La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 | 509

DOssIeR ThÉmATIque

Cancers du col de l’utérus

Curiethérapie tridimensionnelle intégrant l’imagerie (en particulier l’IRM) dans la prise en charge des patientes porteuses d’un cancer du col utérinThree-dimensional adaptive brachytherapy integrating imaging modalit ies (especially MRI) in the treatment of patients with cervix cancer

C. Haie-Meder 1, I. Dumas 2, R. Mazeron 1, J. Gilmore 1, C. Lhommé 3, P. Morice 4

1. Service de curiethérapie, institut Gustave-Roussy, Villejuif.

2. Service de physique, institut Gus-tave-Roussy, Villejuif.

3. Service d’oncologie gynécologique, institut Gustave-Roussy, Villejuif.

4. Service de chirurgie oncologique, institut Gustave-Roussy, Villejuif.

L’efficacité de la curiethérapie repose sur le gradient de dose très élevé lié à la situation de la source radioactive au contact même de

la tumeur. Ces caractéristiques physiques, associées aux possibilités actuelles d’optimisation, permettent à la curiethérapie gynécologique de conserver une place compétitive, même en comparaison des techniques sophistiquées d’irradiation, comme la protonthérapie ou la modulation d’intensité (1). Par conséquent, la curiethérapie représente toujours une étape fondamentale dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du col utérin de stades FIGO (Fédération internationale des gynécologues et obstétriciens) I à IV. La dose délivrée en curie thérapie varie suivant l’inverse du carré de la distance, ce qui permet de délivrer une dose très élevée tout en protégeant les tissus sains environnants. Des recommandations publiées ont précisé les modalités d’expression de la dose dans la tumeur et les zones définissant les organes à risque, essentiellement la vessie et le rectum. Plus récemment, les résultats se sont encore améliorés dans les formes de stade supérieur ou égal à IB2 grâce à la chimiothérapie concomitante à l’irradiation externe, réduisant à la

fois le risque de récidive locale et de développement de métastases à distance (2-4).

Rôle de l’imagerie : imagerie par résonance magnétique et tomodensitométrie

L’imagerie de référence dans l’évaluation de l’exten-sion tumorale locale des cancers du col utérin est l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Dans une série de 15 patientes atteintes de cancer du col de stade avancé, N.A. Mayr et al. (5) ont démontré la supériorité statistiquement significative de l’IRM sur la tomodensitométrie (TDM) et sur l’examen clinique dans l’évaluation de l’extension tumo-rale. Les données histologiques postopératoires de 99 patientes porteuses d’un cancer du col utérin ont été comparées aux résultats TDM et IRM par S.H. Kim et al. (6) : une supériorité incontestable de l’IRM sur le scanner a été démontrée. L’IRM a ainsi conduit à une amélioration de la connaissance de la tumeur et de ses extensions. Au moment de la curiethérapie,

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Figure. Représentation tridimensionnelle de la tumeur, des organes sains et de la distribution de dose. La flèche blanche indique le CTV-IR.

CTV-IR

Isodose 100 %

Vessie

CT

Rectum

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RésuméLa curiethérapie joue un rôle fondamental dans le traitement des patientes atteintes de cancer du col utérin. Les caractéristiques physiques de la curiethérapie sont représentées par un gradient de dose élevé, permet-tant de délivrer une dose élevée dans la tumeur tout en maintenant des doses relativement faibles dans les organes sains (essentiellement la vessie, le rectum et le sigmoïde). Le développement récent de l’imagerie a contribué à l’amélioration de la connaissance des volumes tumoraux et des organes à risque. en 2005 et 2006, la publication des recommandations du groupe gynécologie du GeC-esTRO a permis de définir ces différents volumes d’intérêt. Ces recommandations ont ensuite été validées par des processus de délinéation entrant dans le cadre d’études comparatives. Le développement concomitant de projecteurs de sources contenant une source miniaturisée a permis de planifier la dose d’irradiation avec des ajustements des temps par position. Ces procédures ont abouti à une meilleure couverture des volumes tumoraux en épargnant relativement les tissus sains. Les données récentes de la littérature mettent en évidence une amélioration du contrôle local sans augmentation du risque de complications. Les études ultérieures permettront de mieux déterminer les doses à la fois dans la tumeur et dans les tissus sains. C’est l’un des buts de l’étude prospective emBRACe.

mots-clésCancer du col utérinCuriethérapieCuriethérapie à débit pulséDosimétrie tridimensionnelleOptimisation

summaryBrachytherapy plays a crucial role in the treatment of patients with cervical cancer. The phys-ical characteristics of brachy-therapy are represented by a rapid fall-off gradient, which allows delivering a high dose to the tumour, while main-taining relative low doses to the organs at rik (OAR [mainly bladder, rectum and sigmoid]). The recent development of imaging has contributed to the improvement in target and organs at risk knowledge. In 2005 and 2006, GEC-ESTRO recommendations publica-tions on 3D-based image brachytherapy have defined the different volumes of interest. These recommenda-tions have been validated with intercomparison delineation studies. With the concomitant development of remote after-loading projectors, provided with miniaturized sources, it is now possible to plan radia-tion doses by adjusting dwell positions and relative dwell time values. These procedures allow better coverage of the targets while sparing OAR. The recent literature data evidence a significant improvement in local control with no increase in complications. Further studies are needed to better define the dose recommended in both tumour and organs at risk. This is one of the goals of the EMBRACE study.

Keywords Cervix cancer

Brachytherapy

Pulsed dose rate

Three-dimensional dosimetry

Optimization

la mise en place d’applicateurs vaginaux compatibles avec l’IRM a permis également de progresser dans l’évaluation des volumes tumoraux résiduels après radio-chimiothérapie concomitante (7).Cette connaissance plus sophistiquée a donné lieu à des définitions cliniques de volumes d’intérêt dénommés Clinical Target Volume (CTV) à haut risque (CTV-HR) et CTV à risque intermédiaire (CTV-IR) [8, 9]. Ces volumes d’intérêt sont largement utilisés en pratique curiethérapique gynécologique et servent de base à la dosimétrie tridimensionnelle guidée par l’image. La figure montre un exemple de représentation tridimensionnelle de la tumeur et des organes sains environnants, et de la dosimétrie. L’exploration de nouvelles techniques d’imagerie, comme la tomographie par émission de positrons (TEP) ou l’échographie de contraste, permettra sans doute d’améliorer encore la qualité diagnostique de l’évaluation de la réponse à la radiothérapie, en particulier lors de l’étape de la curiethérapie.Cependant, pour de nombreuses équipes le scanner représente la seule imagerie possible pour un accès à une curiethérapie tridimensionnelle. A.N. Viswa-nathan et al. (10) ont rapporté les résultats d’une étude portant sur 10 patientes ayant eu à la fois une IRM et un scanner per-curiethérapiques. Ils ont montré que les dimensions portant sur la hauteur, l’épaisseur et le volume de la tumeur n’étaient pas différentes entre l’évaluation par scanner ou par IRM.

En revanche, les dimensions portant sur la largeur du CTV-HR et du CTV-IR étaient significativement plus grandes sur le scanner, comparativement à celles obtenues avec l’IRM. L’injection de produit de contraste lors de la réalisation des scanners entraî-nait une prise de contraste de l’ensemble du col utérin, facilitant la délinéation du CTV-HR, même si la tumeur ne pouvait être différenciée du col. De plus, elle permettait la visualisation de l’artère utérine, indiquant la limite anatomique supérieure du col utérin. Dans certains cas, le produit de contraste pouvait également être utile dans la délinéation des organes à risque.

Modalités d’optimisation, doses aux différents CTVOutre des définitions volumétriques et anatomiques, les recommandations du groupe gynécologie du GEC-ESTRO ont porté sur les doses à délivrer dans les 2 CTV définis : dose d’au moins 60 Gy dans le CTV-IR (qui correspond au volume tumoral inté-grant l’extension tumorale initiale) et d’au moins 80 Gy dans le CTV-HR (qui correspond au volume tumoral résiduel au moment de la curiethérapie, après l’irradiation externe) [9]. Une étude menée à l’institut Gustave-Roussy (Villejuif) a conclu à une augmentation du risque de reliquat tumoral

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histologique postopératoire si la dose au niveau des CTV n’était pas suffisante (11). Une équipe de Louvain (Belgique) a étudié l’impact de l’optimisa-tion sur les organes à risque et sur la couverture des CTV. Cette stratégie d’optimisation a permis une augmentation moyenne de 3 Gy dans les CTV et une diminution moyenne de 7 Gy pour la vessie et le sigmoïde (12). Une équipe d’Aarhus (Danemark) a également montré une amélioration significative des histogrammes dose-volume avec une réduction de la dose à la vessie et au sigmoïde (13).La couverture insuffisante des CTV, en particulier les CTV-HR, a conduit à revisiter les techniques de curiethérapie interstitielle. Ce type de curiethérapie, qui se faisait autrefois avec des gabarits de type Syed ou Martinez conduisant à la mise en place d’au moins une dizaine d’aiguilles, se limite actuellement à un nombre limité d’aiguilles (2 à 3) dirigées sélective-ment dans les reliquats tumoraux. Les rares études publiées à ce jour rapportant les techniques de curiethérapie optimisée à l’aide de l’imagerie tridimensionnelle montrent une amélio-ration significative des données dosimétriques avec cependant des différences importantes dans les histogrammes dose-volume (14). Les doses seront vraisemblablement modulées en fonction du stade de la maladie, les doses les plus élevées étant réservées aux stades les plus étendus. La place de la curiethérapie interstitielle devra également être précisée, certains auteurs la recommandant de façon systématique lorsque l’extension dans le paramètre excède 20 mm (15).

Impact de ces nouvelles modalités d’optimisation sur le contrôle de la maladie

Seules 2 études ont rapporté les résultats de la curiethérapie avec optimisation fondée sur l’IRM (14, 15). R. Pötter et al. (14) ont rapporté ceux d’une série de 145 patientes traitées par curiethérapie à haut débit de dose avec un contrôle local de plus de 85 %. L’amélioration des résultats liée à l’optimisation portait essentiellement sur les tumeurs de plus de 5 cm avec un contrôle local de 90 %, contre 67 % sans optimisation. Dans une série de 45 malades ayant au moins 2 ans de recul, traitées par curiethérapie pulsée optimisée, C. Chargari et al. (15) n’ont retrouvé aucune récidive locale. Tous les échecs observés étaient soit ganglionnaires lomboaortiques ou métas-tatiques (n = 11), soit ganglionnaires pelviens (n = 3).

Doses au niveau des organes à risqueClassiquement et avant l’avènement de la curie-thérapie tridimensionnelle, la relation entre la dose au niveau des organes à risque et le risque de compli-cations était dominée par 2 éléments fondamentaux : aucune relation n’a été mise en évidence entre la dose au point vésical et le risque de complications, alors que cette relation dose-effet existait entre la dose au niveau du rectum et le risque de compli-cations (16).Les données dosimétriques actuelles, fondées sur l’imagerie, ont permis une meilleure caractérisation de la dose réellement reçue par la vessie. C. Kirisits et al. (17) ont rapporté les paramètres dosimétriques d’une série de 22 patientes traitées par curie thérapie à haut débit de dose. On a ainsi pu démontrer que les doses tolérables au niveau de la vessie étaient beaucoup plus élevées que celles délivrées avant l’ère de l’IRM.Les données des doses concernant le rectum sont relativement plus simples, car il y a peu de diffé-rences entre les doses reçues anciennement et celles reçues depuis l’ère de la 3D. Même s’il existe des variations de dose en cours de curiethérapie, les recommandations sur les contraintes de dose sont de l’ordre de 65 à 75 Gy (9). Le sigmoïde a fait l’objet de peu d’études, cet organe ne pouvant être claire-ment mis en évidence avant l’ère de la curiethérapie tridimensionnelle. B. Erickson et al. (18) ont insisté sur l’importance du déplacement de cet organe en cours de curiethérapie, ces études étant réalisées à partir d’opacifications et de clichés radiologiques conventionnels. Actuellement, par analogie avec le rectum, les recommandations portant sur les contraintes sont de l’ordre de 65 à 70 Gy (9).Le vagin est l’organe à risque pour lequel les données sont le plus difficilement analysables. La dose peut varier de 25 % pour des déplacements de la source de 1 mm du fait de la très faible distance entre la muqueuse vaginale et les sources radioactives. Dans une série de 40 IRM per-curiethérapiques, D. Berger et al. (19) ont rapporté l’absence de corrélation entre les doses aux points et les données des histogrammes dose-volume. Sur l’IRM, il est difficile de repérer avec précision les parois vaginales. De plus, ces parois sont très proches des sources, donc le siège de gradients de dose très élevés. Cette difficulté de délinéation varie selon la technique utilisée, la mise en évidence de la paroi vaginale étant plus aisée avec la tech-nique du moulage (20). Les déviations entre les doses calculées et les doses mesurées atteignaient 21 %.

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Curiethérapie tridimensionnelle intégrant l’imagerie (en particulier l’IRM) dans la prise en charge des patientes porteuses d’un cancer du col utérin

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Il n’existe actuellement aucune recommandation sur les contraintes des doses vaginales.

Étude EMBRACE

La curiethérapie optimisée guidée par l’image repré-sente une opportunité d’amélioration du contrôle local chez les patientes atteintes de cancer du col utérin. L’avantage majeur de cette technique est la possibilité de conformer la dose délivrée par la curiethérapie en tenant compte à la fois du volume tumoral (3D) et de la régression tumorale pendant la radio-chimiothérapie concomitante (4D). Un protocole observationnel multicentrique, dont le but est de recueillir les données dosimétriques curie-thérapiques pour des patientes porteuses de cancer du col utérin, a été mis en place en juillet 2009. Les objectifs de cette étude sont :

➤ d’étendre les modalités de curiethérapie tri dimensionnelle fondées sur l’IRM dans les cancers du col utérin ;

➤ d’établir des données comparatives sur le contrôle local, la survie et la morbidité pour un effectif important ;

➤ de corréler les histogrammes dose-volume des CTV et des organes à risque à l’évolution des patientes ;

➤ d’établir des paramètres radiobiologiques qui permettent d’évaluer les possibilités de nouveaux protocoles thérapeutiques ;

➤ de développer des modèles statistiques prédictifs pronostiques des résultats cliniques, incluant des facteurs de risque biologiques, cliniques, dosi-métriques et volumétriques.Six cents patientes sont prévues dans cette étude qui en inclut 450 à l’heure actuelle.

Conclusion

Les premiers résultats cliniques publiés portant sur la curiethérapie optimisée à l’aide de l’ima-gerie tri dimensionnelle dans la prise en charge des patientes atteintes de cancer du col utérin suggèrent une amélioration significative du contrôle local de la maladie. Les données plus précises concernant les doses à délivrer dans les différents CTV et les contraintes sur les organes à risque nécessitent des investigations complémentaires. Des études cliniques prospectives, comme celle menée actuelle-ment dans le cadre du groupe gynécologie du proto-cole EMBRACE, apporteront vraisemblablement une contribution importante à la connaissance des facteurs liés au contrôle local et aux complications dans ce type de maladie. ■

1. Georg D, Kirisits C, Hillbrand M, Dimopoulos J, Pötter R. Image-guided radiotherapy for cervix cancer: high-tech external beam therapy versus high-tech brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(4):1272-8.2. Haie-Meder C, Lhommé C, de Crevoisier R et al. Radio-chimiothérapie concomitante dans les cancers du col utérin : modifications des standards. Cancer Radiother 2000;4:134-40.3. Haie-Meder C, Peiffert D. Innovations en curiethérapie gynécologique : nouvelles technologies, curiethérapie à débit pulsé, imagerie, définitions des nouveaux volumes d’intérêt et leur impact sur la dosimétrie : applications dans le cadre d’un programme de recherche clinique STIC. Cancer Radiother 2006;10:402-9.4. Magné N, Deutsch E, Haie-Meder C. Données actuelles sur la radiochimiothérapie concomitante et potentiel des thérapies ciblées dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother 2008;12(1):31-6.5. Mayr NA, Yuh WT, Zheng J et al. Tumour size evaluated by pelvic examination compared with 3-D MR quantitative analysis in the prediction of outcome for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(2):395-404.6. Kim SH, Choi BI, Han JK et al. Preoperative staging of uterine cervical carcinoma: comparison of CT and MRI in 99 patients. J Comput Assist Tomogr 1993;17(4):633-40.7. Lang S, Nulens A, Briot E et al. Intercomparison of treat-ment concepts for MR image assisted brachytherapy of cervical carcinoma based on GYN GEC-ESTRO recommen-dations. Radiother Oncol 2006;78(2):185-93.

8. Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E et al. Recom-mendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74(3):235-45.9. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E et al. Recom-mendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radia-tion physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78(1):66-77.10. Viswanathan AN, Dimopoulos J, Kirisits C, Berger D, Pötter R. Computed tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical cancer brachytherapy: results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68(2):491-8.11. Muschitz S, Petrow P, Briot E et al. Correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and the histopathologic findings in 33 patients with operable cervix carcinoma. Radiother Oncol 2004;73(2):187-94.12. De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, Swinnen A, Van Limbergen E. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma. Radiother Oncol 2008;88(2):217-26.13. Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Geli-neck J. MRI-guided optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in

locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(3):756-64.14. Pötter R, Dimopoulos J, Georg P et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83(2):148-55.15. Chargari C, Magné N, Dumas I et al. Physics contributions and clinical outcome with 3D-MRI-based pulsed-dose-rate intracavitary brachytherapy in cervical cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(1):133-9.16. Pourquier H, Dubois JB, Delard R. Cancer of the uterine cervix: dosimetric guidelines for prevention of late rectal and rectosigmoid complications as a result of radiotherapeutic treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8(11):1887-95.17. Kirisits C, Pötter R, Lang S et al. Dose and volume para-meters for MRI-based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62(3):901-11.18. Erickson B, Grossheim L, Mai J et al. Imaging the non-displaced rectosigmoid during HDR brachytherapy for cervical cancer can alter dose specification. Radiother Oncol 2004;71(Suppl. 2):S9.19. Berger D, Dimopoulos J, Georg P et al. Uncertainties in assessment of the vaginal dose for intracavitary brachy-therapy of cervical cancer using a tandem-ring applicator. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(5):1451-9.20. Haie-Meder C, de Crevoisier R, Petrow P et al. Curie-thérapie dans les cancers du col utérin : évolution des techniques et des concepts. Cancer Radiother 2003;7:42-7.

Références bibliographiques

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