★1

GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators.

Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med. 2017 Sep；5（ 9）：691-706.

Global Burden of Disease（GBD） 2015 StudyよりCOPDおよび喘息の影響について報告した。2015年には、世界中で320万人がCOPDのために死亡しており、1990年より11.6％増加していた。1990年から2015年に、COPD発生率は44.2％増加しているが、年齢で標準化した発生率は14.7％減少していた。また、2015年には40万人が喘息のため死亡しており、1990年より26.7％減少していた。喘息の発生率は12.6％増加しているが、年齢で標準化した発生率は17.7％減少していた。喘息は2015年に世界中で最も多い慢性呼吸器疾患であり、患者数はCOPDの2倍であった。COPDによる死亡は、喘息死の8倍であった。

２

Andujar P, Courbon D, Bizard E, et al.

Smoking, telomere length and lung function decline：a longitudinal population-based study. Thorax. 2017 Jul 19. ［Epub ahead of print］

テロメア長と喫煙と呼吸機能低下の関係を、448例のデータで経時的に検証した。ベースラインのテロメア長と11年間のFEV1

低下との間に関連は認められなかった。しかし、テロメア長の短縮した例においては、重喫煙がFEV1低下の加速と関連し、テロメア長の長い例においては関連がみられなかった。末梢血白血球中のテロメア長短縮は喫煙感受性の高さのマーカーであることが示唆された。

● 疫学および全般的話題

記載された薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照下さい。

2017.7〜9COPD Selected Papers 論文選定方法 発行時期 ： 2017年７〜９月の３ヵ月間（［Epub ahead of print］も対象としたため、実際には2017年10月

以降に発行されたものも含まれます。）対象雑誌 ： 基 礎 系 ： Nature、Cell、Nat Genet、Nat Immun、EMBO J、Am J Respir Cell Mol Biol、Am J Physiol、

Proc Natl Acad Sci USA、J Clin Invest、Nat Commun、J Exp Med臨 床 系 ： Lancet、N Engl J Med、JAMA、BMJ、Ann Intern Med、Lancet Respir Med、Nat Med学 会 誌 ： Chest、Thorax、Eur Respir J、Am J Respir Crit Care Med、Respirology、Ann Am Thorac Soc、

Respir Med（「日本の施設からの報告」はすべての英文誌を対象としています。）

1. 上記の雑誌に掲載されたCOPDに関する原著論文より、本誌編集委員である永井厚志先生・西村正治先生・三嶋理晃先生が、医療関係者にとって有益であるという観点から約30論文を厳選します。

2. メディカルレビュー社編集部にて、2名以上の編集委員が推薦した論文を掲載とします。（全員が推薦したものは■★で示しています。）

3. 掲載論文は、病因・病態、診断・評価、治療などのカテゴリーに分け、編集部で抄訳を付します。4. 掲載論文および抄訳は、本誌編集主幹 福地義之助先生のご監修を経て、発刊決定となります。

1

３

Radder JE, Gregory AD, Leme AS, et al.

Variable Susceptibility to Cigarette Smoke-Induced Emphysema in 34 Inbred Strains of Mice Implicates Abi3bp in Emphysema Susceptibility. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Sep；57（ 3）：367-375.

近親血統マウスでもタバコ煙への感受性が異なることと、その特性に関連する遺伝子変異を探索した。34の近親血統マウスで6ヵ月間のタバコ煙暴露後に肺胞コード長（CL）を測定した。A/Jが最も感受性の強い血統で（ΔCL 7.0±2.2µm）でCBA/Jは最も感受性の低い血統であった（ΔCL −0.3±1.2µm）。マウスとヒトゲノムワイドスキャンのデータを統合し、候補遺伝子Abi3bpを同定した。CBA/JマウスではAbi3bpに予測された有害な変異が存在し、Abi3bpの遺伝子発現はCBA/JマウスとA/Jマウスで有意に異なっていた。

４

Radder JE, Zhang Y, Gregory AD, et al.

Extreme Trait Whole-Genome Sequencing Identifies PTPRO as a Novel Candidate Gene in Emphysema with Severe Airflow Obstruction. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 15；196（ 2）：159-171.

全ゲノムシークエンシングを用いて、重度の気流閉塞のある肺気腫に特化したレアな遺伝子変異領域を探索した。ZNF816遺伝子を含む領域のすべてのレア変異、PTPRO遺伝子の非同義コーディングレア変異が同定された。PTPROのレアな非同義バリアントであるr961754411と肺気腫および気流閉塞との関係がコホート内で検証された。PTPROは、重度の気流閉塞のある肺気腫の新たな候補遺伝子であり、r961754411は肺気腫感受性に貢献する未報告のレアバリアントである。

５

Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, et al.

Airway Epithelial Barrier Dysfunction in COPD：Role of Cigarette Smoke Exposure. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Sep 21. ［Epub ahead of print］

気道のバリアは、気道上皮接合部より成り、吸入された病原体や環境のストレス要因が浸透するのを制限している。上皮バリアの障害は、上皮下層を吸入された有害物質にさらすだけでなく、上皮細胞の正常機能を変換させ、それがCOPDの発達につながる。上皮接合部の崩壊は、分化や修復や向炎症性反応に関わるシグナリングパスウェイを変調させる。上皮バリアの機能障害は特にCOPDと関連が強いと考えられる。

★６

Suzuki M, Sze MA, Campbell JD, et al.

The cellular and molecular determinants of emphysematous destruction in COPD. Sci Rep. 2017 Aug 25；7（ 1）：9562.

細葉中心型肺気腫病態形成の細胞的・分子的決定因子を探索した。組織学的解析では、リモデリングや細気管支と肺胞の破壊は、マクロファージ、CD4、CD8、B細胞の浸潤と関連していることが判明した。さらに遺伝子解析ではCD4、CD8、B細胞の浸潤と関連する、NK、LTi、ILC1細胞によって発現してくる遺伝子が増強していた。これらの結果から、COPDの細葉中心型気腫性破壊はILC1、NK、LTi細胞浸潤により活性化するTh1型反応によって引き起こされると考えられた。

７

Kesimer M, Ford AA, Ceppe A, et al.

Airway Mucin Concentration as a Marker of Chronic Bronchitis. N Engl J Med. 2017 Sep 7；377（ 10 ）：911-922.

気道内ムチン濃度とCOPDの関係を検証した。平均的総ムチン濃度は、非喫煙対照と比較して、現または既喫煙重症COPDで高く、増悪のない参加者と比較して、2回以上増悪のある参加者で高かった。MUC5BとMUC5ACの絶対的濃度は、非喫煙対照と比較して、現または既喫煙重症COPDで、それぞれ約3倍と10倍高値であった。

● 病因・病態解析

● COPDと遺伝子解析

2

８

Bafadhel M, Pavord ID, Russell REK.

Eosinophils in COPD：just another biomarker? Lancet Respir Med. 2017 Sep；5（ 9）：747-759.

好酸球は自然免疫細胞であるが、COPDの安定期にも増悪時にも気道中・組織中・循環中に認められる。疫学的研究やCOPDに対するステロイド治療の臨床試験のポストホック解析によると、血中好酸球数は、COPDの増悪・死亡・FEV1低下のリスクと関連している。本論文では、COPDのバイオマーカーや病態メディエーターとしての好酸球の役割を探索した。

９

Mark NM, Kargl J, Busch SE, et al.

COPD Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in NSCLC. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 21. ［Epub ahead of print］

非小細胞肺癌患者の免疫細胞の構成と機能を明らかにし、肺と癌の微小環境に対するCOPDの影響を検証した。COPDを合併した患者の肺ではリンパ球数が増加していた。COPDに影響された肺はTh1細胞への分化の増加を示し、それは腫瘍サンプルでも繰り返し認められた。COPD合併患者の腫瘍ではPD-1の発現が増加しており、COPDの存在は免疫チェックポイント阻害薬で治療された患者のPFSを延長させた。

10

Skronska-Wasek W, Mutze K, Baarsma HA, et al.

Reduced Frizzled Receptor 4 Expression Prevents WNT/β-Catenin-driven Alveolar Lung Repair in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 15；196（ 2）：172-185.

本研究ではCOPDにおける肺修復障害に関係するWNTシグナリングを制御しているFZD受容体の役割を検証した。FZD4の発現はCOPD肺組織で減少している。タバコ煙暴露はFZD4の発現をWNT/β-カテニン活性低下を伴ってダウンレギュレーションさせる。FZD4の阻害は、WNT/β-カテニンが引き起こす上皮細胞の増殖および創傷閉鎖を減弱させる。COPDにおけるFZD4発現の減少は、肺胞の修復能力の障害に貢献している。

11

Yang J, Zuo WL, Fukui T, et al.

Smoking-Dependent Distal-to-Proximal Repatterning of the Adult Human Small Air way Epithelium. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 1；196（ 3）：340-352.

肺の発達時に気道上皮を特徴づけている近位-遠位パターンが喫煙で変化するかを検証した。近位と遠位の気道のシグニチャーは、健常非喫煙者の中枢および末梢気道上皮サンプルのトランスクリプトームを比較することで得た。COPDのある喫煙者の末梢気道上皮では、喫煙によりトランスクリプトームの部位特性が損われ、中枢化が生じていた。

★12

Agustí A, Celli B, Faner R.

What does endotyping mean for treatment in chronic obstructive pulmonary disease? Lancet. 2017 Sep 2；390（ 10098 ）：980-987.

COPDの臨床的および生物学的複雑さを記述し、正確な治療を目指すには、莫大な情報を統合・解釈する必要があり、それによってCOPDの診断・層別化・治療は病理生物学的メカニズムすなわちエンドタイプに基づいて行われるようになる。この論文ではCOPDの新たな分類学、エンドタイプの役割および関連するバイオマーカーとその有用性について述べている。

● 診断・評価に関する話題

2017.7〜 9COPD Selected Papers

3

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González G, Ash SY, Vegas Sanchez-Ferrero G, et al；COPDGene and ECLIPSE investigators.

Disease Staging and Prognosis in Smokers Using Deep Learning in Chest Computed Tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 11. ［Epub ahead of print］

ディープラーニング（CNN解析）の手法が、喫煙者のCOPDを正確にステージングし、急性呼吸器疾患（ARD）や死亡を予測できるかを検証した。CT画像データだけを使用したディープラーニングの手法は、COPDを有する喫煙者を同定可能であり、ARDイベントを最も起こしやすい人、死亡率の高い人を予測可能であった。多数例を対象とする場合にはCNN解析はリスクアセスメントの強力なツールと考えられた。

★14

Kirby M, Tanabe N, Tan WC, et al；CanCOLD Collaborative Research Group and the Canadian Respiratory Research Network.

Total Airway Count on Computed Tomography and the Risk of COPD Progression：Findings from a Population-based Study. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 8. ［Epub ahead of print］

CTで測定する気道総数が、早期の気道関連病変を反映し、気腫と独立して呼吸機能低下と関連するか検証した。気道総数は、GOLDⅠとⅡのCOPDにおいて、非喫煙者と比較して19％（p＜0.0001 ）、スパイロメトリー正常の喫煙者と比較して17％（p＜0.0001 ）減少していた。CTのすべての測定値のなかで、気道総数は、最もFEV1（p＜0.0001 ）、FEV1/FVC（p＜0.0001 ）、気管支拡張薬反応性（p＜0.0001 ）に影響を与えていた。気道総数は独立して呼吸機能低下と関連を有し、COPD進行のバイオマーカーとなり得る。

★15

Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al.

Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017 Oct 26；377（ 17 ）：1613-1629.

ICSをベースとした3剤維持療法を行っても中等症または重症増悪歴を有するCOPD患者を対象に、メポリズマブ対プラセボの2つの第Ⅲ相ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間試験を行った。中等症または重症の増悪年間発症率について、スクリーニング時の血中好酸球数が高い患者群（ 150/mm3以上）で、プラセボと比較してメポリズマブ群で高い抑制作用が認められた。

★16

Zhou Y, Zhong NS, Li X, et al.

Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 7；377（ 10 ）：923-935.

チオトロピウムが、早期COPD（GOLD1、2 ）の呼吸機能低下を抑制するか、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で検証した。2年間の試験期間をとおして、チオトロピウム群では、プラセボ群と比較してFEV1が有意に高値であった（p＜0.001 ）。また気管支拡張薬投与後のFEV1の経年的低下は、チオトロピウム群でプラセボ群と比較して有意に少量であった（p＝0.006 ）。副作用の頻度は両群で同様であった。

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Calverley PMA, Anderson JA, Brook RD, et al；SUMMIT Investigators.

Fluticasone Furoate, Vilanterol and Lung Function Decline in Patients with Moderate COPD and Heightened Cardiovascular Risk. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 24. ［Epub ahead of print］

ICS、LABA、ICS/LABA合剤が、プラセボと比較して中等症のCOPDのFEV1低下率を減少させるかを検証した。中等症COPDと高心血管リスクのある患者において、ICSを含むレジメンはプラセボと比較して有意に年間FEV1低下率を減少させた（p＜0.03 ）。またICS/LABAは、LABA単独と比較して、有意に年間FEV1低下率を減少させた（p＜0.005 ）。

● 薬物治療について

4

★18

Lipson DA, Barnacle H, Birk R, et al.

FULFIL Trial：Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15；196（ 4）：438-446.

ICS/LABA/LAMAのトリプルセラピーと、1日2回のICS/LABAの呼吸機能とHRQOLに対する効果を、進行したCOPDを対象に比較した（FULFIL試験）。24週後のベースラインからのFEV1の変化、ベースラインからのSGRQスコアの変化はともにトリプルセラピー群で有意に良好であった（p＜0.001 ）。またトリプルセラピー群では、ICS/LABA群と比較して、有意に中等度/重度の増悪発生率を低下させた（p＝0.002 ）。

19

Maddocks M, Lovell N, Booth S, et al.

Palliative care and management of troublesome symptoms for people with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2017 Sep 2；390（ 10098 ）：988-1002.

COPDの予期不可能な経過と生存予測の難しさが、時宜に適った緩和ケアへの移行とその享受の障害となっている。緩和ケアと呼吸ケアやプライマリケア、リハビリテーションサービスを早期に組み込み、かつ生命予後ではなく、患者の複雑な症状や憂慮に基づいた移行が、患者とケアをする人のアウトカムを改善しうる。

★20

Kemp SV, Slebos DJ, Kirk A, et al；TRANSFORM Study Team.

A Multicenter RCT of Zephyr® Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （TRANSFORM）.

Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 8. ［Epub ahead of print］

散在性肺気腫があり側副換気のない患者に対する気管支内バルブ（EBV）治療の有効性をprospective多施設ランダム化比較試験で検証した。3ヵ月後、FEV1が12％以上改善したのはEBV群55.4％、標準的ケア群6.5％であった（p＜0.001 ）。EBV群の89.8％でターゲット葉の容積減少が350mL以上得られた（平均は1.09±0.62L、p＜0.001 ）。EBV群では標準的ケア群と比較して、RV、6MWD、SGRQ、mMRC息切れスコア、BODE Indexも有意な改善が得られた（すべてp＜0.05 ）。

★21

Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, et al；SPIROMICS investigators.

Frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease：an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir Med. 2017 Aug；5（ 8）：619-626.

COPD増悪の年ごとの変化や、一貫して増悪を起こす関連因子をprospectiveなSPIROMICSコホートで検証した。1,105例が3年間完遂したprospectiveな追跡データを有した。538例（ 49％）が3年間の追跡中少なくとも1回の増悪を起こした。毎年1回以上の増悪を起こしたのは82例（ 7％）であった。このように一貫して増悪を起こす（ 3年間毎年1回以上）関連因子は、ベースラインの症状の負荷が高いこと、増悪歴、CTで認められる末梢気道の異常、IL-15濃度低値、IL-8濃度高値であった。

22

Wedzicha JA, Calverley PMA, Albert RK, et al.

Prevention of COPD exacerbations：a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2017 Sep 9；50（ 3）. pii：1602265.

このドキュメントはCOPD増悪予防のための臨床的リコメンデーションを提供している。ERSとATSの協働で、エビデンスの統合が議論され、リコメンデーションは学際的COPDエキスパートのタスクフォースによってまとめられた。タスクフォースは、粘液溶解薬、LAMA、PDE4阻害薬、マクロライドに対するリコメンデーション、フルオロキノロンに反対する条件付きリコメンデーションを提供した。

● 増悪について

● 薬物以外の治療

2017.7〜 9COPD Selected Papers

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Ohgiya M, Matsui H, Tamura A, et al.

The Evaluation of Interstitial Abnormalities in Group B of the 2011 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD） Classification of Chronic Obstructive Pulmonary Disease （COPD）.

Intern Med. 2017 Oct 15；56（ 20 ）：2711-2717.

GOLDのグループBに間質性の肺の異常（ILA）がグループCよりもよく認められ、それがグループBの高い死亡率に影響しているかを検証した。グループBにおいては、グループCと比較して、ILAの存在頻度が有意に高く、ILAに影響を受けている領域が有意に大きかった。ILAのパターンのうち、グループBでは、グループCと比較して、蜂巣肺の領域が有意に多く認められた。このことは、グループBの患者が％FEV1を維持しながら、予後不良であることに貢献していると考えられた。（国立病院機構東京病院）

24

Kusunose M, Oga T, Nakamura S, et al.

Frailty and patient-reported outcomes in subjects with chronic obstructive pulmonary disease：are they independent entities? BMJ Open Respir Res. 2017 Jul 3；4（ 1）：e000196.

79例の安定期COPD患者におけるフレイルと呼吸機能と患者申告アウトカム（PROs）の関係を検証した。フレイルの度合は患者申告アウトカムスコアと有意な関連を有していた。しかし、フレイルの度合と呼吸機能測定値はほとんど関連を有していなかった。COPDの多面的解析のためにフレイルも評価されるべきである。（国立長寿医療研究センター）

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Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M, et al.

Hydrogen-rich pure water prevents cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in SMP30 knockout mice. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Oct 7；492（ 1）：74-81.

COPDマウスモデルを用いて、水素分子の投与が、タバコ煙による肺の組織学的損傷を減少させるか検証した。水素豊富な純水は、肺におけるタバコ煙による酸化DNAダメージと時期尚早な細胞老化を抑制することによって、SMP30ノックアウトマウスのタバコ煙による気腫性病変を減弱させた。（順天堂大学）

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Yamashiro T, Moriya H, Matsuoka S, et al.

Asynchrony in respiratory movements between the pulmonary lobes in patients with COPD：continuous measurement of lung density by 4-dimensional dynamic-ventilation CT. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Jul 20；12：2101-2109.

4次元ダイナミック換気CTは肺の連続的運動を提示できる。このCTで測定した肺密度の葉間同調性とスパイロメトリー測定値との関係を、COPD患者と喫煙者で評価した。すべての肺葉の組合わせにおいて、2つの平均肺密度の相互相関係数はFEV1/FVCと有意な正の相関を示した。肺葉間の呼吸運動における同調性は、重度の気流閉塞患者では、制限されたり失われたりしていることが示された。（琉球大学）

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Numakura T, Sugiura H, Akaike T, et al.

Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2017 Dec；72（ 12 ）：1074-1083.

軽症から中等症COPD患者の肺内における抗酸化分子である反応性ペルスルフィドとポリスルフィド種の産生を調査した。COPD患者肺では反応性ペルスルフィドおよびポリスルフィドの量が減少しており、この量は気流閉塞の程度と関連を有していた。これに対して、合成酵素の量は、COPD患者の肺組織や喀痰細胞で増加していた。反応性ペルスルフィドおよびポリスルフィドはCOPD患者の肺の酸化還元バランスに関与している可能性がある。（東北大学）

● 日本の施設からの報告

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Horio Y, Ichiyasu H, Kojima K, et al.

Protective effect of Galectin-9 in murine model of lung emphysema：Involvement of neutrophil migration and MMP-9 production. PLoS One. 2017 Jul 12；12（ 7）：e0180742.

免疫調節薬ガレクチン-9の肺炎症および気腫性病変に対する影響を肺気腫マウスモデルで検証した。ガレクチン-9はPPE誘発肺気腫の病理学的変化を抑制した。またガレクチン-9はBALF中の好中球数、MMP-9とMMP-2とTIMP-1レベルを低下させた。In vitroでのガレクチン-9前治療は好中球の走化性と好中球からのMMP-9産生を抑制した。これらの結果から、ガレクチン-9は、好中球浸潤阻害とMMPレベル低下によって、PPE誘発炎症と気腫を防御していることが示唆される。（熊本大学）

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Kimura A, Yamauchi Y, Hodono S, et al.

Treatment response of ethyl pyruvate in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease studied by hyperpolarized 129 Xe MRI. Magn Reson Med. 2017 Aug；78（ 2）：721-729.

過分極129Xe MRI（HPXe MRI）で、COPDマウスモデルの疾患進行とエチルピルビン酸（EP）への治療反応性を評価した。6週間のタバコ煙とLPS暴露マウスでは、換気とガス交換機能のHPXeメトリクスがshamマウスと比較して有意に減少していた（p＜0.05 ）。EPによる治療はHPXe MRIメトリクスおよび病理所見をshamマウスと同レベルまで回復させた（p＜0.01 ）。（大阪大学）

2017.7〜 9COPD Selected Papers

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