8/9/2019 Comb in a to Rial Reprint

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P e r s p e c t i v eMolecular D iversity, 1 (1995) 270-274ESCOM

MOLD IV 027

Automating combinatorial chemistry:A primer on benchtop robot ic systemsJ il l H . H a r d i n * a n d F r a n k R . S m i e t a n a

Lilly Reseam h Laboratories, A D ivision of Eli Lilly & Co ., Lilly C orporate Center, Indianapolis, IN 46285, US .A.

Received 6 A pril 1996Accepted 21 May 1996Keywords: Robo tics; Autom ation; Combinatorial chemistry

SummaryBenc htop ro bot ic sys tems are inexpens ive , flexible auto ma tion tools with po tent ia l appl ica t ions in a widearray of disc ipl ines such as combinatoria l chemis try , high-throughput screening, and genomics . Weexpla in the bas ic components of a benchtop sys tem and explore fac tors to cons ider when purchas ingor c us tomizing a r obo t , such as a utom ation benefi ts , vendo r se lec tion, and current sys tem l imita tions.Issues involving system specification, software design, and hardware customization are then discussed.Additional ly , system o pt imizat ion, va l ida t ion, and su ppo rt a re deta i led. Given a pro perly designed andimplemented sys tem, the combinatoria l labora tory can markedly increase compound synthes is andpurification.

A c c o m p a n y i n g t h e g r o w i n g a c c e p t a n ce o f c o m b i n a -t o r i a l c h e m i s t r y i s t h e r e a l i z a t i o n t h a t m a n u a l p r o c e s s e sn e e d t o b e a u t o m a t e d . A u t o m a t i o n e s t a b l is h e s c o n s i s t e n c yi n t h e s y n t h e s i s a n d s c r e e n i n g o f c o m p o u n d s , f r e e s t h es c i en t i st f r o m t h e m u n d a n e a s p e c ts o f th e p r o c e ss , a n dc h a n n e l s s c a r c e r e s o u r c e s t o w a r d m o r e p r o d u c t i v e a r e n a sd e m a n d i n g h u m a n a t t en t i o n . T h i s p a p e r e x p l o re s a u t o m a -t i o n f r o m t h e p e r s p e c t i v e o f b e n c h t o p s y s te m s s p e c if i ca l lyd e s i g n e d f o r c o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r y .

B e n c h t o p s y s t e m s a r e c u r r e n t l y b e i n g u s e d t o a u t o m a t ea n u m b e r o f s p e ci f ic c o m b i n a t o r i a l c h e m i s t y a p p l i c a ti o n s .T h e s e i n c l u d e a p p l y i n g m i c r o l i t e r - s c a l e v o l u m e s o f s y n -t h e si z e d c o m p o u n d s t o t h i n - l ay e r - c h r o m a t o g r a p h y (T L C )p la te s ; add ing s o lven t s , r eagen t s , d i luen t s and re s in s lu r -r i e s to s yn thes i s ve s s e l s ; s o l id -phas e ex t rac t ion (SPE ) ;t r a n s f e r o f p r o d u c t s t o v i a l s o r m i c r o t i t e r p la t e s; a n di n j e c t i o n o f f i n a l p r o d u c t s i n t o a n a u t o s a m p l e r a t t a c h e dt o e i t h e r a h i g h - p r e s s u r e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h ( H P L C )o r a m a s s s p e c t r o m e t e r ( M S ) . S o m e s y s t e m s a re c a p a b l eo f s e p t u m p i e r c in g , a u s e f u l c a p a b il i t y f o r a d d i n g p r o d u c t

t o M S v i a l s o r r e m o v i n g p r o d u c t u n d e r a n i n e r t a t m o s -p h e r e . S e v er a l a u t o m a t i o n c o m p a n i e s a r e c u r r e n t l y m a r -k e t i n g r o b o t s s p e c i f i c a l l y b u i l t f o r s o l i d - p h a s e c o m b i n a -t o r i a l c h e m i s t r y . T h e s e f i r m s i n c l u d e A d v a n c e d C h e m -T e c h [ 1 ] , B o h d a n A u t o m a t i o n I n c . [ 2 ] , S c i e n ce A p p l i c a -t i o n s I n t e r n a t i o n a l C o r p . ( S A I C ) [ 3 ] , T o m t e c [ 4 ] , T e c a nA G [ 5 ], A r g o n a u t T e c h n o l o g i e s I n c . [ 6] , a n d C o m b i C h e mI n c . [ 7 ] . A h o s t o f o t h e r f i r m s m a r k e t s y s te m s c a p a b l e o fa u t o m a t i n g v a r i o u s a s p e c t s o f c o m b i n a t o r i a l c h e m i s tr y ,i n c l u d i n g B e c k m a n I n s t r u m e n t s I n c . [ 8 ], H a m i l t o n C o . [9 ],R o S y s I n c . [ 1 0] , G i l s o n I n c . [ 1 1 ] a n d P a c k a r d I n s t r u m e n tC o m p a n y , I n c . [ 1 2 ] . C u s t o m - b u i l t s o l u t i o n s c a n a l s o b ep u r c h a s e d f r o m B o h d a n A u t o m a t i o n I n c . , Z y m a r k C o r p .[13], and Sagian Inc . [14] .

B e f o r e a t t e m p t i n g a n a u t o m a t i o n p r o j e c t , t h e l i m i ta -t i o n s o f c u r r e n t b e n c h t o p s y s t e m s m u s t b e c l e a r l y u n d e r -s t o o d . S o m e a p p l i c a t i o n s a r e s t r a i g h t f o r w a r d a n d c a n b ea u t o m a t e d u s i n g o f f - t h e - s h e l f s y s te m s r e q u i r i n g n o f u r t h e rc u s t o m i z a t i o n . O t h e r a p p l i c a t i o n s , t h o u g h c a p a b l e o fb e i n g a u t o m a t e d , p r e s e n t a g r e a t e r c h a l l e n g e s i n c e n o

*To whom correspondenceshould be addressed.1381-1991/$ 6.00 + 1.00 9 1996 ESCO M SciencePub lishers B.V.

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271com me rc ia l ly ava i l ab le robo t ic s ys tem ex is ts , neces s i t a t ingc u s t o m h a r d w a r e c o n s t r u c t i o n .

G e n e r a l l y , a u t o m a t e d s y s t e m s d o n o t p e r f o r m t a s k sq u i c k e r t h a n m a n u a l a l te r n a ti v e s . H o w e v e r , th i s d o e s n o tn e c e s s a ri l y p r e c l u d e t h e u s e o f a u t o m a t e d s y s te m s , a s t h e ym a y r u n w e ll b e y o n d t h e t y p i c al 4 0 -h w o r k w e e k w i t h o u ta n i n c r e a s e i n h o u r l y o p e r a t i n g c o s t s . T h e r e a r e r e a s o n st o a u t o m a t e a t a s k e v e n i f i t d o e s n o t p r o v e c o s t - e ff e c t iv e ,s u c h a s e l i m i n a t i n g h u m a n e x p o s u r e t o t o x i c c h e m i c a l s ,h u m a n ' b u r n o u t ' d u e t o t h e p e r f o r m a n c e o f re p e t it i ver o u t i n e t a s k s , t h e n e c e s s i ty f o r v e r y a c c u r a t e a n d p r e c i sed e l iv e r ie s o f l iq u i d s, o r t o s t a n d a r d i z e p r o c e d u r e s a c r o s sm a n y l a b o r a t o r ie s w i t h in a g i ve n d e p a r t m e n t o r c o m p a n y .T h e r e f o r e , a u t o m a t i o n m a y b e a b l e t o c o m p e t e w i t hm a n u a l p e r f o r m a n c e i f t h e t i m i n g , e x p e n s e , a n d a c c u r a c yi ss u es p r o v i d e a d e q u a t e j u s t if i c a t io n . I n o r d e r t o g u a g et h e a p p l i c a b il i t y o f a u t o m a t i o n , i t is i m p o r t a n t t o u n d e r -s t a n d b o t h c u r r e n t f u n c t i o n a l i t y a s w e l l a s l im i t a t io n s .

F u n c t i o n a l i t y t h a t i s c u r r e n t l y a v a il a b le f o r a u t o m a t e ds ys tems inc ludes in te l l igen t e r ro r recove ry ; a l lowing ro -b o t s t o a s se s s a n u n e x p e c t e d e v e n t , t a k e c o r r e c t i v e a c t i o na n d p r o c e e d r a t h e r t h a n h a l t i n g . M u l t i - t a s k i n g i s a f e a -t u r e a v a i l a b l e w i t h c e r t a i n r o b o t i c s y s t e m s s o f t w a r e i n -v o l v i n g t h e s i m u l t a n e o u s o p e r a t i o n o f m u l t i p le p i e c e s o fe q u i p m e n t w i t h i n a g i v e n s y s t e m . M u l t i - t a s k i n g m a y b ei n v a lu a b l e in a n a u t o m a t e d s y s t e m a s it m a x i m i z e s s y s t e mt h r o u g h p u t b y m i n i m i z i n g t h e d o w n t i m e o f t h e v a ri o u sc o m p o n e n t s c o m p r i s i n g t h e r o b o t . C o m m e r c i a l l y av a i la b l ed a t a b a s e s m a y b e u s e d t o c a p t u r e r e l e v e n t d a t a g e n e r a t e di n a n a u t o m a t e d s y s t e m a n d p r o v i d e c o n v e n i e n t l i n k s t os t at i st i ca l d a t a e v a l u a t i o n t o o l s o r a l l o w i n g f o r t h e u s e o fd a t a m i n i n g t o o l s , s u c h a s n e u r a l n e t w o r k s , t o c r e a t e' in te l l igen t ' da tabas es .

T h e r e a r e s o m e s i t u a t i o n s w h i c h c o m m e r c i a l l y a v a il -a b l e r o b o t i c s y s t e m s m a y n o t b e a b l e t o a d d r e s s . T h ew e i g h t o f c o n t a i n e r s t h a t w i l l be u s e d i n t h e a u t o m a t e dp r o c e s s n e e d s t o b e e x a m i n e d c l o s e l y . M o s t r o b o t s a r er e s t r ic t e d t o m o v i n g o n l y a f e w k i l o g r a m s a t b e s t . H e a v i e rc o n t a i n e r s w o u l d d e m a n d m a n u a l i n t e r v e n t i o n , e l i m i n a t -i n g t h e p o s s i b il i t y o f a t o t a l l y a u t o m a t e d s y s t e m . I f s e p-t u rn p u n c t u r i n g i s t o b e p e r f o r m e d , r o b o t - a r m d u r a b i li t ya n d r u g g e d n e s s is p a r a m o u n t . P r o c e s s e s r e q u i r i n g s u b j e c-t i v e o b s e r v a t i o n s t o d e t e r m i n e a c o l o r c h a n g e o r p r o d u c tf o r m a t i o n m a y b e d i f f i c u l t o r i m p o s s i b l e t o a u t o m a t e .

A n o t h e r f a c t o r t o c o n s i d e r is t h e l e n g t h o f t i m e a g i v e na u t o m a t i o n s y s t e m w i l l b e o p e r a t i o n a l . T h i s f a c t o r m a yp r o v e t o b e s u b s t a n ti a l w h e n c o m p a r i n g t h e c o s t o f t h ea u t o m a t e d s y s t e m w i t h t h e m a n u a l p r o c e s s . B u d g e t a r yc o n s t ra i n t s m u s t b e e x a m i n e d t o d e t e r m i n e h o w m u c h o ft h e p r o c e s s c a n r e a s o n a b l y b e a u t o m a t e d . A s e m i - a u t o -m a t e d s o l u ti o n i n v o lv i n g m i n i m a l h u m a n i n t e r v e n ti o nm a y m e e t t h e n e e d s o f a l a b o r a t o r y u n a b l e t o f i n a n c e a' c rad le - to -g rav e ' s o lu t ion . I t is conce iv ab le tha t s eve ra lr o b o t s c a n b e u s e d i n t a n d e m t o p e r f o r m t h e d e s i r e da u t o m a t i o n . C o m p l e x i t y i n c r ea s e s d r a m a t i c a l l y w h e n

u s i n g m u l t i p l e s y s t em s , a n d t i m i n g i s su e s m u s t b e r e s o l v e dt o e l i m i n a t e w o r k f l o w b o t t l e n e c k s.

T h e l e n g t h o f t i m e n e c e s s a r y to a u t o m a t e a g i v e n r o -b o t i c s y s t e m m a y p r o v e t o b e s u b s t a n t i a l t h e r e f o r e , t h i sf a c t o r m u s t b e w e i g h e d h e a v i l y w h e n c o n s i d e r i n g a na u t o m a t i o n p r o j ec t . T h e l e n g th o f t im e r e q u i r e d t o a u t o -m a t e m a y b e i n c r e a s e d w i t h t h e i n c r e a s e i n c o m p l e x i t y o fthe des i red t a s k . S imple rou t ine t a s ks , fo r example s e r i a ld i l u t i o n s , m a y b e p r o g r a m m e d i n a v e n d o r - p r o v i d e d' p o i n t a n d c l i c k ' e n v i r o n m e n t , w h i l e a m o r e d i f f ic u l t t a s km a y n e e d t o b e p r o g r a m m e d i n a m o r e c o m p l e x e n v i ro n -m e n t , u s i n g a l a n g u a g e s u c h a s C + + o r M i c r o s o f t V i s u a lB a s ic . W i t h t h e i n c r e a s e in c o m p l e x i t y o f t h e t a s k o n e c a ne x p e c t t h e l e n g th o f t im e r e q u i r e d t o p r o g r a m t h e r o b o tt o i n c r e a s e , a s w e l l a s t h e c o m p l e x i t y o f t h e p r o g r a m .O t h e r a u t o m a t i o n - s y s t e m a p p l i c a t i o n s m a y r e q u i r e t h eu s e o f c u s t o m i z e d h a r d w a r e , r e q u i r i n g s u b s t a n t i a l i n v e s t -m e n t s o f ti m e a n d m o n e y , a s it b e c o m e s n e c e s s a r y t ow o r k c l o s e ly w i t h a m a c h i n e s h o p t o d e s i g n t h e h a r d w a r e .A f t e r t h e a u t o m a t i o n s p e c ia l is t h a s d e l i v e re d t h e d e s i r e ds ys tem to the end us e rs , reques t s fo r changes in the p ro -g r a m m i n g o r h a r d w a r e o f t h e s y s te m t y p i c a l ly b e g i n t os u r f a c e . C h a n g e s m a y b e d u e t o w o r k l o a d i n c r e a s e s ,e v o l v e m e n t o f u n d e r l y i n g p r o c e s s e s o r m i s u n d e r s t o o d e x -p e c t a ti o n s . T h e l a t te r c a n b e m i n i m i z e d b y t h e a u t o m a t i o ns p e ci a li s t p o s s e ss i n g a t h o r o u g h u n d e r s t a n d i n g o f t h e m a n -u a l a p p l i c a ti o n t o b e a u t o m a t e d a n d b y p r o v i d i n g u s e r s o ft h e s y s t e m w i t h a s y s t e m - r e q u i r e m e n t s d o c u m e n t . T h i s i sa d o c u m e n t d e t a i l in g e v e r y t h i n g a g i v e n sy s t e m n e e d s t od o i n o r d e r t o b e u s e d , a c c e p t e d , a n d v a l u a b l e t o t h e u s e r s.O n c e t h e u s e r s h a v e ' s i g n e d o f f ' o n t h i s d o c u m e n t , t h ea u t o m a t i o n s p e c i a l i s t m a y b e g i n w o r k i n g o n t h e s y s t e m .

I d e a l l y , t h e a u t o m a t i o n s p e c i a l i s t c h a r g e d w i t h i m p l e -m e n t i n g a b e n c h t o p s y s t e m w i l l h a v e a c l e a r u n d e r s t a n d -i n g o f t h e p r o c e s s e s to a u t o m a t e . F a i l in g t h a t , i t i s im -p e r a t i v e t h a t t h e s p e c ia l is t h a s f r e e a c c e ss t o t h e p e r s o n n e le n g a g e d i n c h e m i c a l s y n t h e s i s . A u t o m a t i o n p r o j e c t f a i l -u r e s a r e o f t e n t h e r e s u lt o f a n i n c o m p l e t e u n d e r s t a n d i n go f t h e e n d u s e r ' s e x p e c t a ti o n s . I f t h e a u t o m a t i o n s p e c i al i std o e s n o t h a v e a t h o r o u g h u n d e r s t a n d i n g o f t h e u n d e r ly -i n g p r o c e s s , s h e m a y c h o o s e t o s h a d o w l a b o r a t o r y p e r -s o n n e l f o r s e v e r a l c y c l e s o f t h e m a n u a l l y e x e c u t e d s y n -t h e si s t o f a m i l i a r i z e h e r s e l f w i t h t h e a t t e n d a n t d e t a i l s a n dpo ten t i a l d i f f i cu l t i e s .

A n u m b e r o f c o m m e r c i a l l y a v a i la b l e o f f - t h e - s h e l f s y s-t e m s m a y c u r r e n t l y b e e v a lu a t e d b y a l a b o r a t o r y s e e k i n gt o a u t o m a t e i t s a p p l i c a t i o n s . I t i s p r e f e r a b l e t o n e g o t i a t ea r i s k - f r e e e v a l u a t i o n p e r i o d w i t h e a c h p r o s p e c t i v e v e n -d o r , t y p i c a ll y 1 t o 2 m o n t h s i n d u r a t i o n . T h i s a l l o w s t h es p e c i a l i s t t i m e t o e v a l u a t e t h e c h e m i s t r y , p r o g r a m m i n ga n d d u r a b i l i t y o f a s y s t e m , a n d t o p e r f o r m a n o b j e c t i v ec o m p a r i s o n b e t w e e n t h e v a r i o u s r o b o t s . I f t h e a p p l i c a -t i o n s d e m a n d a c u s t o m - b u i l t r o b o t , t h e l a b o r a t o r y w i l lo b v i o u s l y n o t h a v e t h e l u x u r y o f p e r f o r m i n g a r i s k - fr e ee v a l u a t i o n a t t h e e x p e n s e o f t h e v e n d o r .

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2 7 2S o m e b e n c h t o p s y s te m s a r e m e r e l y r e t o o l e d v e r s i o n s o f

a q u e o u s - b a s e d l i q u i d - h a n d l i n g r o b o t s . T u b i n g , v a lv e s a n da n y o t h e r c o m p o n e n t s t h a t a r e s u b j e c t e d t o p r o l o n g e dc o n t a c t w i t h o r g a n i c s o l v e n t s w il l t h e r e f o r e h a v e t o b e r e -p l a c e d w i t h c o m p o n e n t s c a p a b l e o f r e s i s t i n g t h i s e x p o -s u re . T h e a r m ' s c o n s t r u c t i o n i s al s o c r i ti c a l to t h e l o n g e v -i ty and success of the sys tem. D u r ing the eva lua t ion phase ,p e r i o d s o f t i m e s h o u l d b e b l o c k e d o f f t o r u n d i a g n o s t i c st h a t c h e c k t h e r e p r o d u c i b i l i t y o f t h e a r m ' s p o s i t i o n i n gm e c h a n i s m s . S o m e r o b o t s s u c h a s t h e T e c a n R S P 5 0 0 0p r o v i d e u t i l i t y p r o g r a m s t h a t a u t o m a t e t h i s p r o c e d u r e .

A t y p i c a l b e n c h t o p r o b o t c o n s i s ts o f a w o r k s u r f a c e o rd e c k , a r o b o t i c a r m , a l i q u i d - h a n d l i n g s y s t e m a n d a c o n -t r o l l e r , a n d a p e r s o n a l c o m p u t e r ( P C ) . R o u g h l y t w o f e e td e e p b y t h r e e f e e t l o n g , t h e d e c k o f a n i n s t r u m e n t m a yh o u s e n u m e r o u s c o m p o n e n t s , s u c h a s t e s t - t u b e r a c k s ,m i c r o t i t e r p la t e s, w a s h t r o u g h s , o r a u t o s a m p l e r s a n d i n -j e c t i o n p o r t s.

T h e r o b o t i c a r m m a n i p u l a t e s a n d t r a n s f e r s s a m p l e s ,r e a g e n t s a n d d i l u e n t s o n t h e d e c k . T h e a r m o f t h e r o b o ti s c a p a b l e o f m o v e m e n t a l o n g t h e x - a x is w i t h r a n g e o fm o t i o n b o u n d e d b y t h e d i m e n s io n s o f t he d e c k . T h er o b o t m a y h a v e o n e , f o u r o r e i g h t p r o b e s w h i c h a r e c a -p a b l e o f m o v e m e n t i n t h e y z p l a n e a n d e q u i p p e d w i t h av a r i e t y o f d i f fe r e n t ti p s u s e d t o m a n i p u l a t e l i qu i d s . S o m ev e n d o r s o f fe r a n o p t i o n a l s e c o n d a r m t h a t , a l t h o u g hi d e n t i c a l i n f u n c t i o n a l i t y t o t h e p r i m a r y a r m , d o e s n o tn e c e s s a ri l y d o u b l e t h r o u g h p u t . D u e t o s a m p l e - s c h e d u l in gd e m a n d s a n d t h e s y n c h r o n i z a ti o n o f f u n c t io n s o n t h er o b o t , t h e s e c o n d a r m m a y b e i d l e f o r l o n g p e r i o d s o ft im e . I n s t e a d o f t h e t w o a r m s b e i n g c o n f i g u r e d i d e n ti c a l-l y , t h e s e c o n d a r m m i g h t o p e r a t e a s a p l a t e h a n d l e r c a -p a b l e o f a w i d e r a n g e o f m o t i o n . T h e R o S y s P l a t o a n dt h e T e c a n R o m a s y s t e m s e x e m p l i f y t h i s t y p e o f r o b o t .

T h e l i q u i d - h a n d l in g s y s t e m i n te r a c t s w i th t h e a r m t o a s -p i r a t e a n d d i s p e n se l i q u i d s b e t w e e n d e s i g n a t e d l o c a t io n s o nthe deck . This sys tem i s f lushed an d f i l l ed w i th a sys teml i q u i d , t y p i c a l l y a s o l v e n t c o m p a t i b l e w i t h t h e r e a g e n t su s e d d u r i n g t h e s y n t h e si s . T h e s y s t e m is c o m p o s e d o f t h ea f o r e m e n t i o n e d p r o b e s, a l e n g t h o f t u b i n g c o n n e c t i n g t h ep r o b e s t o t h e s y r in g e s, a s t e p p e r - m o t o r m e c h a n i s m c a p a b l eof dr iv ing the syr inges , a sw i tch ing va lve tha t f ac i l i t a tesl i q u i d t r a n s f e r a n d a l i q u i d - d e t e c t i o n m e c h a n i s m . T h ep r o b e s a r e u s u a l l y i n d i v i d u a l l y p l u m b e d , a l l o w i n g e a c hpr o be to hand le d i f f e r en t vo lumes , i f necessar y . V ar ious t ipc o n f i g u r a t i o n s a r e c o m m e r c i a l l y a v ai la b le . I f t h e a p p l i c a -t i o n s p e ci f ie s a s t e r il e o r p y r o g e n - f r e e p i p e t t i n g a p p a r -a tus , d i sposable t ips mus t be used w hich a r e ava i lab le inp o l y s t y r e n e o r p o l y p r o p y l e n e . T h e s e t i p s p e r f o r m a s i ng l et r a n s f e r a n d a r e t h e n d i s c a r d e d b y t h e r o b o t . F i x e d t i p sa r e a n o t h e r o p t i o n a n d a r e c o m p o s e d o f T e f l o n -c o a t e ds ta in less s teel . These t ips a r e w ashed be tw een l iqu id t r ans -f e r s and gener a l ly have a l i f e t ime of s ever a l months .

C o n n e c t i n g e a c h t i p t o i ts r e s p e c t iv e s w i t ch i n g v a l v e isa l e n g t h o f t u b i n g w i t h s u f f ic i e n t i n t e r n a l v o l u m e t o c o n -

t a i n t h e m a x i m u m a m o u n t o f li q u id t h a t c o u l d b e d ra w nu p b y t h a t s y r i n g e , t h e r e b y p r e v e n t i n g s a m p l e s a n d r e -agents f r om ente r ing the syr inge . Syr inges va r y in s izef r o m 0 . 1 0 m l t o 2 5 m l . S y r i n g e s c o n t a i n s y s t e m l i q u i dt h a t i s s e p a r a t e d f r o m s a m p l e s a n d r e a g e n t s b y a i r g a p st h a t a r e p r o g r a m m e d i n t o t h e l i q u i d - h a n d l i n g o p e r a t i o n .S y r i n g e s a r e d r i v e n b y t h e s t e p p e r m o t o r s , w h i c h a r ec a p a b l e o f a c c u r a t e m o v e m e n t a t a v e r y s m a l l s t e p s i z e ,p e r h a p s 8 0 0 0 i n c r e m e n t s o v e r th e p a t h o f s y r in g e t ra v e l .Sw i tch ing va lves toggle be tw een in le t and out le t s e t t ingst o a s p i r a t e a n d d i s p e n s e l i q u i d s t h r o u g h t h e t i p . W h e nus ing or ganics , i t i s imper a t ive to use syr inges and va lvest h a t a r e T e f l o n - c o a t e d . M o s t r o b o t s u s e s y r i n g es a n dv a l v e s m a n u f a c t u r e d b y e i t h e r C a v r o o r H a m i l t o n ; s o m eo f b o t h c o m p a n i e s ' c o m p o n e n t s a r e re s i s ta n t t o a b r o a dr a n g e o f o r g a n i cs .

L i q u i d - l e v e l s e n s i n g i s a m e c h a n i s m t h a t e n s u r e s t h a tt h e m i n i m u m a m o u n t o f li q u id r e q u i r e d b y a n a p p l i ca t i o ni s p r e s e n t p r i o r t o a s p i r a t i o n f r o m a c o n t a i n e r . I f s e n s o rsf a il t o d e t e c t t h i s m i n i m u m , a n e r r o r m e s s a g e is d i s p l a y e do r l o g g e d b y t h e s y s t e m i n f o r m i n g t h e u s e r o f t h is c o n d i -t i o n . T h e m a j o r i t y o f l i q u id - l ev e l - se n s i n g s y s te m s a r ec a p a c i t a n c e - b a s e d , r e l y i n g o n i o n i c a c t i v i ty t o d e t e r m i n et h e p r e s e n c e o f l i q u id . P r o b l e m s m a y o c c u r w h e n p i p e t -t ing or ganic so lvents exhib i t ing w eak ion ic ac t iv i ty . Asecond appr oach , t e r med sonic l iqu id- leve l s ens ing , i su s e d i n t h e B e c k m a n B i o m e k 2 0 00 . A s o u n d - w a v e g e n e r -a t o r a n d a r e c e i v in g d e v ic e si m i l a r t o a m i c r o p h o n e e m -b e d d e d i n s id e t h e B i o m e k ' s l i q u i d - h a n d l i n g t o o l s p r o v i d esens ing capabi l i t i e s tha t a r e no t dependent on a l iqu id ' si o n i c a c t i v i t y . T h e a n a l y s t m a y a l s o c h o o s e t o d i s a b l el iqu id- leve l s ens ing comple te ly . I f th i s appr oach i s em-p l o y e d , p r o b e s a r e p r o g r a m m e d t o t r a v el t o t h e m a x i m u mc o o r d i n a t e o n t h e z - a x is o f t h e r e s p e c t iv e c o n t a i n e r b e f o r ea s p i r a t i n g l i q u i d s f r o m t h e c o n t a i n e r . D i s a b l i n g l i q u i d -l e ve l s e n s in g f o r c e s t h e e n d u s e r t o m a i n t a i n a p p r o p r i a t eleve ls o f l iqu id in a l l con ta ine r s to ensu r e the pr op ere x e c u t i o n o f t h e a p p l i c a t i o n .

T h e r o b o t i s c o n t r o l l e d b y a n I n t e l 4 8 6 o r P e n t i u m -b a s e d P C . C o m m u n i c a t i o n s t o t h e r o b o t t a k e p l a c e e i t h e rv i a a c u s t o m i n t e r f a c e c a r d o r t h e R S - 2 3 2 p o r t o n t h e P C .P e r i p h e r a l d e v i c e s c a n a l s o b e c o n t r o l l e d t h r o u g h a d d i -t i o n a l c o m m u n i c a t i o n p o r t s o n t h e P C . A g e n e r i c P Cc o n f i g u r a t i o n m i g h t i n c l u d e 8 - 1 6 m e g a b y t e s o f v o la t i lem e m o r y ( R A M ) , a 3 1 / 2 " fl o p p y - d i s k d r iv e , a n d f r o m 1 00t o 5 0 0 m e g a b y t e s o f p e r m a n e n t h a r d - d r i v e s t o ra g e . A c u r -r e n t t r e n d i n t h e s o f t w a r e i n d u s t r y i s t o p a c k a g e s h r i n k -w r a p p e d s o f t w a r e o n C D - R O M s , n e c e s s i t a t i n g a C D -R O M d r i v e . A d d i t i o n a l l y , t h e P C s h o u l d b e c o n f i g u r e dw i t h a t l e a s t o n e c o m m u n i c a t i o n s p o r t .

T w o s o f t w a r e e n v i r o n m e n t s a r e c u r r e n t l y a v a i la b l e f o rb e n c h t o p r o b o t i c s y s t e m s . O n e a p p r o a c h c a t e r s t o t h es c i en t i st , p r o v i d i n g a ' p o i n t - a n d - c l i c k e n v i r o n m e n t ' r e q u i r -i n g n o i n - d e p t h p r o g r a m m i n g a t t h e e x p e n s e o f s o m ef le x i b il i ty a n d e x t e ns i b il i ty . T h e B e c k m a n B i o m e k 2 0 0 0

8/9/2019 Comb in a to Rial Reprint

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27 3p r o v i d e s a t h r e e - d i m e n s i o n a l g r a p h i c a l d e p i c t i o n o f th ed e c k . T h e u s e r b u i l d s a n a p p l i c a t i o n p r o g r a m b y s e l e c ti n gv o l u m e s , l o c a t i o n s a n d c o n t a i n e r s f r o m t h i s d e p i c t i o n .T h e a c t u a l m a c h i n e c o m m a n d s a r e t h e n a u t o m a t i c a l l yc r e a t e d b y t h e B i o m e k s y s t e m s o f t w a r e . D e s p i t e i t s e x -t r e m e e a s e o f u se , t h e se e n v i r o n m e n t s m a y n o t s u p p o r tf il e m a n i p u l a t i o n o r p e r i p h e r a l d e v i c e c o n t r o l . T h i s m a yb e p r o b l e m a t i c w h e n q u e r y i n g e x t e r n a l d a t a b a s e s o r d e -v i c e s o r s e n d i n g d a t a t o a l a b o r a t o r y - i n f o r m a t i o n - m a n -a g e m e n t s y s t e m ( L I M S ) .

A s e c o n d a p p r o a c h t o c r e a t i n g r o b o t i c s s o f t w a r e p r o -v i d e s a c o m p l e t e p r o g r a m m i n g e n v i r o n m e n t f o r e x p e r i -enced au tomat ion spec ia l i s t s . D es igned f or spec ia l i s t sa c c u s t o m e d t o w o r k i n g w i t h l a n g u a g e s s u c h a s M i c r o s o f tV isua l Bas ic , C++, or Bor land Tur bo Pasca l , these envi -r onm ents p r ovid e to ta l f lex ib i l i ty and ex tens ib i li ty . Ro-b o t i c s v e n d o r s g e n e r a l l y d e f i n e t h e s o f t w a r e d r i v i n g t h em e c h a n i c a l o p e r a t io n s o f t h e i r r o b o t i n a D y n a m i c - L i n kL i b r a r y ( D L L ) . T h e p r o g r a m m e r u s e s a la n g u a g e s u c h a sMicr osof t V isua l Bas ic to c r ea te da ta - en t r y sc r eens , r e -p o r t s a n d t h e s c h e d u l i n g o f t h e a u t o m a t e d s y n t h e s is w h i leu s i n g t h e D L L t o p e r f o r m r o b o t - s p e c i f i c o p e r a t i o n s .I n t e r f a c i n g t o a n e x t e r n a l d a t a b a s e s u c h a s O r a c l e o rS y b a s e is a ls o h a n d l e d t h r o u g h t h e u s e o f a D L L . I f t h esc ien t i st w ishes to send da ta d i r ec t ly to a spr ea dshe e t o rs t a t i s t i c s p a c k a g e , D y n a m i c D a t a E x c h a n g e ( D D E ) m a ybe used . N ote tha t these capabi l i t i e s a r e poss ib le on lyw h e n t h e a p p l i c a t i o n r e s i d e s u n d e r a g r a p h i c a l o p e r a t i n gs y s t e m s u c h a s M i c r o s o f t W i n d o w s 3 . 1 o r M i c r o s o f tW i n d o w s 9 5 . O l d e r a p p l i c a t i o n s w r i t t e n f o r t h e D i s kO per a t ing Sys tem ( D O S) w i l l no t sha r e th i s capabi l i ty ,a l t h o u g h v a r i o u s v e n d o r s d o p r o v i d e u s e r - f ri e n d l y en v i -r o n m e n t s i n t h e i r D O S a p p l i c a t i o n s .

R e g a r d l e s s o f w h i ch a p p r o a c h i s u s e d f o r s o f t w a r ed e s i g n , e n d - u s e r a c c e p t a n c e i s l a r g e l y d e p e n d e n t o n t h eappl ica t ion ' s ease of use and the sof tw ar e ' s ab i l i ty to an t i -c i p a t e a n d c o r r e c t l y p r o c e s s i m p r o p e r o r e r r o n e o u s u s e ri n p u t . A l t h o u g h i t r e q u i r e s a d d i t i o n a l p r o g r a m m i n g , t h ea n a l y s t m a y c h o o s e t o c r e a t e d e t a i l e d a u d i t t r a i l s t h a tf a c il i ta t e d i a g n o s is o f h a r d w a r e p r o b l e m s , s h o u l d t h e yoccur .

W h e n c o n t r a c t i n g w i t h a n o u t s i d e v e n d o r f o r s o f t w a r ed e v e l o p m e n t , a n a g r e e m e n t r e g a r d i n g s o u r c e c o d e m u s tb e e s t a b l is h e d . S o u r c e c o d e i s c o m p r i s e d o f r e a d a b l e f il e st h a t c a n b e e d i t e d b y a p r o g r a m m e r w h e n m o d i f i c at i o n st o t h e a p p l i c a t i o n n e e d t o b e m a d e . T h e s e f i l e s a r e t h e nc o m p i l e d i n t o m a c h i n e - r e a d a b l e f o r m o r i n t e r p r e t e d b yt h e P C f o r u s e b y t h e r o b o t . I f t h e v e n d o r d o e s n o t r e -lease the appl ica t ion ' s sour ce code , the use r w i ll be depen -d e n t o n t h e v e n d o r f o r a l l s u b s e q u e n t u p d a t e s a n d m a i n -tenance . I n th i s case , pur chase r s should negot ia te f or thes o u r c e c o d e t o b e h e l d i n e s c r o w b y a t h i r d p a r t y i n t h ee v e n t t h a t t h e o u t s i d e v e n d o r b e c o m e s i n s o l v e n t . T h ev e n d o r m a y a l s o c h o o s e t o s e ll t h e s o u r c e c o d e o r p r o v i d ei t a s p a r t o f t h e r o b o t ' s p u r c h a s e p r i c e.

W h e n s y n t h e s i s a p p l i c a t i o n s d e m a n d c u s t o m i z e d h a r d -w a r e , a n i n - h o u s e m a c h i n e s h o p m a y b e i n d i s p e n s a b le f o rr a p i d h a r d w a r e p r o t o t y p i n g a n d t e s t in g . A s e c o n d a p -p r o a c h i s t o u s e a n e x t e r n a l m a c h i n e s h o p , t h o u g h i t m a yb e d i f f ic u l t to e f fe c t i v el y c o m m u n i c a t e t h e e x a c t n e e d s o ft h e d e s i r e d p r o t o t y p e , a n d t h e s u b s e q u e n t t u r n - a r o u n dt i m e f o r p r o t o t y p e d e v e l o p m e n t m a y b e u n a c c e p t a b l ys low . A th i r d appr oach i s to have a vendor spec ia l iz ing inc u s t o m a u t o m a t i o n d e s ig n a n d b u i l d a r o b o t t o m e e t t h el a b o r a t o r y ' s n e e d s . B o h d a n A u t o m a t i o n I n c . s p e c i a l i z e si n t h e c o n s t r u c t i o n o f r o b o t s i n t o w h i c h c o m m e r c i a l l ya v a i l a b l e c o m p o n e n t s a r e i n t e g r a t e d w h e n e v e r p o s s i b l e .O f f - t h e - s h e l f s y s t e m s a r e a l s o a v a i la b l e f r o m t h i s v e n d o r .B o h d a n w r i t e s W i n d o w s s o f t w a r e c a p a b l e o f i n t e g r a t i o nin to ex te r na l da tabases us ing tex t f i l e t r ans f e r s . SagianI n c . a l s o b u i l d s c u s t o m r o b o t i c s y s t e m s i n t e r f a c e d w i t hC R S [ 1 5 ] a n d O r c a s u b s y s t e m s . T h e O r c a r o b o t i s c u r -r e n t l y m a n u f a c t u r e d b y S a g i a n I n c . , a s is t h e p o i n t - a n d -c l i c k S A M I s o f t w a r e e n v i r o n m e n t w h i c h a l l o w s r a p i da p p l i c a t i o n d e v e l o p m e n t t h a t i n tu i t i v e ly m o d e l s t h e w o r k -f l o w o f t h e p r o c e s s b e i n g a u t o m a t e d .

O n c e t h e h a r d w a r e a n d s o f tw a r e h a v e b ee n i m p l e m e n -t e d , t h e r o b o t ' s l i q u i d - h a n d l i n g p a r a m e t e r s m u s t b e o p t i -m i z e d . T h e s e p a r a m e t e r s i n c l u d e t h e s y r i n g e s p e e d s u s e dto asp i r a te a nd d i spense l iqu ids , the s ize of the a i r gapst h a t s u r r o u n d t h e a s p i r a t e d l i q u i d a n d d e l a y t i m e s t h a tp a u s e t h e p r o b e f o l l o w i n g l i q u i d d i sp e n s i n g . D e p e n d i n gon the f lu ids tha t w i l l be used in the appl ica t ion , th i so p t i m i z a t i o n p r o c e s s r a n g e s f r o m s t r a i g h t f o r w a r d t o t e d i -o u s. P a r a m e t e r s a r e v e r y d e p e n d e n t o n t h e v o l u m e a n dv i s c o s i t y o f t h e r e p r e s e n t a t i v e l i q u id ; t h e r e f o re , a u n i v e r s a lp a r a m e t e r s e t , r o b u s t e n o u g h t o h a n d l e t h e e n t i r e r a n g eof po ten t i a l vo lume s , ra r e ly exist s. A s ta t i s t i ca l t ech niq uea v a i la b l e i n m o s t P C - b a s e d s t a ti s ti c s p a c k a g e s t h a t c a n b eu s e d t o e x pe d i te p a ra m e t e r o p t i m i z a t io n i s E X P E R I M E N -T A L D E S I G N . U s i n g a s t a t i s t i c a l l y g e n e r a t e d m a t r i x o fp o t e n t i a l p a r a m e t e r s e t s , t h e a u t o m a t i o n s p e c i a l i s t g e n e r -a t e s g r a v i m e t r i c o r v o l u m e t r i c m e a s u r e m e n t s f o r t h o s ep a r a m e t e r s , a l l o w i n g t h e s t a t i s t i c a l r o u t i n e t o q u i c k l yd e t e r m i n e a r o b u s t o p t i m u m f o r a g i v en r a n g e o f v o l u m e sand v i scos i t i e s .

F o l l o w i n g o p t i m i z a t i o n , t h e r o b o t m u s t b e v a l i d a t e d t oe n s u r e t h a t v o l u m e s b e i n g d i s p e n s e d a r e a c c u r a t e a n dp r e c i s e . A b a t c h p r o g r a m c a n b e w r i t t e n t h a t a s p i r a t e sa n d d i s p e n s e s n u m e r o u s a l i q u o t s a c r o s s t h e r a n g e o fv o l u m e s u s e d i n t h e a p p l i c a t i o n . T h e a l i q u o t s a r e t h e nw e i g h e d a n d a d j u s t e d f o r d e n s i t y t o d e t e r m i n e w h e t h e rt h e o p t i m i z e d p a r a m e t e r s e t d e l i v e r s t h e c o r r e c t v o l u m e s .I f t h e l i q u i d - d e t e c t i o n u n i t i s e m p l o y e d , i t m u s t b e v a l i -d a t e d t o d e t e r m i n e w h e t h e r d e t e c t i o n t a k e s p l a c e a t v o l -u m e s a n d i o n i c c o n c e n t r a t i o n s t y p i c a l t o t h e a p p l i c a t i o n .T h i s i s e s p e c i a l l y c r i t i c a l w h e n u s i n g v e r y s m a l l s a m p l ev o l u m e s .

T h o u g h u s u a l l y t r e a t e d a s a n a f t e r t h o u g h t , s y s t e mm a i n t e n a n c e c o s ts s h o u l d b e c o n s i d e re d d u r i n g t h e r o b o t

8/9/2019 Comb in a to Rial Reprint

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2 7 4s e l e c t i o n p r o c e s s . W i t h n o n r o b u s t s y s t e m s , t h e s e c o s t sm a y p r o v e t o b e a s i g n i f ic a n t p e r c e n t a g e o f t h e o r i g i n a lp u r c h a s e p r i c e . S y s t e m s t h a t s u f f e r a h i g h f a i l u r e r a t et e n d t o d i s c o u r a g e f u r t h e r a u t o m a t i o n e f f o r t s a n d c a s td o u b t o n t h e c r e d i b i l it y o f r e s u l ts g e n e r a t e d b y t h e r o b o t .M a i n t e n a n c e c o n t r a c t s c a n b e n e g o t i a t ed w i t h m o s t v e n -d o r s a n d m a y b e n e c e s s a r y i f t h e s y n t h e s is l a b o r a t o r yl a c k s t r a i n e d i n s t r u m e n t a t i o n - s e r v i c e t e c h n ic i a n s.

T h e s y s t e m w i l l r e q u i r e b o t h u s e r s a n d i n s t r u m e n t i o nt e c h n i c i a n s t o s u p p o r t t h e h a r d w a r e . I t i s n e c e s s a r y f o ru s e rs t o b e t r a i n e d t o p e r f o r m r o u t i n e m a i n t e n a n c e o n ag i v e n s y s t e m . T h o u g h t h i s m a y a p p e a r t r i v i a l , f i n d i n g ap e r s o n w h o i s m o t i v a t e d t o p e r f o r m s u c h t a s k s r e l i a b l ym a y b e d i f f i c ul t . T i m e t a b l e s f o r p e r f o r m i n g r o u t i n e m a i n -t e n a n c e r a n g e f r o m d a i l y t o y e a r l y a c t i v i t i e s . C e r t a i na p p l i c a t i o n s m a y b e d e p e n d e n t o n t h e a c t u a l t i m e t h a t t h erobo t i s in s e rv ice . T ime in s e rv ice can be logged by ther o b o t ' s s o f t w a r e , e l i m i n a t i n g t h e n e e d f o r m a n u a l t r a c k -i ng . E x a m p l e s o f r o u t in e m a i n t e n a n c e a r e t h e r e m o v a l o fd u s t a n d d i r t f r o m t h e i n s t r u m e n t d e c k a n d a r m , t h o r -o u g h l u b r i c a t i o n o f t h e a r m , a n d i n s p e c t i o n o f sy r in g e s ,v a l ve s , a n d t u b i n g f o r w e a r a n d l e ak s . W h e n d o n e o n ar o u t i n e b a s is t h i s m a i n t e n a n c e w i ll p r o v e t o b e i n v a l u a b l et o t h e l i fe o f t h e a u t o m a t e d s y s te m .

I n s t r u m e n t a t i o n t e c h n i c i a n s h a v e a m o r e i n - d e p t hu n d e r s t a n d i n g o f s y s te m h a r d w a r e t h a n t h e t y pi c a l e n du s e r . T h e y a r e c a p a b l e o f t h o r o u g h l y d i s m a n t l i n g a n dt r o u b l e s h o o t i n g a n i n s t r u m e n t d o w n t o t h e c ir c u it b o a r dl e v e l . T h e s e t e c h n i c i a n s g e n e r a l l y o b t a i n t h e i r t r a i n i n gf r o m t h e s y s t e m v e n d o r , t h o u g h s o m e a u t o m a t i o n c o m -p a n i e s p r e f e r t o k e e p t h i s l e v e l o f e x p e r t i s e w i t h i n t h e i ro r g a n i z a t i o n s , n e c e s s i t a t in g s e r v ic e c o n t r a c t s . I n a d d i t i o nt o d i a g n o s i n g a n d r e p a i r i n g u n e x p e c t e d s y s t e m m a l f u n c -t i o n s , i n s t r u m e n t i o n t e c h n i c i a n s a r e a l s o r e s p o n s i b l e f o rp e r f o r m i n g p e r i o d i c p r e v e n t a t i v e m a i n t e n a n c e , s u c h a sr e m o v a l a n d r e p l a c e m e n t o f s y ri n g e s, t u b in g , a n d v a l v e sa n d c h e c k i n g t h e s y s t e m ' s p i p e t t i n g a c c u r a c y a n d l i q u i d -d e t e c t i o n c a p a b i l i t i e s . A p r o g r a m t h a t t r a n s f e r s r e p l i c a t ea l i q u o t s a c r o s s a b r o a d r a n g e o f v o l u m e s t o a c o n t a i n e ra p p r o p r i a t e f o r g r a v i m e t r i c v e r i f i c a t i o n s h o u l d a l s o b er u n p e r i o d i c a l l y t o d e t e r m i n e w h e t h e r a c c u r a c y a n d p r e c i -

s i o n i s b e i n g m a i n t a i n e d b y t h e l i q u i d - h a n d l i n g s y s t e m .S y s t e m s t h a t p e r f o r m t h i s c a l i b r a t i o n c h e c k u s i n g t h eo p t i c a l d e n s i t y o f a d i sp e n s e d s o l u t i o n a r e c o m m e r c i a l l ya v a i la b l e a n d c a n b e e a s il y i n t e g r a t e d i n t o m o s t b e n c h t o ps ys tems .

A p r o p e r l y d e s ig n e d b e n c h t o p r o b o t i c s s y s t e m c a nm a r k e d l y i n c r e a s e t h e t h r o u g h p u t o f a s y n t h e s is l a b o r a -t o r y . C a r e f u l l y d e t e r m i n i n g t h e s c o p e o f th e a u t o m a t i o np r o j e c t , c l ea r l y c o m m u n i c a t i n g t h e d e t a i l s o f t h e s y n t h e s i sa n d a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s t o t h e a u t o m a t i o n s p e c i a l i s t ,a n d b e c o m i n g f a m i l ia r w i t h t h e h o s t o f c o m m e r c i a l lya v a i la b l e b e n c h t o p s y s t em s s h o u l d g u a r a n t e e a s u c c e s s fu li m p l e m e n t a t i o n . C o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r y a p p l i c a t i o n sl a c k i n g o f f - t h e - s h e l f s o l u t i o n s m a y a l s o b e a u t o m a t e d b yv e n d o r s s p e c ia l i zi n g i n c u s t o m i z e d s y s t e m s .Ref erences

1 Advanced C hemT ech , 5 609 Fer n Val l ey R oad , L ou i s v i ll e , KY40228, U.S.A.2 B ohdan Autom at ion , I nc ., 1500 M c C or m ick B ou levar d , M un de-

lein, IL 60060, U.S.A.3 Sc ience Appl i ca t ions I n t e r na t iona l C or por a t ion ( SAI C ) , 10260

C ampus Po in t Dr ive , M S C 4 , San Diego , C A 92121 , U. S . A.4 T omT ec , 607 Har bor v iew R oad , Or ange , C T 06477 , U.S . A,5 Tecan U.S. SLT Lab Ins truments , RO. Box 13953, Research Tr i-

ang le Par k , NC 27709 , U. S .A.6 Argonaut Technologies , Inc. , 887 Indus tr ial Road, Sui te G, San

Car los , CA 94070, U.S.A.7 C om biC hem , I nc . , 9050 C am ino , San ta Fe , San Diego , C A 92121 ,

U.S.A.8 B eckm an I ns t rument s , I nc . , 846 Algonqu in R oad , Schau mbur g ,

1L 60173, U.S.A.9 Ham i l ton C o . , 4970 E ner gy Way , R eno , NV 89502, U. S .A.10 Rosys , 1113 Fores t Run D rive, Batavia, OH 45103, U.S.A.11 Gilson M edical E lectronics Inc. , 3000 We st Belt l ine Highway,

Middleton, WI 53562, U.S.A.12 Packar d I ns t r ument C ompany , 800 R es ear ch Par kway , M er iden ,

CT 06450, U.S.A.13 Z ymar k C or por a t ion , Z ymar k C en te r , Hopk in ton , M A 01748 ,

U.S.A.14 S agian Inc. , 5601 We st 74th Street, Indianapolis, I N 46278, U.S.A.15 C R S R obo t i cs C or p . , 5344 J ohn L ucas Dr ive , B ur l ing ton , ON,

C a n a d a L 7 L 6 A 6 .