CONFUSION MODIFICATION DEFFET INTERACTION Une vision commune ??? Alain Levêque, atelier « méthodo...

CONFUSION MODIFICATION D’EFFET

INTERACTION

Une vision commune ???

Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005

Mars 2005 AL atelier "méthodo" 2

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation de café

Cancer du pancréas

Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Tenté de transformer l’association en relation causale !!




Cancer du pancréas

effets d’autres Facteurs

? ?




Cancer du pancréas

TABAGISME ??


Conditions pour parler d’un effet confondant possible ?


Cancer du pancréas

Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie étudiée, indépendamment du facteur A

TABAGISME

A

X




Cancer du pancréas

Le facteur X est associé à A

TABAGISME

A

X




Cancer du pancréas

Le facteur X n’est pas une conséquence de A

TABAGISMEA X




Cancer du pancréas

Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Soit il existe une vrai relation causale

Soit la relation constatée est en réalité due en TOUT ou PARTIE au tabagisme


Exemple

• Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

ORDRE Synd.DOWN


Exemple


ORDRE Synd.DOWN

Age de la mère

??


Exemple


ORDRE Synd.DOWN

Age de la mère

!!


Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000)

Cas Témoins

Exposés

30 18 48

Non exposés

70 82 152

100 100 200

OR = 1.95

Association causale ?

Effet confondantde l’âge ??



Cas Témoins

< 40 A

50 80 130

>=40 A

50 20 70

100 100 200

AGE MALADIE?

Il y a une association entre AGE et MALADIE, indépendamment de l’exposition



Exposé

Non exposé

% exposition

< 40 A

13 117 10

>=40 A

35 35 50

48 152

AGE EXPOSITION?

Il y a une différence dans la distribution des AGES dans les deux catégories d’exposition !!



AGEEXPOSITION

L’AGE n’est évidemment pas une conséquence de l’exposition

MALADIE


Méthodes pour limiter la confusion:

• Lors de la préparation de l ’étude :– randomisation – la restriction– l ’appariement

• Lors de l ’analyse :– analyse stratifiée– analyse multivariée


Lors de la préparation de l ’étude

RANDOMISATION • N ’est possible que dans les études

expérimentales• Est le scénario de choix• Réparti aléatoirement les différences

(donc les variables confondantes connues et inconnues)

• Si n petit, contrôle des biais de confusion moins bon :– compléter par la restriction– Tenir compte lors de l’analyse


Lors de la préparation de l ’étudeRESTRICTION• on restreint les critères d ’admissibilité des sujets

dans l ’étude (exemple: à un groupe d ’âge où l ’incidence du problème est assez constante, ...)

• Annule l’effet de confusion de la variable qui a été « artificiellement » éliminée

• Inconvénients : cette technique …– limite la taille de la population éligible– Rend plus difficile la construction de l’échantillon

• !!! la catégorie retenue peut encore présenter une certaine hétérogénéité !!! (exemple: âge)

• !!! La variable qui a fait l’objet de la restriction ne peut plus être prise en compte dans l’analyse


Lors de la préparation de l ’étudeAPPARIEMENT INDIVIDUEL• L’objectif est d’avoir une répartition

identique des facteurs de confusion dans les groupes étudiés

• Inconvénients :– Difficulté de trouver les personnes pour l’appariement

individuel– Difficile dans les études autres que cas-témoins– Réserve émise par Rothman pour le matching dans

les études cas-témoins (case-control matching induces bias. Modern Epidemiology, p151)

– Impossibilité de prendre en compte dans l’analyse, la(les) variable(s) d’appariement


Lors de l’ANALYSE : ANALYSE STRATIFIEE

– on contrôle la confusion en évaluant l ’association dans les catégories ou les classes de la variable potentiellement confondante …



Cas Témoins

Exposés

5 8 13

Non exposés

45 72 127

50 80 130

OR = 1.0

< de 40 ans

Cas Témoins

Exposés

25 10 35

Non exposés

25 10 35

50 20 70

OR = 1.0>= de 40 ans

La seule explication du 1.95 est la répartition différente de l’âge dans les catégories CAS-TEMOINS


ANALYSE STRATIFIEE

– Permet une analyse de la relation « de base » au sein de chaque strate

– Permet de tirer des conclusions au sein de chaque strate

Cette analyse stratifiée est réalisée sous l’hypothèse que, à l’intérieur des strates, il n’y a pas de grande variabilité !!

• Sexe, groupe sanguin, … : OK

• Age, … : il peut rester une variabilité au sein de la strate (residual confounding) ;• D’autant plus importante que nombre de strate est faible.• D’autant plus importante que strates « ouvertes »..


ANALYSE STRATIFIEE

– Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante

– 2 méthodes :•Pooling•standardisation


ANALYSE STRATIFIEE

– Pooling : Calcul d’un estimateur pondéré•Nécessite une assomption : l’effet de la

variable confondante est « constant » au travers des strates !!

•On fait une « moyenne pondérée » des effets, c’est-à-dire prenant en compte le poids de chaque strate

•RRMH, ORMH, …(approche développée par Mantel-Haenszel)

Si assomption n’est pas respectée, possibilité de faire une standardisation


RD MH = 0.035 = 3.5%


RR MH = 1.33


1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ????


1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ????

Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population)

Ha : au moins un RR d’une strate ≠

Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates

pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !!

Pas de pooling


1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ????

Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population)

Ha : au moins un RR d’une strate ≠

Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates

pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !!

Pooling

RRMH=1.33


1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ????

2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ????

RR MH = 1.33


2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ????

Utiliser la mesure poolée ? Utiliser la mesure brute ?

Différence > 15-20% = confusion mesure poolée

Différence < 15-20% : pas de confusion mesure brute

Autre méthode : observation des données et des conséquences de la décision…

Autre méthode : ???...

Pas de TOUT ou RIEN


ANALYSE STRATIFIEE

– Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante

– 2 méthodes :•Pooling

•standardisationstandardisation


Standardisation:Standardisation:• Alternative pour obtenir une mesure d’effet Alternative pour obtenir une mesure d’effet

« résumée »« résumée »• Ne nécessite pas l’assomption d’homogénéité Ne nécessite pas l’assomption d’homogénéité

au sein des stratesau sein des strates• Choix d’une population standard avec une Choix d’une population standard avec une

distribution connue de la variable confondante distribution connue de la variable confondante (âge par exemple)(âge par exemple)

• Application des mesures d’effet observées dans Application des mesures d’effet observées dans l’étude, sur la population standardl’étude, sur la population standard

• Approche très utilisée en démographieApproche très utilisée en démographie• Les plus classiques : standardisation pour l’âgeLes plus classiques : standardisation pour l’âge

– Standardisation Standardisation directedirecte– Standardisation Standardisation indirecteindirecte


ANALYSE STRATIFIEEPour 2 ou plus de 2 variables :

mêmes principes mais….difficultés liées au nombre de strates• Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates• 5 variables en 3 catégories : 243 strates

n / strate petit !!

Analyse stratifiée n’est pas une méthode pratique pour contrôler plusieurs facteurs confondants en même temps.


ANALYSE MULTIVARIEE • prise en compte simultanée de variables

multiples pour une modélisation et un calcul de mesures pondérées.Nevertheless, stratified analysis is preferable and

should always be the method of choice to control confounding…

Nevertheless, stratification is the preferred approach, at least as the initial approach to data analysis. (Rothman, 2002.)

– Avec l’analyse stratifiée, le chercheur (ET LE LECTEUR d’un article) visualise la distribution des sujets (exposition, maladie, confondant). Des « distributions particulières » apparaissent d’emblée. Ce qui n’est pas le cas en analyse multivariée

– Pour l’analyse stratifiée, il y a des assomptions posées, qui réduisent le risque de résultats biaisés.


Modification d’effet - Interaction

• Les mécanismes causaux sont complexes !!!!!• Certaines causes n’ont d’effets que sous

certaines conditions !!• Parmi les GROS FUMEURS….seulement 1 sur 10

développera un cancer des poumons• Donc si on accepte qu’il y a une relation causale entre

TABAC et CANCER, cela signifie que les « causes complémentaires » qui agissent également sur le cancer des poumons joueront leur rôle causal seulement chez 10% des gros fumeurs.

• Ces autres causes « interagissent » avec la fumée de cigarette.

Intérêt majeur pour « l’INTERACTION » en épidémiologie !!!!!!!



• Intérêt n’est pas seulement « ACADEMIQUE »• Implications importantes de SANTE PUBLIQUE :

identification de sous groupes, de situations particulières, … pour lesquels les interactions sont constatées. – Influenza : complications importantes surtout pour

les plus jeunes, les personnes âgées, les personnes cardiaques et pulmonaires

– Aspirine pdt épisode grippal : « jamais plus jamais » ?!• Interaction avec AGE et développement possible d’un

syndrome de Reye chez les plus jeunes : EVITER « Aspirine » chez les enfants.

– …



• Termes utilisés différemment en EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE– STATISTIQUE :

• terme utilisé dans les modèles statistiques• Nombreux modèles …et donc il n’y a pas un «

sens unique » au terme interaction statistique

– EPIDEMIOLOGIE : fait référence au fait qu’une mesure d’un effet (association, …) change selon les valeurs d’autres variables


Modification d’effet – modification de la mesure d’effet


modification d’effet – modification de la mesure d’effet ???

• One cannot speak in general terms about the presence or absence of effect modification, any more than one can speak in general terms about the presence or absence of clouds in the sky, without being more specific as to the details. For clouds in the sky, the details would include the geographic area, the time, and perhaps what is meant by a cloud. In the case of effect-measure modification, the details are in the choice of effect measure. (Rothman, 2002)


Différence des risques :

Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie l’effet del’ASBESTE

Tabac NE modifie PAS l’effet de l’ASBESTE

TABAC = modificateur d’effet ????

Dépend de la mesure utilisée



• Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on aborde le CONCEPT même de l’INTERACTION :

• Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon)– Effet plus grand qu’attendu : interaction positive

(synergisme)– Effet plus faible qu’attendu: interaction négative

(antagonisme)

Mais la question est :

Qu’est-ce qu’on attend comme résultat des effets individuels ???



- +

- 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0 21.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 0 6

+ 12

Facteur AF

acte

ur

B

Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

18

Taux d’incidence Risques attribuables



- +

- 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0 45.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 1 3

+ 5

Facteur AF

acte

ur

B

Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

15

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

Taux d’incidence Risques Relatifs


Modification d’effet - Interaction • Interaction : « When the incidence rate of disease

in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon)

Mais la question est :

Qu’est-ce qu’on attend comme résultat ???

Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ??

Incidence = 21

Incidence = 45

Incidence = 60

Compatible avec modèle additif

Compatible avec modèle multiplicatif

Présence d’une interaction

Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ?



Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ?

Est-ce plus que ce que nous attendons des effets indépendants des deux facteurs ??

Réponse difficile sans informations complémentaires sur les mécanismes physiopathologiques et donc sur les mécanismes pouvant

expliquer le « mode opératoire » de cette possible interaction

???



Nombreux épidémiologistes :Nombreux épidémiologistes :

tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

MAIS

Opinion le plus souvent basée sur des considérations STATISTIQUES

ALORS QUE :

Validité du modèle doit idéalement reposer sur des connaissances biologiques


Cohort study, 17.800 travailleurs exposés à l’asbeste, 73800 non exposés

Si relation de type « additive » entre ASBESTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7

Proche d’un modèle multiplicatif ; suggère

fortement une interaction positive entre les deux FdR


Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

1.53 x 1.23 = 1.88

supérieur à effet multiplicatif

interaction


15,5 > (2.43 x 2.33)

Interaction


4.46 > (1.60 x 1.43)

Interaction

Très différents de 15,5



• Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on aborde le concept de l’interaction au sens STATISTIQUE

• Modèles statistiques utilisés fréquemment en épidémiologie – Basés sur l’addition des effets :

• Ex: régression linéaire simple

– Basés sur la multiplication des effets relatifs • Ex: régression logistique

Pas d’interaction

interaction


ambiguité

Modification de mesure d’effet

Interaction statistique

Les deux dépendent de « choix arbitraires »

Interaction statistiqueInteraction biologique ≠

Mécanisme d’interaction :

Existe OU n’existe pas

Ne dépend pas du choix du modèle statistique ou de la

mesure d’effet !!!!


Interaction statistiqueInteraction biologique

Importance de

spécifier de quoi on parle !!

Définition de l’interaction biologique : mécanisme causal….Voir par exemple Rothman, 2002.

Revoir les méthodes statistiques


tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

Découper l’effet observé en présence des 2 FdR (13.6) en 4 parts :

• « bruit de fond » (non CO, non HTA) = 1.0

• Effet CO chez non HTA : 3.1-1.0 = 2.1

• Effet HTA chez non CO : 6.9 – 1.0 = 5.9

• Effet conjoint HTA et CO : 1.0 + 2.1 + 5.9 = 9

13.6 – 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%

Part attribuable à l’interactiondes deux causes


13.6 – 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%

34% attribuable à l’interaction entre les deux causes !!

Approche statistique : modèle régression logistique (multiplicatif)

• effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4

Interaction !

Conclusions différentes :

• exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prédit par les effets séparés des 2 causes (modèle multiplicatif)

• Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du à interaction

≠


Dans la pratique (niveau 1 (et 2)

Facteur d’exposition maladie

Variable potentiellementconfondante

MODIFICATION D’EFFET (= interaction)

CONFUSION


CONFUSION (1)

• Pour être potentiellement confondante , la variable doit :

• Être associée à l’exposition • Ne pas être une conséquence (étape

intermédiaire) de l’exposition • Être associé à la maladie indépendamment

de l’exposition


sexe accident

AGE

sexe accidentAGE


CONFUSION (2)

• Comment estimer la confusion :• Calcul de la mesure d’association dans

chaque strate de la variable confondante• Calcul de la mesure d’association pondérée

(RR, OR de M-H)• On estime qu’il y a confusion si RR (ou OR)

brut et RR (ou OR) pond sont différent de plus de 15 à 20 %.

– Si OUI: on utilise le RR(OR) pondéré comme mesure de l’association

– Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme mesure de l’association


Confusion : conditionnalité

• Pour procéder à une estimation pondérée de l’association :

« exposition » - « maladie » en tenant compte de la variable confondante, il faut :HOMOGENEITE de l’association «expo-maladie» dans les différentes strates de la variable confondante ou en d’autres termes : l’effet de la variable confondante doit être constant au travers des différentes strates (car le principe de la méthode est de faire un pooling c’est-à-dire de calculer une « moyenne » pondérée de l’effet).


Modification d’effet (ou interaction) (1)

• N’est pas une confusion mais plutôt une information très intéressante :

• mise en évidence de sous groupes à plus haut risque

• Mise en évidence de sous groupes où efficacité vaccinale différente,…

• Pas utile de « résumer » l’association globale ; une mesure d’association pondérée n’a pas d’intérêt


Modification d’effet (ou interaction) (2)

• Il y a modification d’effet si la force de l’association entre facteur d’exposition et maladie diffère de façon importante d’une strate à

l’autre

Soit à l’œil : IdC se recouvrent-ils ?

Soit au niveau statistique : test d’homogénéité des RR,OR …prudence dans l’interprétation.


ETAPES dans la recherche de confusion/interaction

• Analyse brute : OR,RR pour EXPOISSUE• Analyse stratifiée : OR,RR dans chaque strate• Recherche d’une interaction (modification

d’effet)– Différence de RR/OR entre les strates

• D’un point de vue de santé publique• Différences dans les IDC (chevauchement ??, test

d’homogénéité)

• Si interaction : STOP ; pas de mesure pondérée• Si pas d’interaction, recherche de CONFUSION• Calcul de RR/OR pondéré : si différence avec

OR/RR de plus de 15-20% confusion prendre RR/OR pondéré comme mesure d’association de EXPOISSUE

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