Les risques cardiovasculaires de la radiothérapie pour le ... · Introduction • Le cancer du...

Les risques cardiovasculaires

de la radiothérapie pour le

cancer du sein

Dominique Mathieu MD MSc

Résident II – UdeM

5 avril 2018

Société canadienne du cancer, Statistique Canada, 2017

(A) Pourcentage des décès par

cancer et autres causes au Canada

(B) Pourcentage des décès

attribuable au cancer par sites

Introduction

Introduction• Le cancer du sein est le plus courant chez les

femmes au Canada.

• Près de 85% des patientes atteintes d'un cancer

du sein pourraient bénéficier d’un traitement de

radiothérapie.

• La radiothérapie permet d’augmenter le contrôle

locorégionale et la survie spécifique au cancer du

sein.

• Les gains du traitement en contrôle tumoral

doivent être mis en relation avec les

complications cardiovasculaire possibles.

Buts• Identifier les types de complications cardio

vasculaires de la radiothérapie en relation avec

l’anatomie cardiaque.

• Estimer les taux de complications et les facteurs

prédictifs d’événements cardiaques en fonctions

des données dosimétriques.

• Présenter des méthode de réduction de

complications et doses cardiaques.

IMAIEOS, e-Anatomy, 2017

Anatomie cardiaque

Feng et al. Development and Validation of a Heart Atlas to Study Cardiac Exposure to

Radiation Following Treatment for Breast Cancer, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011

Anatomie cardiaque – Volumes

d’intérêts en RT


Anatomie cardiaque

Structures Anomalie Pathologie Histoire naturelle

Péricarde PéricarditeÉpaississement fibreux

Accumulation de fluide

Péricardite +- constriction

Épanchement asymptomatique +-

tamponnade

Possible compromis hémodynamique

Myocarde Myocardite

Fibrose interstitielle diffuse

Dommages microcirculation avec

obstruction capilaire

Fibrose extensive

Dysfonction diastolique progressive

Symptômes hémodynamique restrictive

Insuffisance cardiaque

EndocardeDommage

valvulaireFibrose cuspide ou feuillets Sténose progressive +- régurgitation

Système

vasculaireArtérite

Sténose proximale des artère

coronaires. LAD, RCA et corronaire

gauche plus à risque que circonflexe

Maladie coronarienne précoce

Hypertension pulmonaire

Système de

conductionFibrose du système de conduction

Trouble du rythme

Blocs cardiaques et délais de conduction

Dysfonction

autonome

Tachycardie supraventriculaire

Variabilité du rythme cardiaque

Tab: Spectre des dommages cardiaques induits par la radiothérapie

Effets cardiovasculaires de la RT

Carver et al., JCO, 2007

18- 04- 03 18(17Radiat ion Modest ly Raises Womenʼs Hear t Risks, Study Says - The New York Times

Page 1 sur 4ht tps://www.nyt imes.com/2013/03/14/health/radiat ion- modest ly- raises- womens- hear t- r isks- study- says.html

https://nyti.ms/ZITE5Y

HEALTH

Radiation Raises Women’s Risk of HeartDisease Only Slightly, Study FindsBy DENISE GRADY MARCH 13, 2013

Radiation treatment for breast cancer can increase a woman’s risk of heart disease,

doctors have long known. But the size of the added risk has not been clear.

Now, a new study offers a way to estimate the risk. It finds that for most

women the risk is modest, and that it is outweighed by the benefit from the

treatment, which can halve the recurrence rate and lower the death rate from

breast cancer by about one-sixth.

According to the study, a 50-year-old woman with no cardiovascular risk

factors has a 1.9 percent chance of dying of heart disease before she turns 80.

Radiation treatment for breast cancer would increase that risk to between 2.4

percent and 3.4 percent, depending on how much radiation hits the heart.

“It would be a real tragedy if this put women off having radiotherapy for breast

cancer,” said Sarah Darby, a professor of medical statistics at the University of

Oxford in Britain, and the lead author of the study, published Wednesday in The

New England Journal of Medicine.

Dr. Silvia Formenti, the chairwoman of radiation oncology at New York


• Étude populationnelle cas-témoin (rétrospectif)

• Population Danemark et Suède

• Évènements coronariens

– Infarctus myocarde

– Revascularisation coronarienne

– Décès maladie cardiaque ischémique

• 2168 patientes traitées par radiothérapie pour

un cancer du sein entre 1958 et 2001

– 965 patientes avec événements coronariens

– 1205 contrôle


Darby et al., NEJM, 2013

• Dmoy au cœur de 4,9 Gy

–6,6 Gy sein gauche

–2,9 Gy sein droit

• Dmoy au cœur prédicteur

du taux d’évènements

coronariens

• Augmentation de 7,4%

par Gy

• Aucun seuil minimum



Plus haut taux d’événements coronarien chez

• Irradiation sein G

• ATCDs: MCAS, DB, MPOC

• Tabagisme actif, BMI élevé





• Plus haut taux d’événements dans les

premiers 10 ans post RT

• Effets jusqu’à 30 ans

Critiques de l’étude

• Méthodes de détermination des doses cardiaques

– Diagramme/photo tangentes/DVHs

– Simulation virtuelle sur scan avec des femmes avec

anatomie similaire

• Techniques de RT ont évoluées (scan 3D, IMRT,

breath-hold, etc.)

• Thérapies systémiques ont évoluées

– Synergie effets cardiaques avec antracycline/Herceptin?

• Population européenne nordique



• Identification des facteurs de risques cardio

vasculaires

• Décubitus ventral

• IMRT/Tomothérapie

• Irradiation partielle et accélérée

• Inspiration profonde bloquée

Stratégies de préservation du coeur

Tab: Facteurs de risques cardiovasculairesNon modifiables Modifiables Émérgents

Âge Tabagisme Maladies

inflammatoires

Sexe HTA Insuffisance rénale

ATCDs familiaux DB Syndrome

métabolique

DLPD Immunosuppression

MCAS/MVAS

Obésité

Sédentarité

Stress

Stratégies de préservation du coeur

Fig: Cumulative risks of death from ischemic heart disease (A) and of

at least one acute coronary event (B).

FDRs cardiovasculaires + RT = Synergie

Identification des facteurs de risques


Prévention primaire - Tabagisme

Fig: Estimated effects among 50-year old smokers and non

smokers of typical modern radiotherapy (RT) regimens on mortality

from (A) lung cancer and (B) ischemic heart disease (IHD).

Taylor et al., JCO, 2017

Identification des facteurs de risques

Décubitus ventral

Hupert et al., Frontiers in Oncology, 2011

Fig: Positionnement des BBs

en RT en décubitus ventral

• Technique introduite dans lesannées 1950 par Baclesse

• Milliers de femmes traitées àl’Institut Curie et autrescentres français.

• Technique adaptée pourseins volumineux

– Diminue l’épaisseur du volume

– Réduit les inhomogénéités

– Diminue la dose au coeur

Décubitus ventral

Formenti et al., ASTRO, 2011

• Étude prospective avec 400 patientes aveccancer du sein (200 gauche, 200 droite).

• Deux scans de planification decubitus ventral etdorsal.

• Pour les seins gauches:

– 85% des patientes avec reduction du volume decoeur irradié (↓11 cc en moyenne).

– Réduction significative volume pulmonaire irradié (↓93cc en moyenne)

• Effet sur la dose cardiaque plus prédictible avecdes seins volumineux.

Décubitus ventral

Brenner et al., JAMA Internal Medicine, 2014

IMRT/Tomothérapie

Fig: Comparison of prescription isodose color wash of extended

tangential radiotherapy (left) and helical tomotherapy (right) plans.

• Permet la couverture de volumes complexes.

• Excellente conformité de la distribution de dose.

• Gantry rotatif avec un traitement 360 degrés autourdu patient.

• Attention aux basses doses (sein contra/poumon).

Tomothérapie – Expérience du CHUM

Mascolo Fortin J, Mathieu D et al, soumis pour ASTRO, 2018

• 13 patientes avec cancer du sein gauche de bas

stade (CCI ou DCIS)

• Traités par MP/GS + RT sein complet 42.5 Gy en

16 Fx +- hormonothérapie

• Dmoy coeur ≥2 Gy en tangente IMRT en RL

• Optimisation de plan tomothérapie

–Guidelines RTOG 1005 (Tomo1)

–Sans contrainte sur sein controlatéral (Tomo2)

–Couverture équivalente sur PTV

Tomothérapie – Expérience du CHUM

Tangente Tomo1 Tomo2

PTV

V95% 95,4% 95,7% 95,4%

Cœur

Dmoy 3,6 Gy 2,4 Gy 1,5 Gy

LAD

Dmoy 26,3 Gy 12,9 Gy 6,2 Gy

Poumon G

V20 16,0% 9,3% 5,5%

Poumon D

V5 0% 3,9% 5,8%

Sein D

V3,1 0,1cc 0,6cc 215cc (38,2%)

Mascolo Fortin J, Mathieu D et al, soumis pour ASTRO, 2018

Irradiation partielle accélérée

APBI Consensus Statement, PRO, 2017

Facteurs de risque Guidelines

Âge ≥ 50 ans

Marges ≥ 2 mm

T stage Tis ou T1

DCIS Examen de dépistage

Grade nucléaire faible

ou intermédiaire

Taille ≤ 2,5 cm

Marges ≥ 3 mm


Merino Lara et al., Frontiers in Oncology, 2014

Comparaison de quatres techniques

• Irradiation du sein entier (WBI)

• Irradiation partielle accéléré (APBI)

– Radiothérapie conformationnelle (3D-CRT)

– Curiethérapie interstitielle haut débit (HDR multicatheter)

– Curiethérapie intraopératoire (HDR Balloon)


Fig: WBI (50Gy/25Fx), APBI with 3D-CRT (38,5Gy/10Fx BID), HDR multicatheter

(34Gy/10Fx 192Ir), HDR Balloon (34Gy/10Fx)




Technique Taille

Position

Dmoy

cœur

(Gy)

Dose

prescrite

(%)

WBI Medium (800cc)

Large (1200cc)2,99

6,39

5,9

12,8

3D-CRT Latéral

Médial

0,57

0,51

1,5

1,3

HDR

multicatheter

Latéral

Médial

1,44

1,58

4,3

4,7

HDR Balloon Latéral

Médial

1,27

2,17

3,7

6,4

Inspiration profonde bloquée (DIBH)

• Augmentation du volume

pulmonaire totale.

• Création d’une separation

entre coeur et paroi

thoracique.

• Déplacement de la silouhette

cardiaque inférieurement et

postérieurement.

• Réduction du volume

cardique à l’intérieur des

champs de RT.


Fig: Demonstration of a real-time position

(RPM, Varian, CA) set up with the marker box

(block) positioned on the xiphoid process.

Visual feedback is provided using modified

video goggles.

Fig: Demonstration of an active breathing

coordinator (ABC, Elekta, Sweden) set up. The

green thumb switch held in the right hand must

be pressed during the breath hold manoeuvre;

the release of the button signals interruption of

breath-hold.

Latty et al., Journal of Radiation Sciences, 2015


Conroy et al., Journal of Applied Medical Physics, 2016

Fig: Low-ressource visually monitored DIBH setup technique

• Trente deux patientes avec cancer du sein

gauche T1-T2N0 s/p MP

• RT hypofractionnée sein entier 42,5 Gy/16 Fx

• Scan de planification respiration libre (RL) + DIBH

avec Abches

(A) Indicateur visuel (B) Sondes abdominale + thoracique

DIBH – Expérience du CHUM

Mathieu et al., Oral CARO, 2017

Plans RL vs DIBH comparés

– Mesures géométriques de champ de RT

– DVHs aux OARs (coeur, artère coronnaire

descendante (LAD), poumons)

(A) Heart depth (HD) (B) In-field heart volume (cc)



• Mesures géométriquesur plans en RL

– 1,4 ± 0,5 cm pour heartdeath

– 24 ± 17 cc pour in-fieldheart volume

• Correlation linéaireentre volume de coeurirradié et dose moyenneau coeur

Fig: Mean heart dose vs in-field heart

volume



Mesures géométrique sur scan

en RL pour estimer

• In-field heart volume avec

equation de calotte sphérique

• Dose moyenne au coeur (Gy)

(Parenthèse…)

Mathieu et al., Poster AAPM, 2017

Mesures géométrique sur plans en DIBH

• 15/32 (47%) patients avec exclusion complète du coeur

des tangentes

• 2± 5 cc pour in-field heart volume

(A) Champ de RT en RL (B) Champ de RT en DIBH



• DIBH amène une reduction significative des

doses cardiaques

– ↓65% pour dose cardiaque moyenne.

– ↓75% pout dose moyenne à la LAD

Doses RL DIBH *p-value

Moyenne cœur 2,6 Gy 0,9 Gy p<0.0001

Max cœur 42,9 Gy 29,9 Gy p<0.0001

Moyenne LAD 20,2 Gy 4,9 Gy p=0.01

Max LAD 39,7 Gy 16,3 Gy p<0.0001

*Student’s paired t-test



Auteurs N Dose DIBH

Sixel et al. (2001) 5 50 Gy/25 Fx ABC ↓17 cc in-field heart volume en

tangente simple

↓25 cc in field-heart volume en

tangente élargie

Hayden et al. (2012) 30 50 Gy/25 Fx RPM ↓2,9 Gy Dmoy cœur

Swanson et al. (2013) 87 45 Gy/15 Fx ABC ↓1,6 Gy Dmoy cœur

↓3,6% V20 cœur

Lee et al. (2013) 22 50,4 Gy/28 Fx Abches ↓2 Gy Dmoy cœur

↓4,5% V20 cœur

Mast et al. (2015) 20 42,5 Gy/16 Fx ABC ↓1,6 Gy Dmoy cœur

↓8,2 Gy Dmoy LAD

CHUM (2017) 32 42,5 Gy/16 Fx Abches ↓1,7 Gy Dmoy cœur

↓3,5% V20 cœur

↓15,3 Gy Dmoy LAD



• DIBH amène une augmentation significative du volume

pulmonaire total de 60%.

• Plus de cc de volume pulmonaire irradié, mais moins en

relatif!

Doses RL DIBH *p-value

Moyenne volume pulmonaire

total

2581 cc 4083

cc

p<0.0001

Dose moyenne poumon gauche 6,2 Gy 5,8 Gy p=0.01

V20 (cc) poumon gauche 138 cc 203 cc p<0.0001

V20 (%) poumon gauche 12,2% 10,9% p=0.01

*Student’s paired t-test



ProtonthérapieAvantages

• Cible les tumeurs avec précision

• Dose de sortie minimale

• Réduit la toxicité globale

• Réduit la gravité des effets

secondaires à court et long terme

Désavantages

• Plateau technique lourd

• Traitements couteux

(A) Proton dose colorwash (B) Photon dose colorwash

Maryland Proton Treatment Center

Protonthérapie• Dix patientes avec cancer du sein gauche de bas stade s/p MP

• RT sein entier 50 Gy en 2 fractions

• IMRT tangentielle (DIBH) vs protonthérapie (pencil beam

scanning)

Lin et al., Acta Oncologyca, Proton beam vs photon beam, 2015

Doses DIBH Proton

PTV D95 48,1 Gy 47,6 Gy

Moyenne cœur 1,6 Gy 0,009 Gy

Moyenne LAD 5,6 Gy 0,031 Gy

Poumon V20 12,5 % 0,0 %

Protonthérapie

Maryland Proton Treatment Center

Trial No Description

NCT02603341 Pragmatic Randomized Trial of Proton Versus Proton Therapy for

Patients with Non-Metastatic Breast Cancer Receiving

Comprehensive Nodal Radiation: A Radiotherapy Comparative

Effectiveness (RADCOMP) Trial

NCT01255748 Evaluation Tracking Project: A Prospective Chart Review of

Patients Treated with Radiation Therapy

NCT01766297 Phase II Protocol of Proton Therapy for Partial Breast Irradiation in

Early-Stage Breast Cancer

NCT01758445 Phase II Study of Postoperative, Cardiac-Sparing Proton

Radiotherapy for Patients With Stage II/III, Loco-Regional, Non-

Metastatic Breast Cancer Requiring Whole Breast or Chest Wall

Irradiation with Lymph Node Irradiation

Pragmatic Phase III Randomized Trial of Proton vs. Photon Therapy for Patients

with Non-Metastatic Breast Cancer Receiving Comprehensive Nodal Radiation: A

Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium Trial

DIBH?

Pragmatic Phase III Randomized Trial of Proton vs. Photon Therapy for Patients

with Non-Metastatic Breast Cancer Receiving Comprehensive Nodal Radiation: A

Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium Trial

Doses pulmonaires

Doses pulmonaires

• Revue systématique des doses pulmonaire et cardiaque

d’études cliniques sur le cancer du sein publiées entre

2010 et 2015.

• Méta analyses de 40 781 femmes assignées ou non à

une radiothérapie.

• Calcul des rapports de risques et excès de risque de

cancer secondaire et mortalité cardiovasculaire par Gy.

• Statut tabagique non disponible.

• Excès de risque par Gy appliqué à une population de

fumeur.


Doses pulmonaires


Fig: Estimated effects among 50-year old smokers and non

smokers of typical modern radiotherapy (RT) regimens on mortality

from (A) lung cancer and (B) ischemic heart disease (IHD).


Doses pulmonaires

Doses pulmonaires

Conclusion• Le risque cardiovasculaire de la radiothérapie

augmente avec la dose moyenne au cœur et aux

artères coronaires.

• Plusieurs stratégies peuvent être utilisé pour la

préservation cardiaque, notamment la

modification des FDRs cardiovasculaires.

• Le DIBH permet un gain significatif en Dmoy au

coeur chez une majorité de patiente, de l’ordre de

1.5-2.5 Gy pour un sein entier 42.5 Gy / 16 Fx.

• Les candidates au DIBH peuvent être identifiées

dès l’étape de planification.

Remerciements

• Michael Yassa MD

• Toni Vu MD

• Jean-Pierre Guay MD

• Pierre Del Vecchio MD

• Israel Fortin MD

• Stéphane Bedwani PhD

• Robert Doucet MSc

Merci!

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