogenolizei

Reducereaglicogenogenezei

Tratamente cortizonicesi diuretice

Scaderea toleranteila glucoza

HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism

Scaderea expresieiRins

Hipoinsulinism



În stadiileavansate ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia,care poate fi explicată prin:

- scăderea intensitătii procesului de gluconeogeneză, datorită reducerisevere a mecanismelor de dezaminare oxidativă a aminoacizilor

- scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în conditiile hipercorticismului;- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto -cave si

scăderii metabolizării insulinei la nivel hepatocitar;- scăderea aportului alimentar la pacienti în faze terminale ale insuficientei

hepatice, cu greată si anorexie.

Hipoglicemia caracteristică fazeloravansate ale insuficientei

hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronalecu instalarea starii de coma.



Scaderea glicogenuluihepatic

Scadereaaportului alimentar

Scaderea captariisi metabolizarii

insulinei

Scadereagluconeogenezei

HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism

Hiperaminoacidemie



Tulburările metabolismului lipidic

1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:- provin din tesutul adipos, dietăsau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar- pot fi transforma ti în TG, esterificati cu colesterol, introdusi în structura

fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.

cre s terea nivelului plasmatic al AGse datorează intensificării lipolizei perifericenivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismuluisi al excesului deglucagon.

TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunttransportate plasmatic sub formăde lipoproteine (VLDL).



Ficatul regl e a z a nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice atâtprin sinteza,câtsi catabolism.

Din cauza scăderii sintezelor proteice la nivelul ficatului,scade sintezade apoproteine si secundar, cea de lipoproteine în general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea

lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitiasteatozei hepatice , cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizariimembranare hepatocitare.

Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensifică datorită

hiperinsulinismului. VLDL transportăin principal trigliceridein nucleul lipidic, generandhipertrigliceridemi e .



Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fiexplicată prin:

- aport hepatic crescut de AGsecundar lipolizei periferice;- intensificarea sintezei hepatice de AG;- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;- cresterea nivelului de α-glicerofosfat, implicat în esterificareaacizilor grasi, cu formare de trigliceride (în conditiile exces

etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în aparitia steahepatice (la consum de peste 60g/zi) , desi mecanismele intimeprin care acesta determină cresterea trigliceridelor hepaticeincomplet cunoscute – vasodilatatie, alterarea permeabilitatiimembranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3

fosfat, etc.



2. Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase mecanismcare un rol important îl are enzima de limitare a ratei de sin3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza ( HMG- CoA- reductaza ). Plasma si ficatul contin si enzima implicată înesterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază( LCAT ).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi,sub formă de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezenspecial în structura β - lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizează prinscădereacolesterolului plasmatic total , atât a fractiunii libere, cât si acolesterolului esterificat, datorită:

- scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol- scăderii sintezei de apoproteine.



Scăderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului dematurare a VLDL, cu scăderea cantitătii de LDL care provimetabolizarea VLDL.

S căderea nivelului plasmatic al LDL , va determina cresterea productiei

extrahepatice de colesterol , care alături de scăderea nivelului plasmaal HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroză.

Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explicaaparitia unor modificări importante în structura membraneleritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule în formă de “pi- acantocite ), la pacienti cu boală hepatică avansată.



În afectiuni hepatice însotite decolestază există tulburări importanteale metabolismului lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;- scăderea HDL;- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide

66% ).Lipoproteina X apare ] în situatii patologice caracterizate prin

cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitulcongenital sau dobanditde LCAT , CBP (ciroza biliara primitiva).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:-

lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit- reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei portale sireducerii excretiei de lichid biliar – pierderi prin scaun (steatoree)



* Tulburările echilibrului acido- bazic

Alcaloza metabolică apare în contextulhiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimulează la nivelul tubilor renali contorti si dreabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminareaionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu(hipopotasemie).

Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin activ areasistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).

Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin scădereaconcentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prinhiperventilatie . Reducerea amplitudinii miscărilor respiratorii(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorită ascitei sirevărsatelor pleurale, determinăstimularea hipoxică a centrilorrespiratori .



Acidoză mixtă (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită deprimăriiactivitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a sistemului ncentral;

- acumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării lactatulgluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hindusă de afectarea circulatiei intrahepatice);

- instalarea sindromului hepatorenal cu scăderea secretiei tubulare a H, a amoniogen

renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoză met- cresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL rezultati din intensiflipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă cantităti mari de acetil-CoA,care, în conditii de hipoxie hepatică, nu poate fi folosită în ciclul Krebsconditii, predomină calea cetogenezei.

Efecte nefavorabile:- scade tonusul vascular;- deprimă contractilitatea miocardică;- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon c- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia encefalopat



* Tulburările echilibrului hidroeleH iperhidratare normotonă - retentia renală de apă si sodiu înproportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar siexcesului de ADH (insuficientă catabolizare prin insuficientăhepatocelulară).

Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează aparitedemelor si ascitei , prin cresterea presiunii hidrostatice în capilar

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiuniicoloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitiaedemelor si ascitei

Datorită edemelor, ascitei si stazei sangvine portale,volumulsanguin circulator eficace (VSCE) este redus , chiar în conditiile crestericantitătii totale de apă din organism prin retentie renalăhidrosalină importantă.



Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergică dar si

o stimulare directă a secretiei de renină . Secretia de renină estestimulată si de scăderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE).Intensificarea activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteroncontribuie la întretinerea si agravarea edemelor si ascitei .

Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi crescută( hipernatremie ), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poateapăreahiponatremia prin:

- regim hiposodat;

- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascită- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cuhiponatremie relativă, prin efect dilutional)si secundarhiperhidratare intracelulară ( hiperhidratare globală ).



Hiperaldosteronismsecundar

Retentie renala de

Na si H2O

Edeme + Ascita

Hipoproteinemie

Presiunecoloidosmotica redusa

Insuficientahepatica

Presiune hidrostaticacrescuta

Reducerea VSCEHipoperfuzie

Î f i d di l l i l IH



În functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi scăzută,normală sau crescută.

Hipopotasemia apare in:- alcaloza metabolice severe;- hiperaldosteronismul secundar;- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;- scăderea absorbtiei intestinale a K, datorită stazei în teritoriulportal;- cresterea utilizării celulare a K în conditiile unui regim alimentar hiperglu

(metabolizarea intracelulară a glucozei creste fixarea K).

Hipopotasemia implică următoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelulnefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatieihepatice ;

- modificări structurale la nivelul nefrocitelor distale ( nefropatia kaliopenică ) ce ducla scăderea capacitătii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuaredezechilibrului hidroelectrolitic.



Hiperpotasemia apărută în stadii avansate ale IH poate fi explicatăprin:

- iesirea K din celule , la schimb cu ionii de H, în conditii de acidozămetabolică;

- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteicdetermină eliberarea K din compozitia proteinelor intracelumigrarea lui extracelulară, pe baza gradientului de concentr

- scăderea eliminărilor renale de K datorită insuficientei renalefunctionale ce complică IH (sindromul hepato-renal).



* Deficitul vitaminic

În IH apare relativ frecventscăderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolusihidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datorează scăderii absorbtieiintestinale a lipidelor, secundară stazei portalesi reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datorează:- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12,

acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la pacienti cu - uscăciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;- manifestări hemoragice prin deficit de vitamina K;- anemie macrocitară / megaloblastică prin deficit de vitamina B12 si acid folic;- osteoporoză /osteopenie prin deficit de vitamina D.



II. Tulburările endocrineLa nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică secaracterizează prin aparitia unor disfunctii hormon

1. Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cuafectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:

- scăderea inactivării aldosteronului la nivel hepatocitar;- activarea sistemului renină - angiotensină - aldosteron datorităscăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroză

hepatică si hipertensiune portală.



- hipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii venoanivelul cordului drept si scăderea debitului cardiac.

- edemele, ascita determină scăderea VSCE.

- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activareasistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferică siredistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu scfluxului sang v in renal si posibilitatea aparitiei sindromuluihepato-renal.

Hiperaldosteronismul determină tulburări hidroelectroliticeretentie hidrosalină (edeme sistemice si ascită), cresterea eliminărenale de K si hipopotasemie , precum si secretie tubulară crescutăde ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloză metabolică .



2. Scăderea inactivării hepatice a cortizolului

scăderea catabolizării hepatice si tratamente le prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora.

Hipercorticismul se manifestă rar clinic, cel mai frecvent apartulburări le metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi:stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic,stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitiahipercortizolemiei, determină în timpscăderea sintezei de ACTH lanivelul hipofizei. Stimularea redusă a corticosuprarenalei datrofia zonei fasciculate, cu scăderea secretiei de cortizol sihipocortizolemie in fazele tardive ( insuficientă corticosuprarenală ).



3. Scăderea inactivării hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatică a androgenilor si estrogenilor.Testosteronul nu se acumulează, el fiind transformat înestradiol lanivelul tesuturilor periferice (în special tesuturile muscular adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor sexuali deteacumulare plasmatică de estrogeni, la ambele sexe.Hiperestrogenismulapare si datorită scăderii eliminării biliare aestrogenilor (explicată prin colestaza apărută în insuficientahepatică).

Testosteronul este metabolizat la 17 -OH -steroizi, excretati prinurină sub formă de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii(estradiolul) sunt transformati înestriol si estronă si apoi conjugati

cu acid glucuronic sau sulfat.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările metabolismului estrog

l i

d i



a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare ;- pierderea pilozitătii axilare si pubiene;- eritemul palmo- plantar ;- scăderea libidoului;- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei

vasculare periferice) sitahicardie reflexă, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sângelui ( sindrom circulator hiperkinetic explicat si prinexistenta sunturilor porto -cave);

La femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot apare tulburări aleciclului menstrual , iar la bărbati pot apare ginecomastie , impotentă , atrofia testiculară.

La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea porto-sistemică atestosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, printransformarea periferică a acestor substante în estradiol si estronă.

În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi explicat si pefectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea globală a testosteronului seric.

4 E l d l i i li ă



4. Excesul de glucagon si insulină

stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca urmartendintei de scădere a VSCE) acelulelor α - pancreatice determinăaparitia unui exces plasmatic de glucagon.Hiperglucagonemia ducela stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic,precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitarecronice).

Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale insuficientehepatocitare cronice explică stimularea celulelor β-pancreatice, cu

aparitia hiperinsulinemiei . Datorită unui nivel plasmatic crescut alhormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizoletc.), apare o rezistentă tisulară crescută la actiunea insulinei, cconditiile unui exces de insulină plasmatică.



III. Sindromul hemoragic

Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea hemostaze

* Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul ficatului determinăscăderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulării vitamin-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K -independenti (I, V,XII).

* Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si

hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei de metabolizarehepatică a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scădercapacitătii de sinteză a inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina,α2-antiplasmina, α2-macroglobulina).



Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori plasmai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iarprodusii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhibă tromcu afectarea suplimentară a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundară sau coagularea intravasculară diseminată (CID)- hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) caurmare a leziunilor endoteliale întinsesecundar agresiuniiendotoxinelor bacteriene intestinale în exces (datorită sunturilorporto -cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului).

Hiperactivarea

initiala a

procesului de coagulare

poate

apare ca urmare a

d fi i l i d i ă i l il i i li ( i bi



p p g p pdeficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina proteina C, proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea fenomenului daderare trombocitară, cu aparitia trombocitopeniei (explicată si prinsplenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).

Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, datorită consumuluexagerat de factori (coagulopatie de consum), în conditiile unui ficatinsuficient, duce la aparitia sângerărilor (agravate de trombocitopenie shiperfibrinoliză).În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea din leziendoteliale a unor cantităti mari de activator tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresteriisuplimentare a presiunii în vena portă, după o masă bogată sdupă un efort fizic.

- hemoragia digestivă superioară se poate complicaprin sochipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.



IV. Deficitul functiei de detoxifiere

Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, macrofage siKupf fer.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apare tulburări în functia dedetoxifiere, explicate prin:

- reducerea numărului de hepatocite functionale;- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- aparitia sunturilor portocave functionale;- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în mod normal de

albumine) să fie prezente în concentratii crescute, sub formă nelegată, îplasmă si intracelular, cu posibilitatea cresterii activitătii farmacologiceacestora;

- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea arhitecturii normaficatului) care duce la scădereaclearance -ului hepatic pentru diferite substante.



Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este reprezentatreticulul endoplasmic hepatocitar, în special prin reactii deoxidaresi

glucuronoconjugare . În insuficienta hepatică sunt afectate ambeleprocese, consecintele fiind tulburarea metabolizăriidemedicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoaciziaromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto -cave permit ocolirea macrofagelor hepatice decătreendotoxine si bacterii gram - negative absorbite la nivelul

intestinului, astfel încât, acestea ajung în circulatia generalădetermină endotoxinemie sau bacteriemie.



Alterarea metabolizării medicamente lor în insuficientahepatică

Clearance -ul hepatic al unui medicament depinde de:- fluxul sanguin hepatic;- capacitatea de legare de proteine;

- capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina medicamentulrespectiv.

Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a hormoniendogeni depinde de:

- sistemele enzimatice implicate în transformările biochimicacestor produsi;- efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a fluxului sangprovenit de la nivelul tractului gastrointestinal.



La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia

substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică, prin procese de oxidare , reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare,dezalchilare sau metilare.

Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 (microzom- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).



* R tiil f i II



* Reactiile fazei a II - a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.

implică transformarea substantelor lipofile în derivati hidrosolubili, pri glucuronoconjugare ( catalizată de UDP (uridin-difosfat) – glucuroniltransferazelede la nivel microzomal ), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât compusii de originsunt inactive din punct de vedere farmacologic.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor enzimelormicrozomale, duce la scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor,precum si a altor produsi:

- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, glucocorticoizi etc.);- tranchilizante;- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină, rifampicină, trimet

etc.).



Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cinsuficientă hepatocitară, duce la necesitatea reducerii dozelor si la redintervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale medicamentelor-exemplu este cresterea sensibilitătii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative.

(în bolile hepatice cronice aparecoma hepatică precipitată de administrarea debenzodiazepine)

Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă hepatocitară stareagitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrăriibenzodiazepinelor, opiaceelor , precum si a altor substante cu efectdepresor la nivelul sistemului nervos central.



Mecanismele prin care diferite substante exercită unefect hepatotoxic pot implicautilizarea unor căi metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normală amedicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitătiiacetaminofenului.

Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic deoxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii intermediari este un radiliber activ (metabolitul N-acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroaenzime si proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril acestora.

În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în prezenta glutationului redus . În prezenta unor cantităti excesive de radicali liberi deacetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicaliliberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cunecroză hepatocitară .

În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grusulfhidril, sub formă de N - acetilcisteină , poate preveni lezarea hepatică.



V. Sindromul de colestază

tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocituluisi până lanivelul duodenului, cu încetinirea sau opirea fluxului biliarsi cresterea încirculatie a componentelor bilei (bilirubină, săruri biliare, colesterol libeManifestare clinicăprincipala - icterul .

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază suntdependente detipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei în insuficienta hepatică sunt:

- insuficien t a hepatocelulară ;- obstruc t ia căilor biliare intrahepatice ;

- defectele de captare a bilirubinei neconjugate; - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte; - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit deUDP – glucuroniltransferaze); - hiperhemoliză prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubine

Captarea conjugarea si excretia bilirubinei



Captarea, conjugarea si excretia bilirubinei

-acumularea de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta activ Bd din hepatocitspre capilarul sinusoid



Captare hepatica redusa a BiConjugare redusa a Bi

Excretie redusa a BdSunturi bilio-sinusoidale

Creste bilirubina indirecta

Creste bilirubina directa

Sindrom icteric

Sdr. icteric hepatic – cresteri variabile ale Bisi Bd in functie deetapa metabolizarii bilirubinei afectata preponderent

Ci i l bili bi i di i IH



Bd

Excretie scazuta in intestin

Bd sangvina crescuta Creste eliminarea renala a Bd

Urina hipercroma

Urobilinogen scazut Stercobilina scazuta

Scaun hipocrom

Circuitul bilirubinei directe in IH



Consecin tele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);- infectii biliare- favorizate de staza biliară;- modificăride culoare ale urinei si materiilor fecale;- prurit;- sindromul icteric – la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatică se datorează în principal colestazeicare permite trecerea bilirubinei directe (bilirubină conjugată) în sânge, fie lanivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicări anormale îcanaliculele biliaresi sinusoidele hepatice, în contextul procesului deremaniere fibroasă hepatică.



2. Decompensarea vasculara

secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonicesecundareHTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemicecare poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificardio-hemodinamice si encefalopatie hepatică.

Există o relatie strânsă întredecompensarea parenchimatoasă si decompensareavasculară:

- decompensarea parenchimatoasă determină decompensare vasculaambele tulburări fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;

- decompensarea vasculară reprezintă poate agrava decompensareaparenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează decompensare vasculară;



HTP - cresterea presiunii hidrostatice în vena portă peste 30 cm solutie salină(presiunea normală în vena portă este 10-15 cm solutie salină;rezistenta vasculară la nivelul sinusoidelor hepatice este mică) sacresterea gradientului presional porto- cav peste 10 mmHg (în conditiinormale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto -cav depinde de debitul sanguin în sistemulport si de rezistenta vasculară în sistemul port.

HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul port(splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau al cresterirezistentelor în acest teritoriu venos.

HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce seopune curgerii sângelui portal. O rezistentă la orice nivel între codrept si vasele splahnice determină transmiterea retrogradă a unepresiuni sanguine crescute.



* Obstructia la nivel venos presinusoidala:- extrahepatica (tromboza venei porte);- intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidală:- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei

cave inferioare.- intrahepatica (boală venoocluzivă în care sediul principal al lez

sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei hepatice.- rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal poate fi prezla mai multe niveluri în acelasi timp.



b HTP i bl j i h i



b. HTP prin blocaj intrahepatic

HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal,sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidală- presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iarficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectfunctie de etiologia HTP presinusoidale.

Cauzele obstructiilor sunt:

- schistosomiaza ; - anevrismele arteriovenoase hepatice;- granulomatoza hepatică (sarcoidoză);- boala Wilson ;- steatoza hepatică ;

- amiloidoza hepatică ;- scleroza hepatoportală (HTP idiopatică) etc.



2. HTP sinusoidală- creste rezistenta la curgerea sângelui portal în sectorulsinusoidal datorită remanierilor parenchimului hepatic- frecvent încirozahepatică .

Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală)- modificări aleparenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroză, noduli de regenehepatică) ce duc la modificări ale irigatiei hepatice:

- comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de regenerare si tesutfibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;

- modificările structurale hepatice (zonele de necroză hepatocitară) determdistrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;- formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale venei porte si ven

hepatice mici care rezultă din sinusoidele indemne, cu reducerea cantitsânge la nivelul hepatocitelor.

Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a fluxului sanguin si îsectoarele presinusoidal si postsinusoidal.



3. HTP postsinusoidalăpoate fi produsă prin:

- fibroza congenitală hepatică (HTP este consecinta scăderiidimensiunilor patului venular postsinusoidal, în conditiilefibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a

venulelor postsinusoidale);

- endoflebita hepatică (apare în conditii patologice diverse: tumori,policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venelesuprahepatice);

- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelorpostsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).



c. HTP prin blocaj posthepatic(suprahepatic)

- sindromul Budd - Chiari - obliterarea totalăsau partială a venelor suprahepatice:boli hematologice, boli inflamatorii(angiocolite, stări septice), bolineoplazice (hepatice, suprarenaliene),stări postiradiere, stări postchirurgicale,administrare de contraceptive orale.

-staza venoasă sistemică din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita constricticu cresterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul port, fara varice esofagiene;

- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecinătate.

C i t fi i t l i l HTP



Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensării parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitară- eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) c u stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri simembrane fibroase care dezorganizează arhitectura normală a fic

capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/ formează legături directe între circulatia portă si venele centrolobulare ( anastomoze porto- sistemice ),cu reducerea aportului hepatic de sânge portal. Apar, de asemeneaanastomoze arterio- portale care determină cresterea suplimentară apresiunii în sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazarelichidiană ce afectează structura hepatocitară si difuziunea oxigencu accentuarea fenomenelor de hipoxie hepatică.



Scăderea fluxului sanguin portal hepaticaccentueaza atrofia hepatică,

indusă de fenomenele distructive si proliferativ -conjunctive hepatice.

Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului, duce la scfunctiei de sinteza hepatica si la alterarea structurilor membranarecelulare si subcelulare

Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor sistemice,tratamentelor diuretice si modificărilor de distributie a sângeluicirculant, poate induce ischemie hepatică si afectarea suplimentafunctiei hepatocitare.



Ascita

acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale. Evenimendeclansează această acumulare lichidiană nu a fost clar precizat.

Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.a. Teoria “umplerii deficitare” - sechestrarea crescută de lichid la nivelul

patului vascular splanhnic din cauza HTP, cu scăderea volumului sanguincirculator eficace (VSCE).

b. Teoria “prea - plinului” - de retentia renală inadecvată de apă si sodiu, înabsenta hipovolemiei.

c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiun e arterial a si debit cardiaccrescut

HTP determină vasodilatatie arteriolară splanhnică, cu scăderea umplerii patuluiarterial, la stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, a tonusuluisimpatic si a eliberării de ADHcu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.



Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări hemodi

i t l



intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre

nefronii juxtamedulari care au ansă Henle lungă si capacitate mareabsorbtie a apei;- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-

angiotensină-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crester eareabsorbtiei renale de Na si secundar de apă.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :- reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în conditiile afectăr

hepatocitare;- scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial în condi

hipovolemiei sau reducerea sensibilitătiirenale la actiunea acestuia;- cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect al tendin

hipovolemie) cu activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron siscăderea sensibilitătii la actiunea peptidului natriuretic atrial.



Reducerea mobilizării lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreazăsicresterii presiunii hidrostatice în sistemul limfatic hepatic prin:

- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroză afectea vasele sinusoidale si vasele limfatice);

- cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port.

Cresterea presiunii hidrostatice si reducerea celei coloidosmotice însistemul limfatic hepatic favorizează extravazarea limfei prin caphepatică. Acumularea limfei întraperitoneal determină crestereapresiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si favorizează reteacestuia

Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în absentahipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice estediscontinuu



* M difi ă i l i i ă ii di



* Modificări ale activitătii cardiace

Activitatea ventriculului stâng în limite normale – presarcina crescuta datorităsunturilor porto -cave si postsarcina este scăzută.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a proteinelor con

miocardice;- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza oxidativa.

În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă energometabolică(sindrom Hegglin), caracterizată prin:

- cresterea duratei sistolei electrice;- scăderea duratei sistolei mecanice;- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar în conditiile volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiacă desi cordul e

favorizat din punct de vedere hemodinamic).



Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:

- cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor porto-cavesi ale cresterii retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărutătardiv caurmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonaredeterminate de excesul de serotonină (inactivare hepatică re

Tulburări renale (sindromul hepato

-

renal)



S indromul hepatorenal - crestere progresivă a produsilor de retentie azotată, oligprogresivă si hiponatremie. IR este initial functională , apoi, prin persistentaischemiei renale poate deveni IR organică .

* Sindromul hepatorenal de tip I apare la pacienti cu ciroză hepatică si HTP, la carVSCE este foarte scăzut , în mai multe etape:

- remanierile structurale hepatice determină unbloc postsinusoidal sever cu

sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic;- trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formareaascitei , cu scădereaaccentuată a VSCE (hipovolemie arterială );

- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxsanguin renal dinspre corticală spre medulară;- vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare (oligurieretentie de produsi azotati;

- mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.

d l h

l d

l

d



* Sindromul hepatorenal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoasă severăcu rezistenta vasculară periferică scăzută.

Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de tulburări almetabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil - alanin - hidroxilază (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în tirozcu transformarea fenilalaninei întiramină (precursor al falsilorneurotransmitători simpatici ).

Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc noradrenalina la niterminatiilor simpatice, cu aparitia unuideficit de catecolamine care explicăscăderea severă a rezistentei vasculare periferice(tesut muscular sicutanat).

Acest fenomen de “furt sanguin” determină tulburarea distributieinormale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului

sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (înconditiile persistentei ischemiei renale) IR organică

Tulburări respiratorii



Tulburări respiratorii

disfunctie respiratorie de tip restrictiv,cu scăderea capacitătii vitale si acompliantei pulmonare, explicată prin:- distensia abdominală determinată de prezenta lichidului de ascită cuhipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscărilordiafragmatice în timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorită HT pulmonare si a cresteriirigiditătii pulmonare în conditiile stazei pulmonare;

- revărsate pleurale ce pot apărea în faze avansate ale HTP ca efect alhipoalbuminemiei si al factorilor locali- HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii sunturilor din

venele periesofagiene si venele pulmonare;- cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si hipoxiei secu- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.



Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică prezentadispnee i (înspecial la efort) la pacienti cu HTP si ascită.

Disfunctia ventilatorie restrictivădetermina scăderea presiunii

partiale a oxigenului în sângele arterial (insuficientă pulmoInsuficienta pulmonară poate avea drept cauză si aparitiafenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelorarteriolo- venulare intrapulmonare datorită cresteriipresiunii dincirculatia pulmonară- parte din sângele neoxigenat provenit di

VD ocoleste alveolele pulmonare.

Tulburări digestive



g

Cavitatea bucală :

- modificări trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, chcomisurale, depapilarea limbii);- paloarea mucoasei dată de prezenta sindromului anemic;- aspectul de “limbă zmeurie” datorită vasodilatatiei arteriolare indusă de

hiperestrogenism.

Esofagul prezintă leziuni de esofagită (favorizate de staza venoasă dinsubmucoasă), precum si varice esofagiene.

Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, în conditiile stazei sanguine caredetermină scăderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburări functionale datorită HTP care duce la stazsanguină si edem al mucoasei; deficitul de săruri biliare explică tulburareadigestiei si absorbtiei intestinale.



Encefalopatia hepatică (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihică(modificări ale stării de constientă, ale comportamentului si personalităsemne neurologice ( asterixis sau “ flapping tremor ”, modificări ale reflexelorosteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări electroencefalografice

Factori patogeni implicati în aparitia EH:- insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de sinteză si detohepatică);- sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia portală si cea siste

(substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficproduc tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).



EH poate fi :

- EH acută saucoma hepatică(potential reversibilă), apărută în insuficienta hepaacută (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelulară);

- EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza hepatică (facpatogeni implicati sunt insuficienta hepatocelulară si decompensarea vasculară, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice patogenia EH:- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria toxicitătii amino-acizilor;

- teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici;- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.



Detoxifierea NH3

li ă î di ii l i i l l i h i



se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului Krebs si p

intramitocondrial:- NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în circulatie; subactiunea glutaminazei renale, glutamina este transformată în glutamat s

care se elimină urinar sub formă de clorură de amoniu (NH4Cl);- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la nivelul fica

aspartatul se transformă în uree în ciclul ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin vena porficat.NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;carbamilfosfat + ornitină = citrulină;citrulină + aspartat = arginină;

arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în ornitină, cu fode uree .

Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% urinar si 20%intestinal.

Ciclul de sinteza a ureei



La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezentă, iar în IHeste inconstantă.

IHAÎn conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este re

datorită hepatocitolizei, cu scăderea concentratiei plasmatice de (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelată cu severitateahepatocitolizei.

IHC În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de uree poate mentinută în limite normale sau este moderat scăzută datorităfenomenelor de regenerare hepatocitară prin care apar hepatociteneoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.



Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri accidentale aportului de amoniac:

- prezenta în intestin a unor cantităti crescute de substrat din care seforma NH3;

- aparitia sindromului hepato-renal;- alcaloza metabolică severă;- HTP cu deschiderea sunturilor porto -sistemice permite (acest mecanism

este important si în conditiile în care productia intestinală de NHnormală).



Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare dedifuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalică la nive

SNC unde exercită efecte toxice metabolice de tip deprimanPrincipalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelornervoase este cuplarea lui cu acidul α - cetoglutaric , cu formare de acid

glutamic . Acidul glutamic consumă în exces ATP pentru a fixa încontinuare NH3, cu formare de glutamină . Prin acest mecanism serealizează odepletie de acid glutamicsi ATP.

Ciclul acizilor tricarboxilici



Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce ladeprimarea activitătii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu douăconsecinte:- scade productia intramitocondrială de ATP, cu stimularea glicolizeanaerobe în celula nervoasă;

- acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat integral înacid lactic ,cu scăderea pH-ului intracelular;acidoza favorizează intrarea NH3 încelula nervoasă;

Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în neurotransmdetermină tulburări functionale la nivel cerebral. Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizează acumulde acid α - aminobutiric , cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.

NH3 intervine în patogenia EH si prininhibarea transportului de glucozlanivelul membranei neuronale.



Teoria toxicitătii amino -acizilor

Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică (BHE

În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă prBHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină, metionin,

valină si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan sifenilalanină.

În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si triptofan

Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant)stimulează captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturistriate, cu scăderea concentratiei lor plasmatice.

Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică (valoa



normală a raportului este aproximativ 3).Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC, exercitânefecte toxice:

* Triptofanul exercită un efect excitant direct si indirect (intestinal,triptofanul este transformat înindolisi scatoli cu efecte neurotoxice -inhibă procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformaindolamine(dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.

* Metionina induce tulburări ale proceselor metabolice neuronale în mdirect (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transformă înmercaptani cuefect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în intestin din aaccontin sulf (metionina) si ajunsi în circulatia generală prinanastomozele porto -sistemice, explică halena fetidă ( foetor hepaticus ) apacientilor cu IH.



Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici

În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenadopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic,acidul aspartic), aminoacizi curol inhibitor (glicocolul, acidul γ-aminobutiric,serotonina), prostaglandine, substanta P etc.

în IH apare odepletie de neurotransmitători care sunt înlocuiti de substante cu

actiune slabă/nulă de neurotransmitător sau cu substante cu efect blocatransmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA, serotonina) esteamplificat de prezenta “falsilor” neurotransmitători ( octopamina ).

“Falsii” neurotransmitători se formează:- la nivel intestinal;- la nivel cerebral.

* La nivel intestinal



IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a dezaminării oxidativfenilalaninei. În aceste conditii, dindecarboxilarea fenilalaninei rezultătiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformată înoctopamină care înlocuieste dopamina (depletie de dopamină).

* La nivel cerebral BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină) care seacumulează în neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhibă tirozinhidroxilaza siformarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina , subactiunea unei decarboxilaze trece întiramină si apoi octopamină .

Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC alterează functiadopaminergice si noradrenergice.

* Afectarea căilor dopaminergice- interesarea căilor dopaminergice determină afectarea functiei căilorextrapiramidale (apar manifestări de tip parkinsonian);- afectarea căilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificări functi

ale axei hipotalamus-hipofiză;

* Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA



g p , ,cerebral si cerebel.

- modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea capacitătii de adaptagresiuni diverse,- tulburări neurologice;- diminuarea stării de constientă.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiuneaglutamatdecarboxilazei. În EH, există două surse de GABA:

- sursa endogenă (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic ce se formează dacidul α-cetoglutaric si NH3; în continuare, din acidul glutamic si NH3, prezenta ATP, se formează glutamina si apoi GABA);

- sursa intestinală (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelorbacteriene; datorită sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct în circulatgenerală si nu mai suferă procesul de transaminare hepatică).



R GABA reprezintă uncomplex format din trei receptori diferiti cu efectinhibitor:

- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepineleendogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formează în colon subactiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor estestimulată de hiperamoniemie si mangan;

- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin deschidereacanalelor de clor, cu pătrunderea intracelulară a unei cantităti crede clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea stăinhibitie.



Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric,acid valeric si acid octanoic)- se formează în colon prin degradareabacteriană a polizaharidelor- scad activitatea ATP-azei Na/K, cucresterea nivelului Na intracelular.

EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale aminoacizilor,amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA,benzodiazepinelor endogene si sintezei de “falsi” neurotransmităsinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice,

hidroelectrolitice, cresterii permeabilitătii BHE pentru anumitesubstante, modificărilor cardiohemodinamice si renale ce caractediversele forme de insuficientă hepatică.

Curs - Insuficienta Hepatica

Documents

Transcript of Curs - Insuficienta Hepatica