¿Como optimizar el tratamiento en la hepatitis crónica C? Moises Diago Hospital General Valencia...

¿Como optimizar el tratamiento en la hepatitis crónica C?

Moises DiagoHospital General Valencia

HEPATOLOGIA 2008CONGRESO DE LA ASOCIACION CUBANA DE HEPATOLOGIA

Resultados del tratamiento VHC: RVP* global

6

13

41 3954

63

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN24 s

19981

IFN 48 s

19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN20003,4

PEG-IFN+ RBV20025,6

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-

403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann Inter Med 2004;140:346-81.

RV

P (

%)

25

*análisis según ITT

Recomendaciones actuales de tratamiento en la hepatitis crónica C

Genotipo Interferón Dosis ribavirina (mg/día)

Duración

1 IFN-PEG 1.000-1.200 48 semanas

4 IFN-PEG 1.000-1.200 48 semanas

2 IFN-PEG 800 24 semanas

3 IFN-PEG 800 24 semanas

Hadziyannis S et al. Ann Intern Med 2004;140:346-81

NIH Consensus Conference 2002

80,6%(n = 778)

68%(n = 529)

RVP

Global

19,4%(n = 187)

1,6%(n = 3)

Todos los pacientes

(n = 965)

VPN = 98.4%

*ARN-VHC negativo o caida de 2 log10 PCR.

Respuesta virológica precoz*

* Fried MW. N Engl J Med 2002; Manns MP. Lancet 2001; Davis GL. Hepatology 2002

Si

No

PEG-IFN2a 180 μg+R 1-1200 mg (n=453) y PEG-IFN2b 1.5 μg/kg+R 800 mg (n=512)

Peginterferón alfa-2a o alfa-2b más ribavirina: Valor de la predicción a la semana 12*

Recidiva en ARN-VHC detectable

ARN-VHC > 2*106 UI/mL

56 % 41 %

65 % 47 %

15 %

18 %

Fibrosis / Cirrosis

57 % 41 % 16 %

Peso > 86 Kg

73 % 61 % 12 %

Resistenciainsulina

60,5 % 20 % 40,5 %

RVR 4s 91 % 44 % 47 %

No Sí ∆

Factores predictivos en la tasa de RVS en pacientes con genotipo 1Factores predictivos en la tasa de RVS en pacientes con genotipo 1

20

La duración fija del tratamiento no siempre es beneficioso

HC

V R

NA

Semanas de Tratamiento

Indetectable = 44 semanas

0

101

102

103

104

105

106

4 8 12 24 48

indetectable = 36 semanas

Indetectable = 24 semanas

Limite de deteccion <50 IU/mL

Limite de deteccion <10 IU/mL

Definiciones de respuesta virologica en la semana 4 y 12

Des

cen

so H

CV

RN

A

(IU

/mL

)

RFT RVS

724 48Weeks

0 12

HCV RNA indetectable

(<50 IU/mL)

0 RVR = HCV RNA indetectable semana 4

RVTc = no RVR pero HCV RNA indetectable semana 12

>2 log10

RVTp = no RVR HCV RNA detectable, pero disminusion >2 log10 semana 12

24

RVR = Respuesta virologica Rapida; cEVR = Respuesta virologica temprana completa pEVR = Respuesta virologica temprana parcial

Valor del ARN-VHC a la semana 4 del

tratamiento

RVP según el momento de ARN-VHC indetectable en pacientes tratados con PEGIFN alfa-2a + ribavirina

89

75

54

7

21

47

0

20

40

60

80

100

RVP recidivaP

orc

enta

je d

e p

acie

nte

s

Detectabilidad del ARN-VHC a la semana 4, 12 y 24Semana 4 no detectable detectable detectable

Semana 12 no detectable no detectable detectable

Semana 24 no detectable no detectable no detectable

Ferenci P. J Hepatol 2005;43:425-33

Optimización terapéutica en genotipo 1

- mejorar cumplimiento terapéutico manejo “agresivo” efectos adversos

- ¿menor duración tratº (24 semanas) en respondedores rápidos?

- ¿mayor duración tratº (72 semanas) en respondedores lentos?

¿Es posible una reducción inferior a 48 semanas en los pacientes con genotipo 1?

• Estudios que han evaluado la posibilidad de reducir la duración del tratamiento – Sánchez-Tapias et al.1 – estudio prospectivo:

tratamiento según ARN-VHC a la semana 4.– Jensen et al.2 – análisis retrospectivo del ensayo

fase IIl3 con PEGIFN alfa-2a – Zeuzem et al.4 – estudio de 24 semanas de

tratamiento con PEGIFN alfa-2b en pacientes con viremia basal baja (<600.000 UI/mL)

– Ferenci et al.5 – brazo no-comparativo en un estudio con PEGIFN alfa-2a, investigando la personalización del tratamiento

1. Sánches-Tapias JM et al. Gastroenterolgy 2006; 131:4512. Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: 954

3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2006; 44: 97 5. Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8.

235 pacientes con viremia basal ≤ 600.000 UI/mL

Tratamiento: PEG-IFN -2b (1.5 µg/kg) + RBV (800-1400 mg)

24 semanas

Control histórico: Pacientes similares tratados durante 48 semanas (Manns et al., Lancet 2001)

235 pacientes con viremia basal ≤ 600.000 UI/mL

Tratamiento: PEG-IFN -2b (1.5 µg/kg) + RBV (800-1400 mg)

24 semanas

Control histórico: Pacientes similares tratados durante 48 semanas (Manns et al., Lancet 2001)

24 sem 48 sem

% R

VP

% R

VP

50%

71%

00

2525

5050

7575

100100

235 38

24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2b y ribavirina en pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja

Zeuzem S et al. J Hepatol 2006;44:97

Res

pues

ta (

%)

Res

pues

ta (

%)

100100100100

80808080

60606060

40404040

20202020

0000

Influencia del tiempo hasta la negativización de RNA-VHC1Influencia del tiempo hasta la negativización de RNA-VHC1

Semana 12Semana 12 Semana 24Semana 24

Respuesta sostenida

Recaída

Semana 4Semana 41: PCR en tiempo real Sensibilidad 29 UI/mL1: PCR en tiempo real Sensibilidad 29 UI/mL

Zeuzem S et al. J Hepatol 2006;44:97

Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2b y RBV en pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja

89

8

Según genotipo y carga viral basal

24 semanas

48 semanas

Duración total del tratamiento

Negativo

184 (36%)Negativo

184 (36%)

PEG-IFN -2a (180 µg/s)

Ribavirina 800 mg/dPEG-IFN -2a (180 µg/s)

Ribavirina 800 mg/dPositivo

326 (64%)Positivo

326 (64%)Aleatorización 1:1

48 semanas

72 semanasTodos los pacientes fueron seguidos durante

24 semanas tras finalizar el tratamientoTodos los pacientes fueron seguidos durante 24 semanas tras finalizar el tratamiento

semana 4ARN-VHC(N=510)

517 pacientes (90% genotipo 1)

517 pacientes (90% genotipo 1)

Diseño del estudio Tera ViC-4

Sánchez Tapias et al. Gastroenterology 2006;131;451

TeraViC-4 Study:TeraViC-4 Study:Respuesta virológica persistenteRespuesta virológica persistente

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Genotipo 1 ARN < 800 UI/ml

Genotipo 1 ARN > 800 UI/ml

24 semanas 48 semanas

RV

S (

%)

76

n = 45

65

n = 35

Pegasys 180 gRibavirina 800 mg

Sánchez Tapias et al. Gastroenterology 2006;131;451

La RVR es capaz de predecir la RVS en pacientes con genotipo 1

89

16

73

35

0

20

40

60

RV

S (

%)

Pacientes con RVR en semana 4

88 91

80

23

44

100

Pacientes sin RVR en semana 4

n= 18 33 40 55 81 84 208 210

24-DB

24-DE

48-DB

48-DE

DB = RBV 800 mg/día; DE = RBV 1000–1200 mg/día; RVR = ARN-VHC <50 UI/mL en semana 4 Jensen D, et al. Hepatology 2006;43:954

PEGIFN alfa-2a 180 g más Ribavirina

Follow-up

Follow-up

Estudio prospectivo y aleatorio en pacientes con genotipo 1 o 4

Aleatorización

No RVR y EVR: PEGIFN alfa-2a 180 g + Ribavirina

No RVR y EVR: PEGIFN alfa-2a 180 g (48sem) después 135 g (24sem) + Ribavirina

RVR: PEGIFN alfa-2a 180 g + Ribavirina

Follow-up

Follow-up

No RVR y No EVR: PEGIFN alfa-2a 180 g + Ribavirina

n=

267

n=104

Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8

RVR = ARN-VHC <50 IU/mL semana 4, EVR = ARN-VHC <600 IU/mL o >2-log10 descenso a la semana 12Ribavirina: 1000–1200 mg/día

0 7224 48 96Sem 12; EVRSem 4; RVR


Respuesta virológica persistente (RVP) en “super-respondedores”*

* Definidos por ARN-VHC <50 UI/mL a la semana 4

Genotipo 1

Viremia basal <600.000 UI/mL

≥600.000 UI/mL

Fibrosis 0-2

3-4

84

93

74

90

79

RVP (%)

Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2a + ribavirina en pacientes con respuesta viral rápida

SÁnchez-Tapias 2006

371Peg-IFNa 2a (Pegasys®) 180 µgRBV 800 mg

80 (21,6%)

Jensen 2005 99Peg-IFNa 2a (Pegasys®) 180 µgRBV 800 mg

18 (18,2%)

117Peg-IFNa 2a (Pegasys®) 180 µgRBV 1000-1200 mg

33 (28,2%)

Ferenci 2005 309Peg-IFNa 2a (Pegasys®) 180 µgRBV 1000-1200 mg

83 (26,9%)

Zeuzem 2006* 237Peg-IFNa 2b (PegIntron®) 1,5 µgKgRBV 800-1400 mg

111 (47%)

* ARN-VHC < 600.000 UI/mL

Tratamiento n RVR s4

Respuesta virológica rápida (s4) en genotipo 1Respuesta virológica rápida (s4) en genotipo 1

25-30%

¿Es posible tratar durante 24 semanas a algunos pacientes con genotipo 1?

Quizás si, pero:

• No hay evidencias basadas en estudios controlados

• Tasa de respuesta persistente alta (~90%) en pacientes con: - ¿Viremia basal baja?

- ARN-HCV indetectable en semana 4

• Datos insuficientes en pacientes con fibrosis avanzada *

• No hay evidencias basadas en estudios controlados

• Tasa de respuesta persistente alta (~90%) en pacientes con: - ¿Viremia basal baja?

- ARN-HCV indetectable en semana 4

• Datos insuficientes en pacientes con fibrosis avanzada *

*: F3-F4: 20% (Ferenci et al)

Media de fibrosis: 1,2 (Zeuzem et al)

Posible optimización terapéutica en genotipo 1 con respuesta virológica rápida

PEGFIN +

RBV (1-1200 mg)

ARN-VHC negativo a la

semana 4

* Si no fibrosis avanzada, resistencia insulina, afro-americanos y efectos adversos graves

<400.000 24 semanas *

48 semanas>400.000

Pacientes sin respuesta virológica precoz a las

4 semanas

Definida por ARN-VHC indetectable en suero tras 4 semanas de tratamiento (COBAS AMPLICOR 2.0, [50 UI/ml)])

Definida por ARN-VHC indetectable en suero tras 4 semanas de tratamiento (COBAS AMPLICOR 2.0, [50 UI/ml)])

Prolongando tratamiento en pacientes G1 con respuesta temprana parcial RVTp

(RNA+ disminución mayor 2 log 12s)

RVTp = no RVR y >50 IU/mL 12spero HCV RNA >2 log semanas 12

PEGASYS 180 g/wk mas COPEGUS

RV

S (

%)

16%

44%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

31%

77%

48 semanas

72 semanas

n= 31 25 46 46 19 13

33%

46%

TeraVic-4 RBV 800 mg/day

Berg et al. RBV 800 mg/day

Ferenci et al.* RBV 1000–1200 mg/day

Sánchez-Tapias J, et al. EASL 2007; Abstract 641

Mangia A, et al. EASL 2007. Abstract 7.

Prolongando tratamiento en pacientes Genotipo 1 RNA positivo semana 8

72-semanas tratamiento

Pac

ien

tes

(%)

0

20

40

60

80

100

RFT

7768

SVR

37

63

P = .06

48-semanas tratamiento

Posible optimización terapéutica en genotipo 1 en pacientes sin respuesta virológica rápida

PEGFIN +

RBV (1-1200 mg)

ARN s 4 positivo

+ STOP: no respondedor

-

ARN s 24ARN s 12 positivo

¿respondedor lento?

72 semanas

Genotipo 1

RVR (4s)

• Edad>40 años• Carga viral >600.000 UI/ml• Fibrosis (F 3, 4)• R. Insulina• Consumo alcohol• Obesidad

IFN – PegRBV – 1200 – 1400 mg

NO

SI

SI

NO

NOSI

24 semanas 48 semanas 72 semanasSTOP

RVP (12 s)

Biopsia hepática ?

• La pauta terapéutica recomendada actualmente no es adecuada en una proporción sustancial de pacientes

• Los pacientes con viremia basal baja, respuesta virológica rápida y sin lesiones avanzadas (~ 25% de los pacientes) presentan una tasa de RVP muy elevada (~90%) tras 24 semanas de tratamiento

• La extensión del tratamiento a 72 semanas aumenta significativamente la probabilidad de RVP en pacientes con respuesta virológica lenta

Conclusiones genotipo 1

Optimización terapéutica en genotipo 2 y 3

• Respuesta virológica persistente

- objetivo ya cumplido!!! (RVP 80%)

• Nuevos objetivos

- reducir efectos adversos y costes

- ¿Puede acortarse más la duración del tratamiento en la hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3?

Estudios planteados con este objetivo

Dalgard O (n=122)

Hepatology 2004

V Wagner (n=153)

Gastroenterology 2005

Mangia (n=283)

N Engl J Med 2005 ACCELERATE

(n=1469) 2006

Peginterferon alfa-2b 1,0 µg/Kg/s + Ribavirina 1000-1200 mg/d

0 4 8 12 16 20 24 48

seguimiento

semanas

ARN-VHC

N = 80

N = 70

N = 133n = 213

B

C

A

Mangia et al, N Engl J Med 2005;352:2609-17

-

+

283

Duración estándar

Duración variable (12 o 24 semanas según RVR)

Respuesta virológica persistente (RVP) según genotipo

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Grupo A Grupo B Grupo C

genotipo 2

genotipo 3

RV

P (

%)

76% 77%

40/53

(24 semanas)(24 semanas) (RVR:12 s)(RVR:12 s)

76%87%

72%

41%

(no RVR: 24 s)(no RVR: 24 s)

13/17 89/102 24/31 42/58 9/22

Tx: PEG-IFN alfa-2b 1.0 µg/kg + RBV 1000-1200 mg


• Los 3 estudios sugieren que en los pacientes con genotipos 2 y 3 que presentan RVR podría acortarse la duración del tratamiento con PegIFN y ribavirina– Podría no ser posible en pacientes con genotipo 3 y carga viral basal

alta

• Diferencias significativas en tratamiento, métodos y características pacientes

• Tasas de recidiva superiores al acortar el tratamiento

• Incapaces de excluir inferioridad debido al tamaño muestral pequeño

Conclusiones


v. Wagner et al, Gastroenterology 2005;129:522-7

Dalgard et al., Hepatology 2004;40:1260-65

ACCELERATE: El estudio más amplio en hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3

Seguimiento

Semanas

480 24

Seguimiento

PEGASYS® (180 µg qw) and COPEGUS® (800 mg/d)

A:

B:

0 4016

PEGASYS® (180 µg qw) + COPEGUS® (800 mg/d)

Duración del tratamiento ciega hasta la semana 16n=1.469

Diseñado para determinar definitivamente si 16 semanas es igual de eficaz que 24 semanas de tratamiento

Aleatorización (1:1); 132 hospitales; n = 1.469 pacientes

Shiffman et al. NEJM 2007

ACCELERATE Mangia Wagner Dalgard

Régimen Pegasys 180 + RBV 800

PegIntron 1,0 + RBV 1000-1200

Pegasys 180 + RBV 1000-

1200

PegIntron 1,5 + RBV 800-1400

Pacientes 1.469 273 153 122

Área global Italia Alemania Norruega

Genotipo 2 50% 78% 25% 19%

Tratº según RVR*

no si si Si

Carga viral 5,6x106 ~1x106 ~0,6x106 50% (<0,6)

Edad 46 46-49 38-42 37

Peso 81,5 69,5 74-80 76

RVR* = Respuesta viral rápida

Objetivo primario: respuesta virológica persistente

Conclusión: El tratamiento durante 16 semanas no es igual de eficaz que el de 24 semanas

65 62

7670

0

20

40

60

80

100

Análisis estándar Intención de tratar

16 semanas Pegasys 180 + Copegus 800


RV

P %

679 630 732 731

P<0,0001 P=0,0004

Recidiva:

16 s: 29% 24 s: 16%


Respuesta virológica persistente según genotipo

RV

P %

65 65

8271

0

20

40

60

80

100

Genotipo 2 Genotipo 3



346 303 333 327

P<0,0001 P=0,1565

ACCELERATE: Población estándar; RVP = ARN-VHC < 50 UI/mL

76

0

20

40

60

80

100

gen 2 y 3

Mangia (24 semanas)

PegIntron + Rebetol

53/17


Respuesta virológica persistente según carga viral basal

83

6759

8677 73

0

20

40

60

80

100

</=400.000 >400 a 800.000 >800.000



RV

P %

Población estándar; RVP = ARN VHC < 50 UI/mL


20-25% pacientes

P<0,001 P<0,001

Respuesta virológica persistente (RVP) según respuesta virológica rápida (RVR) y duración del tratamiento

Todos (n=1291)

RVR 67% (871/1291)

No RVR 33% (420/1291)

p=0,0007

RVP

8290

25

50

75

100


p<0,001RVP

27

49

0

25

50

75

100

16 semanas 24 semanasShiffman et al. NEJM 2007

Respuesta virológica persistente

Respuesta virológica persistente (RVP) en pacientes con RVR* y carga viral baja (≤ 400.000 UI/mL)

RV

P %

RVR* = ARN-VHC no detectable a la semana 4 de tratamiento

P=0,21

Shiffman M et al. AASLD, Boston 2006: Abs 340

9095

0

20

40

60

80

100


Pegasys 180 gRibavirina 800 mg

Conclusiones genotipo 2 y 3

• El mayor estudio realizado (ACCELERATE) confirma que los pacientes con genotipos 2 y 3 tratados con Pegasys y Copegus durante 24 semanas tienen unas probabilidades muy altas de curación

• Posibilidades de RVP mayores en genotipo 2 que en 3

• Si la carga viral basal es baja (<400.000 UI/mL) la RVP es comparable en los pacientes tratados durante 16 o 24 semanas (83 vs. 86%). Se requieren más análisis para identificar mejor este subgrupo de pacientes

• La RVP en los pacientes sin RVR es sólo del 49% realizar estudios en estos pacientes (48 sem, más RBV?)

Posible optimización terapéutica en genotipo 2 y 3

PEGFIN +

RBV (800 mg)ARN cualitativo

semana 4

-

+ 48 semanas de tratamiento?

24 semanas de tratamiento

16 semanas

Carga viral baja <400.000 UI/mL

EA graves

Lesiones poco avanzadas

Especialmente genotipo 3 y carga viral alta

Conclusiones generales• Aunque el tratamiento disponible no es perfecto progreso espectacular en la hepatitis crónica C

•La monitorización del ARN-VHC a la semana 4 y 12 ayuda en la toma de decisiones

• Se están realizando numerosos estudios para mejorar los resultados y optimizar e individualizar el tratamiento

Duración de tratamiento individualizada

HCV GT 2, RVR

HCV GT 3, carga baja, RVR

HCV GT 1, carga baja, RVR

HCV GT 2, no RVR

HCV GT 3, no RVR

HCV GT 1, RVR / carga viral alta

24 sem.

24 sem.

16 sem. ?

12 sem. ?

36 sem. ?

36 sem. ?HCV GT 4,

48 sem. ?

HCV GT 1, respondedor lento 72 sem.

duracion [semanas]

12 16 24 36 48 72

¡GRACIAS POR SU ATENCION!

Tipos de respuesta inicial – Terminología

HCV-RNA semana 4

HCV-RNA semana 12

Respuesta virologica rapida (RVR)

indetectable indetectable

Respuesta Virologica temprana completa (RVTc)

> 50 IU/ml indetectable

Respuesta Virologica temprana Lenta o parcial (RVTp)

> 50 IU/ml > 50 U/mlpero > log 2 drop

No respuesta > 50 IU/ml > 50 U/mlpero < log 2 drop

¿Qué implica una duración más corta del

tratamiento para nuestros pacientes?● Mejor seguridad y

tolerabilidad● Mejor calidad de vida● Mayor adhesión● Menor coste● Menor duración de

futuros estudios clÍnicos

● Potenciales algoritmos de tratamiento más complejos.

VENTAJAS

DESVENTAJAS

Prolongando tratamiento en pacientes con respuesta virologica temprana completa RVTc (RNA +4s negativo 12s)

RVTc = no RVR pero HCV RNA <50 IU/mL at week 12*

78%

87%

Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/day

75%70%

Berg et al.1 RBV 800 mg/day

SV

R (

%)

52%61%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n= 79 87 58 74 60 46

TeraVic-42 RBV 800 mg/day

48 semanas72 semanas

Aplicación de la cinetica viral para monitorizar terapia

HCV-RNA

Pacientes con genotipo 1

24124Semanas de TTO

> 48 semanas de terapia

-RNA-RNA

+RNA <2 log drop+RNA <2 log drop

24 semanas de TTO

-RNA-RNA Parar TTO

+RNA+RNA

+RNA+RNA

48 semanas de terapia

-RNA-RNA

+RNA >2 log drop+RNA >2 log drop

Manejo de la terapia antiviral

genotipo HCV

EVR sem 12

Manns et al., Lancet 2001, Fried et al., NEJM 2002, Brau et al. J Viral Hepatit 2006Charlton et al., Hepatology 2006, Brau, Sem Liv Dis 2005, Crockett et al. Ann Clin Micr Antimicr

respuesta sem 24

Carga viral basal

edadFibrosis hepatica

GGT

sexo

raza

esteatosis

HIV / HBVcoinfeccion

Resistenciainsulina

OLT

peso

ALT

polimorf. genet.

RVR sem 4

respuesta sem 4 a 24

Limite deteccion <10 IU/mL

log

HC

V R

NA

Tiempo

Recaida

SVR0

1

2

3

4

5

6

7

Limite deteccion <50 IU/mL

indetectable

indetectable

La probabilidad de RVS aumenta con la velocidad de diminución de la viremia

Duracion del tratamiento


Respuesta virológica persistente (RVP) en “super-respondedores”*

* Definidos por ARN-VHC <50 UI/mL a la semana 4

Genotipo 1

Viremia basal <600.000 UI/mL

≥600.000 UI/mL

Fibrosis 0-2

3-4

84

93

74

90

79

RVP (%)

Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2a + ribavirina en pacientes con respuesta viral rápida

¿Como optimizar el tratamiento en la hepatitis crónica C? Moises Diago Hospital General Valencia...

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