CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie · Title: CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie...

$: CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie · Title: CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie Author: Philipp J. Jost Subject: Die Chronische Myeloische Leukämie $CML$ ist eine$
CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie

Prof. Dr. med. Philipp JostIII. Medizinische Klinik des Klinikums rechts der Isar, München

Interessenkonflikte

P.J.J. has had a consulting or advisory role, received

honoraria, research funding, and/or travel/accommodation

expenses from: Abbvie, Bayer, Boehringer, Novartis,

Pfizer, Servier, Roche, BMS and Celgene

2

Agenda

1. Allgemeines zur CML

2. Erstdiagnose und molekulares Monitoring

3. Leitliniengerechte Therapie (DGHO) - Neueinstellung

Auf Basis der Effektivität (der TKIs)

Anhand des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung

der individuellen Risikofaktoren

4. Therapiefreie Zeit

3

Allgemeines zur CML

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Bei der CML kommt es zu einer

leukämischen Transformation von

Leukozyten

Die Philadelphia-Chromosom-

positive(Ph+)-CML wird durch ein

Protein hervorgerufen, dass durch

das abnorme Fusionsgen BCR-ABL

gebildet wird

Das Fusionsgen wird aufgrund einer

Translokation zwischen 2 Regionen

der Chromosomen 9 und 22

gebildet

Der Nachweis des BCR-ABL-

Fusionsgens und des Philadelphia-

Chromosoms sind in der Diagnose

der Ph+ CML von zentraler

Bedeutung

National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients. Chronic Myelogenous Leukemia. 1.2016.

Blut

Stammzelle

Myeloide

Stammzelle

Lymphoide

Stammzelle

Lymphoblast

Natürliche

Killerzelle

Lymphozyt Plasma-

zelle

EosinophileBasophile Neutrophile

ErytrozytenThrombozyten

Granulozyten

Myeloblast

Pro 100.000 Einwohner werden jährlich 1 bis 2 neue CML-Fälle

diagnostziert3

Die Prävalenz der CML nimmt aufgrund reduzierter Mortalitätsraten zu,

bedingt durch die Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen4,5

Epidemiologie der CML

Leukämien Alle Krebsfälle

Neue Krebsfälle global20121

97% 3%

CML Andere Leukämien

87% 13%

Alters-angepasste Inzidenzrate (Definition gemäß SEER)

2008-20122

1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2. Surveillance

Epidemiology and End Results Program. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2012/; 3. Baccarani M, et al, ESMO Guidelines

Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107; 4. Rohrbacher M, et al.

Epidemiology of CML. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22(3):295-302; 5. Huang X,et al. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of CML

in the era of TKI therapy. Cancer 2012; 118(12):3123-3127.

SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results Program.

Das Philadelphia-Chromosom: Kennzeichen der CML

BCR-ABL-Transkripte

(qualitative PCR) dienen

ebenfalls zum Nachweis

einer Ph+ CML1

Die Präsenz des Philadelphia-

Chromosoms ist ein

diagnostischer Marker bei den

meisten CML-Patienten2,3

Chromosom 22

t(9;22)

BCR ABL

Chromosom 9

Fusion (BCR-ABL-Gen)(Philadelphia-Chromosom)

BCR-ABL-Protein

Dysregulierte Tyrosinkinase Aktivität

7

1. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122:872-884;

2. Faderl S, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341(3):164-172; 3. Baccarani M, et al. ESMO Guidelines Working Group.

CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107.

Die CML lässt sich in 3 Phasen unterteilen, basierend auf Laborparametern

und klinischen Symptomen: die chronische Phase (CP), die akzelerierte Phase (AP)

und die Blastenkrise (BK)1

Krankheitsverlauf der Ph+ CML

Chronische Phase

Blasten-krise

AkzeleriertePhase

Blasten (15%-29%)

oder Blasten < 30% plus

Promyelozyten

> 30% (PB oder KM)3

Basophile Granulozyten im

PB ≥ 20%3

Persistierende Thrombo-

zytopenie (< 100 × 109/l),

nicht therapieassoziiert3

KCA/Ph+, Major Route, unter

Therapie3

1%-14% Blasten im

Knochenmark

(PB oder KM)2

< 20% basophile

Granulozyten (PB)

Keine oder wenige

milde Symptome2

Blasten ≥ 30%

(PB oder KM)3

Extramedulläre

Blastenproliferation,

außer Milz

1. Baccarani M, Dreyling M, ESMO Guidelines Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-u. Ann Oncol 2009;

20(suppl 4):105-107; 2. Baccarani M, Saglio G, Goldmann J. Evolving concepts in the management of CML: recommendations from an expert panel of the European

LeukemiaNET. Blood 2006; 108(6):1809-1820; 3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G. European LeukemiaNet recommendations for the management of CML:

2013. Blood 2013; 122:872-884.

KM = Knochenmark; KCA/Ph+ = Klonale

Chromosom Abnormalitäten in Ph-Zellen;

PB = peripheres Blut.

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Überlebensraten bei CMLDaten der Deutschen CML-Studiengruppe

Jahre nach Diagnose

Üb

erl

eb

en

sw

ah

rsch

ein

lich

keit

n = 3.682

Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)

5-Jahres OS 90%

10-Jahres OS 83%

IFN oder SZT, 1997 – 2004

5-Jahres OS 71%

10-Jahres OS 61%

IFN oder SZT, 1995 – 2001 (CML III)

5-Jahres OS 63%

10-Jahres OS 48%

Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 44%, 10-Jahres OS 18%

Busulfan, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 38%, 10-Jahres OS 11%

(CML IV)

(CML IIIA)

(CML III)

IFN ± HU, 1986 – 1994

5-Jahres OS 53%

10-Jahres OS 27%

(CML I, II)

Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2016

OS = Overall Survival, Gesamtüberleben; IFN = Interferon; SZT = Stammzelltransplantation

Erstdiagnose und molekulares Monitoring

Diagnostik bei Verdacht auf CML

Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html

Untersuchung Anmerkungen

Anamnese Abgeschlagenheit, Schwäche,

Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust,

Knochenschmerzen, oder

Oberbauchbeschwerden, bei

Milzvergrößerung

Körperliche

Untersuchung

Milz- und Lebergröße

Blutbild Leukozyten mit Differentialblutbild,

Thrombozyten, Hämoglobin,

Hämatokrit

Peripheres Blut Multiplex-PCR auf BCR-ABL1-

Transkripte

Knochenmark-

aspirat

Zytologie (Blasten, Basophilie,

Megakaryozytenmorphologie,

kontinuierliche

Linksverschiebung)

Zytogenetik:

Metaphasenanalyse

Knochenmark-

biopsie

Fibrose? Blastenzahl und

-verteilung

Monitoring des Ansprechens auf TKI-Behandlung

Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html

Untersuchungszeitpunkte

nach

3 Mon.ED

nach

6 Mon. später

Hämato-

logische

Untersuchung

x Alle 2

Wochen

x x Alle 3 Monate

Bis zur

CHR

Wenn klinisch erforderlich

Zyto-

genetische

Untersuchung

(KM-aspirat)

x x x Alle 6 Monate bis zu CCyR

Bei V.a. TKI-Resistenz

Bei unklarer Cytopenie

Molekulare

Untersuchung

(Q-RT-PCR)

x x x Alle 3 Monate bis zu MMR, dann alle 3 Monate,

bei stabiler tiefer Remission alle 3-6 Monate

Nach Absetzen:

Alle 4 Wochen im ersten Halbjahr

Alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr

Danach alle 3 Monate

innerh.

3 Mon.

Leitliniengerechte Therapie

Neueinstellung

CH

RO

NI

SC

HE

PH

AS

EErstlinientherapie der CML –Chronische Phase

Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html

V.a. CML

Ggf. Fertilitätsberatung

ggf. Hydroxyurea

BCR-ABL Nachweis

oder

Nilotinib

2 x 300 mg/TagDasatinib

100 mg/Tag

Bosutinib

400 mg/Tag

Imatinib

400 (-800) mg/Tag

Unzureichendes Ansprechen, Resistenz, Intoleranz

ER

ST

LI

NI

E

AK

ZE

LE

RI

ER

TE

PH

AS

E

ZW

EI

T-

UN

D

FO

LG

EN

DE

L

IN

IE

N

Weiterführende Therapielinien der CML


TKI-Wechsel in Abhängigkeit von

Erstlinien-TKIT315I-Mutation

Nilotinib

2 x 300-400 mg/Tag

Dasatinib

100 mg/Tag

Bosutinib

400-600 mg/Tag

Imatinib 400

(-800) mg/Tag

oder

Ponatinib

15-45 mg/Tag

Progress, Therapieversagen

Bisher nicht verabreichte TKI in Abhängigkeit

vom Mutationsstatus und Komorbidität

Allogene SZT bei Eignung

und Spenderverfügbarkeit

oder

CH

RO

NI

SC

HE

P

HA

SE

MMR, gutes molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤0,1%); MR4,5, tiefes molekulares Ansprechen ≥ 4,5-log Reduktion (BCR-ABL1IS

≤0,0032%); a Definition abhängig von Assay Sensitivität, welche studienbedingt schwankt1. Hanfstein B, et al. Leukemia 2012; 26(9):2096-2102. 2. Jabbour E, et al. Blood 2014; 123:494-500. 3. Hughes TP, et al. Blood 2014; 123(9):1353-1360.

4. Baccarani M, et al.. Blood 2006; 108(6):1809-1820

Korrelation zwischen Ansprechen und Krankheitslast1-4

100%

10%

1%

MR4,5

Zeit

≈ 5-log Reduktion

CCyR (2-log)

MMR (3-log) molekular

CHR (< 1-log)

BC

R-A

BL T

ranskri

pte

, lo

g1

01

-3

MR4 (4-log)

Tiefes molekulares

Ansprechen2

BCR-ABLIS

Transkripte nicht nachweisbara

Diagnose

1012

1011

1010

109

108

107

106

zytogenetisch

hämatologisch

4

Ziel ist ein optimales Ansprechen, da dies mit der besten Langzeit -

Prognose korreliert

Das Ansprechen nach 3 Monaten ist bereits prädiktiv hinsichtlich PFS und OS1

Definition des Ansprechens auf TKI –Behandlung

1.Marin D, et al. JCO 2012; 30(3):232-238. 2.Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-

myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html

Meilenstein Versagen Warnung Optimales

Ansprechen

Diagnose Hochrisiko-Score; Zytogenetische

Zusatzabberationen: +Ph, +8, +19,

iso(17), -7, 3q-Aberrationen,

komplex aberranter Karyotyp

3 Monate Keine CHR Ph >95% Ph 36-95%

BCR-ABL1 > 10%

Ph ≤ 35%

BCR-ABL1 ≤ 10%

6 Monate Ph > 35%

BCR-ABL1 > 10%

Ph 1-35%

BCR-ABL1 > 1-10%

Ph 0%

BCR-ABL1 ≤ 1%

12 Monate Ph ≥1%

BCR-ABL1 > 1%

BCR-ABL1 > 0,1-1% BCR-ABL1 ≤ 0,1%

>18 Monate BCR-ABL1 ≤ 0,01%

Jederzeit Verlust der MMR mit

mindestens 5-fachem BCR-

ABL1-Anstieg

Therapiewahl

„Jeder Patient sollte vor Therapiebeginn über die

Therapieziele und die Vor- und Nachteile der

verschiedenen Inhibitoren informiert werden. Die Auswahl

des individuell bevorzugten TKI erfolgt bei fehlendem

Unterschied im Gesamtüberleben anhand der“

A) Effektivität

und

B) des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung

der individuellen Risikofaktoren



Neueinstellung

A) Auf Basis der Effektivität

Effektivität der TKI Therapie

1. Schnelles Ansprechen

2. Tiefe des Ansprechens

3. Geringes Progressionsrisiko/Schutz vor Progress

(Dauerhaft tiefes Ansprechen)

4. Absetzmöglichkeit

Imatinib DDR-1/-2 > PDGFR > KIT > BCR-ABL > SRC

(Phos. IC50 nM) 43 / 141 72 97 221 >1000

Nilotinib DDR-1/-2 > BCR-ABL > PDGFR > KIT > SRC

(Phos. IC50 nM) 4 / 5 20 71 207 >1000

Dasatinib SRC > DDR-1/-2 > BCR-ABL > PDGFR > KIT

(Phos. IC50 nM) 0,1 1,3 / 5,2 1,8 2,9 18

Bosutinib SRC > > BCR-ABL > EGFR > KIT

(Phos. IC50 nM) 0,17 0,5- 1 53-345 6313

Selektivitäten der verschiedenen verfügbaren TKIs

Zweitgenerations-TKIs zeigen unterschiedliche Selektivität bezüglich BCR-ABL

Modifiziert nach: M. A. Fabian et al., "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat Biotechnol, vol. 23, pp. 329-36, Mar 2005.

F. Boschelli et al., "Bosutinib: a review of preclinical studies in chronic myelogenous leukaemia," Eur J Cancer, vol. 46, pp. 1781-9, Jul 2010.

P. W. Manley et al., "Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib," Biochim Biophys Acta, vol. 1804, pp. 445-53, Mar 2010.

M. W. Karaman et al., "A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity," Nat Biotechnol, vol. 26, pp. 127-32, Jan 2008.

Anteil der Patienten, die in den Studien ENESTnd, DASISION und BFORE den 3-Monats-Meilenstein (BCR-ABL ≤ 10%) erreichten1,2,3

16,3%

53,2%

13,0%

48,0%

50,4%

34,5%

51,0%

36,0%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

Imatinib400mg/Tag

(n=264)

Nilotinib600mg/Tag

(n=258)

Imatinib400mg/Tag

(n=239)

Dasatinib100mg/Tag

(n=235)

Imatinib400mg/Tag

(n=268)

Bosutinib400mg/Tag

(n=268)

<=1%

>1-10%

<10%

67%

91%

64%

84%

57%

75%

ENESTnd DASISION BFORE

In allen 3 Studien waren die Zweitgenerations-TKIs Imatinib im Hinblick auf den

3 Monats-Meilenstein überlegen – und damit auch hinsichtlich der Langzeitprognose

1. Hughes PH et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or

imatinib. Blood 2014; 123: 1353–1360. 2. Cortes EJ et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naive

Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 2016; 34(20): 2333–2340. 3. Tim H. Brümmendorf et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly

Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial Journal of Clinical Oncology 36, no. 3 (January 2018) 231-237

Unter Nilotinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den

1-Jahresmeilenstein (MMR) im Vergleich zu Imatinib

Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54

ENESTnd-Studie -12-Monats-Meilenstein MMR

ENESTnd-Studie – 5-Jahres-Daten MR4.5

Auch nach 5 Jahren war der Anteil der Patienten in tiefer molekularer Remission

(MR4.5) unter Nilotinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib

Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54

Novartis Oncology

DASISION-Studie –12-Monats-Meilenstein MMR

Unter Dasatinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den


Journal of Clinical Oncology 34, no. 20 (July 2016) 2333-2340.

DASISION-Studie - 5-Jahres-Daten MR4.5


(MR4.5) unter Dasatinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib

Journal of Clinical Oncology 34, no. 20 (July 2016) 2333-2340.

BFORE-Studie –12-Monats-Meilenstein MMR

Unter Bosutinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den


Gambarcorti-Passerini et.al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the BFORE Trial: 24-month Follow-up; PF369

Presented at the 23rd Congress of the European Hematology Association (EHA), June 14-17, 2018, Stockholm, Sweden

BFORE-Studie – 2-Jahres-Daten MR4.5


(MR4.5) unter Bosutinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib

Gambarcorti-Passerini et.al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the BFORE Trial: 24-month Follow-up; PF369

Presented at the 23rd Congress of the European Hematology Association (EHA), June 14-17, 2018, Stockholm, Sweden

Novartis Oncology

Studienergebnisse

„Wichtigste Ergebnisse der Studien sind

der Schutz vor Progression der Erkrankung,

insbesondere bei Hochrisiko-Situation, sowie

raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle

Risikostrata“


Novartis Oncology

Effektivität Zweitgenerations-TKIsversus Imatinib

„Unter Zweitgenerationsinhibitoren kann, insbesondere

bei Nicht-Niedrigrisikopatienten, das Risiko der frühen

Akzeleration und Blastenkrise vermindert werden.

Die Chance einer tiefen molekularen Remission wird

im Vergleich zu Imatinib erhöht und

somit auch die potentielle Chance auf ein Absetzen

der Therapie.“



Neueinstellung

B) Anhand des Nebenwirkungsspektrums unter

Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren

Wahl der TKI - Therapie

„Nach der Prognoseverbesserung aufgrund der TKI-

Effektivität sind bei erwachsenen Patienten

Begleiterkrankungen heute die Haupttodesursache und

können durch TKI-assoziierte reversible und irreversible

Nebenwirkungen aggraviert werden.“

Folgende Aspekte sollten daher u.a. bei der Wahl der

Therapie berücksichtigt werden:

die Begleiterkrankungen und

das spezifische TKI-Nebenwirkungsprofil



a Für Patienten mit einem Risiko, Pleuraergüsse zu entwickeln (Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte arterielle

Hypertonie) sollte der Einsatz von Dasatinib vermieden werden. Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene

Komplikation von Dasatinib, deshalb sollten Patienten mit vorbestehender PAH alternative TKI erhalten. Dasatinib hemmt die

Plättchenfunktion; Patienten unter oraler Antikoagulation haben deshalb ein höheres Blutungsrisiko.b Nilotinib induziert bei Risikopatienten eine Hyperglykämie, deshalb ist Vorsicht geboten bei nicht gut eingestelltem Diabetes

mellitus. Nilotinib sollte wegen der rascheren Resorption bei fettreicher Nahrung auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Nilotinib wurde mit vasospastischen und gefäßokklusiven Nebenwirkungen, wie koronare Herzerkrankung, zerebrovaskuläre

Erkrankungen und arterielle Verschlusskrankheit assoziiert und sollte bei solchen Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht und nach

signifikanter Reduktion der Risikofaktoren (Rauchen, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus) eingesetzt werden.c Bosutinib ist mit einer erhöhten Lebertoxizität und einer hohen Rate von Diarrhoen insbesondere in der Phase der

Therapieeinleitung assoziiert. Bei Patienten mit Vorerkrankungen im Bereich dieser Organsysteme ist Vorsicht geboten. Patienten

sollten über das Auftreten und die Kinetik dieser Nebenwirkungen gut informiert und die etablierten Dosisanpassungsschemata

beachtet werden

Relevante Nebenwirkungen der TKIs und Patientenselektionbasierend auf den DGHO Leitlinien

Wirkstoff Begleiterkrankungen Empfehlung-Leitlinie

Dasatinib Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte

Hypertonie

Vermeidena

Dasatinib pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) Alternative TKI einsetzena

Dasatinib Patienten unter Antikoagulation Kann Blutungsrisiko erhöhena

Nilotinib Nicht eingestellter Diabetes mellitus induziert Hyperglykämieb ,

Vorsicht

Nilotinib Koronare Herzerkrankung, Zerebrovaskuläre Erkrankungen,

Periphere arterielle Verschlusskrankheit,

Reduktion der Risikofaktorenb,

Vorsicht

Bosutinib Lebererkrankungen,

Magen-Darmerkrankungen

Vorsicht,

Patienteninformationc

Therapiefreie Zeit

Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?

„In der bislang größten Absetzstudie mit über 700

Patienten, der EURO-SKI-Studie, wurden wichtige

prädiktive Parameter definiert.

Der wichtigste prädiktive Parameter ist nach dieser

Studie die Dauer der tiefen molekularen Remission“



Mindestvoraussetzungen zum Absetzen der TKI

(Onkopedia Leitlinie):

Modifiziert nach: Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html

Institutionelle Vorraussetzungen

1. Verfügbarkeit einer akkuraten sensitiven und international standardisierten quantitativen PCR

2. Schnelle Verfügbarkeit und unmittelbare Bewertung der PCR-Ergebnisse

3. Durchführung der PCR alle 4-6 Wochen möglich, wenn erforderlich

4. Strukturierte Pläne zur Intervention und Wiederbeginn der Therapie bei Anstieg der BCR-

ABL1-Transkripte

Kriterien, welche einen Absetzversuch unterstützen

1. Institutionelle Kriterien sind erfüllt

2. Kein Hochrisiko-Score zur Diagnose

3. Typische b2a2- oder b3a2-BCR-ABL1 Transkripte, oder atypische Transkripte, welche über

4,5 log-Stufen quantifiziert werden können

4. Chronische Phase der CML

5. Optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie

6. Dauer der TKI-Therapie insgesamt länger als 5 Jahre

7. MR4,5 erreicht

8. Dauer der tiefen molekularen Remission ( MR4 oder 4,5) kontinuierlich anhaltend über mehr

als 2 Jahre, in zertifiziertem Labor standardisiert bestimmt


Voraussetzungen gemäß Fachinformation Nilotinib

(Einziger zum Absetzen zugelassener TKI):

„Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-

Chromosom positiver (Ph+) CML in der chronischen

Phase,

• die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Nilotinib

zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen

der Behandlung erwogen werden,

• wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor

Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert

hat.“

Absetzsyndrom

„Bei ca. 30% der Patienten kommt es zum sog.

Absetzsyndrom, einem akuten Entzündungssyndrom mit

im Vordergrund stehenden Muskel- und

Gelenkschmerzen.

In den meisten Fällen ist der Schweregrad des Syndroms

in wenigen Wochen rückläufig.

Eingesetzt werden können Antiphlogistika und/oder

Glukokortikoide.”


Novartis Oncology

Zusammenfassung (I)

Durch den Einsatz der TKIs hat sich das 10-Jahres

Gesamtüberleben von CML – Patienten von 10%

(Busulfan) auf über 90% verbessert.

Entscheidend für den langfristigen Therapieerfolg ist ein

schnelles und tiefes Ansprechen. Bereits nach 3

Monaten ist ein optimales Ansprechen (CCyR) prädiktiv.

Wichtige weitere Meilensteine der Therapie sind eine

MMR nach 12 Monaten und eine MR4.5 nach 18

Monaten

Die Wahl des TKIs sollte zunächst anhand der

Wirksamkeit erfolgen – hier sind Zweitgenerations-TKIs

Imatinib überlegen.

Novartis Oncology

Zusammenfassung (II)

Danach ist die Wahl des TKIs anhand des NW-Profils

und der individuellen Vorerkrankungen der Patienten zu

treffen.

Bei einer tiefen molekularen Remission, die mehr als 3

Jahre anhält, kann Nilotinib unter bestimmten

Voraussetzungen abgesetzt werden: Ein engmaschiges

Monitoring und ein geeignetes Referenzlabor

(Nachweis MR4.5) ist zwingend erforderlich.

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Vielen Dankfür Ihre Aufmerksamkeit!

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