Evaluación de medicamentos

Dulce Guerra EstévezFIR 4º año AGS Campo de Gibraltar

Mayo 2015

Evaluación de la eficacia

Intervención (Intervention)

Paciente y/o problema de interés (Patient)

Comparación (Comparison)

Resultado (Outcomes)

Evaluación de la eficacia

Denosumab reduced the risk of hip fracture, with a cumulative incidence of 0.7% in the denosumab group, versus 1.2% in the placebo group (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.37 to 0.97; P=0.04) — a relative decrease of 40%.

¿Existe diferencia? p

¿Cómo es de grande esta diferencia?

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

RR (IC 95%)

RRR (IC 95%)

Evaluación de la eficacia

NNT (IC 95%) Número necesario de pacientes a tratar para evitar una fractura de cadera a los 3 años.

NNT =100/ RAR =100/0,5 = 200 IC 95% (107,35 – 1460,63)

RR (IC 95%)

RAR (IC 95%)RAR = 1,2 - 0,7 = 0,5% IC 95% (0,07 – 0,93)

Diferencia entre el riesgo en el grupo tratado con denosumab y el grupo control.

Cociente entre el riesgo del grupo tratado con denosumab y el riesgo del grupo control.

RR = Ie/Io = 0,7/1,2 = 0,58 IC 95% (0,03 – 11,12)

RRR = 0,5/1,2 = 0,42 IC 95% (6,57 – 63,58) RRR = 42%

Evaluación de la eficacia

¿ESTUDIO DE COHORTES O ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES?

� Estudio de cohortes: seguimiento de una o más cohortes de individuos que presenta diferentes grados de exposición a un factor de riesgo en quienes se mide la aparición de la enfermedad o condición en estudio.

� Estudio de casos y controles: es un estudio observacional en el cual los sujetos son seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) un determinado efecto. Una vez seleccionados los individuos en cada grupo, se investiga si estuvieron expuestos o no a una característica de interés y se compara la proporción de expuestos en el grupo de casos frente a la del grupo de controles.

RR

OR

Evaluación de la eficacia

Pocholo: 5 carreras (1 ganada)

Campanero: 7 carreras (2 ganadas)

Vence Pierde Risk Odds

Pocholo 1 4 1/5 1/4

Campanero 2 5 2/7 2/5

Probabilidad de que Pocholo gane a Campanero = (1x5)/(2x4) = 0,625

Probabilidad de que Campanero gane a Pocholo = (2x4)/(1x5) = 1,6

Evaluación de la eficacia

Estudios de equivalencia y de no inferioridad

� Objetivo: demostrar eficacia similar.� Delta = Valor por debajo del cual la diferencia no es clínicamente

relevante (se estima en paneles de expertos).

+∆

-∆

RAR 0

Análisis de supervivencia

� ¿Qué le podemos ofrecer a un paciente con cáncer avanzado?� Mayor supervivencia� Mayor calidad de vida

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA

Análisis de supervivencia

ESTUDIO DE SUPERVIVENCIA � Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha de TERMINACIÓN � Algunos pacientes entran al principio del estudio, y otros al final. Sus tiempos de

observación son distintos. � Algunos pacientes abandonan el estudio antes de que acabe.

Análisis de supervivencia

� ¿Qué variables se miden en los ensayos clínicos oncológicos?

� Tasa de respuesta a un tiempo T� Tiempo sin progresión, tiempo sin enfermedad, tiempo hasta fallo de

tratamiento…� TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

� CALIDAD DE VIDA

Análisis de supervivencia

� VARIABLES DE EFICACIA� Tasa de respuesta (en un momento determinado t)

� % RC� % RP� % EE� % PROG

Total respondedores (ORR)

• Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura la respuesta.• Variable intermedia, subrogada.

Análisis de supervivencia

� VARIABLES DE EFICACIA� Intervalo libre de progresión (supervivencia libre de

progresión)

• Es una variable intermedia, subrogada • La mediana es un valor puntual, errático

Análisis de supervivencia

� VARIABLES DE EFICACIA� Supervivencia global

Análisis de supervivencia

INTERPRETACIÓN DEL HR

Ej: T-DM1 frente a Lap+C: HR=0,68

� El riesgo de morir con el fármaco T-DM1 es el 68% del riesgo de morir con Lap+C en cada intervalo del periodo de seguimiento.

� T-DM1 reduce en un 32% el riesgo de morir que tendrían las pacientes con Lap+C en cada intervalo del período de seguimiento.

� “En cada intervalo, una paciente que recibe Lap+C tiene 100 papeletas para morir, mientras que una paciente tratada con T-DM1 tiene 68 papeletas”.

No se reduce la mortalidad un 32% No aumentan un 32% las pacientes que sobreviven

No se aumenta la supervivencia media un 32%

Análisis de subgrupos

� ¿Qué es un subgrupo?

Cualquier subconjunto de la población de pacientes reclutados en un ensayo clínico que caen en la misma categoría (nivel) en relación con uno o más factores descriptivos.

� La categorización de los pacientes se basa tanto en factores intrínsecos como extrínsecos, incluyendo: � características demográficas

� características de la enfermedad� Consideraciones clínicas

Análisis de subgrupos

� Los estudios se diseñan con un error alfa (5%; p<0,05) para una sola medida de efecto, pero…

� Al hacer comparaciones múltiples, aumentamos la probabilidad de que alguna presente diferencias estadísticamente significativas por puro azar (sucede también con las variables secundarias)

� Por tanto el análisis por subgrupos puede fácilmente detectar diferencias estadísticamente significativas que NO SON REALES, por puro azar.

Análisis de subgrupos

1. DIFERENCIA ¿Puede el azar explicar las diferencias entre los subgrupos?

2. PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA ¿Hay una hipótesis que apoye el efecto de los subgrupos? ¿Estaba descrita con anterioridad?

3. CONSISTENCIA ¿Es la diferencia en los subgrupos consistente en diferentes estudios?

4. PREESPECIFICACIÓN ¿Fue la diferencia de subgrupo procedente de un pequeño número de análisis justificados? ¿Se especificópreviamente?

Análisis de subgrupos

PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA

� Existencia de una hipótesis plausible para explicar las diferencias encontradas estadísticamente.

� ¿Por qué las pacientes sin metástasis viscerales podrían obtener menor diferencia de eficacia entre trastuzumab emtansina y lapatinib?

� Distinto pronóstico y respuesta de los subgrupos a la quimioterapia - La diseminación visceral conlleva peor pronóstico: en ésta podrían quedar más patentes las diferencias.

� Los tumores con diseminación visceral difieren además en sus receptores hormonales, podrían comportarse de forma distinta frente al tratamiento (?)

� La enfermedad con diseminación visceral responde peor al tratamiento convencional (?)

Análisis de subgruposInforme EPAR trastuzumab emtansinaCONSISTENCIA

Análisis de subgrupos

CONSISTENCIA

Análisis de subgrupos

CONSISTENCIA

Análisis de subgrupos

PREESPECIFICACIÓN

� El análisis “post hoc” aumenta la probabilidad de encontrar falsas diferencias

� También es importante que los subgrupos tengan sentido biológico

- En el caso de trastuzumab emtansina los grupos visceral/no visceral estaban preespecificados y fueron tenidos en cuenta para estratificar la aleatorización.

- Una vez encontrada la diferencia, el laboratorio argumentó que los criterios de visceral no estaban definidos y reanalizó los datos con un criterio post-hoc. La diferencia desapareció según expone la EMA (informe EPAR), a la que convenció este reanálisis.

Análisis de subgrupos

LAS DIFERENCIAS ENTRE SUBGRUPOS: ¿SON MARGINALES O CLINICAMENTE RELEVANTES?

� Lo importante no es solamente conocer si la p de interacción es o no significativa.

� Lo importante es si la diferencia absoluta entres dos subgrupos es clínicamente relevante. Es decir, definir si supera un delta de relevancia clínica.

� Por tanto, igual que cuando comparamos resultados de un ensayo mediante el RAR entre el grupo intervención y el grupo control, en el análisis de subgrupos habría que valorar la relevancia clínica de la diferencia y analizar si atraviesan o no los valores umbral de relevancia clínica.