Clase 37

MEIOSIS Y CITOGENÉTICA

Etapas de la meiosis se diferenciasn básicamente en que tiene etapas que no ocurren en la mitosis. Ocurren dos ciclos seguidos ya que el objetivo final es obtener una célula haploide; la información genética que hay en una célula diploide hay que tranferirla a una célula haploide. Al final de la meiosis la información tiene que reducirse a la mitad para la formación de los gametos. Afortunadamente los nombres de las

etapas de la Meiosis con la mitosis son los mismos. Pero en la meiosis I ocurren cosas muy diferentes a las que ocurren en la mitosis. Si ven a simple vista, uno ve cromosomas, etc. Pero las cosas que ocurren son completamente distintas.

Meiosis IProfase I (voy a centrarme en todas las diferencias con la mitosis)Ocurre la condensación igual que en la mitosis, ocurre la formación de las fibras del huso meiótico, se va a destruir la estructura nuclear… La diferencia fundamental es qué es lo que va a ocurrir con los cromosomas. En la mitosis cada cromosoma actuaba de forma independiente cada uno; acá los cromosomas interactúan entre ellos interactúan los cromosomas homólogos. La mitad de los cromosomas son maternos y la otra mitrad son paternos, estos interactúan con sus homólogos, y van a hacer entre ellos esto que se llama sinopsis. Este paso es muy importante porque tiene dos objetivos:

1. que los cromosomas homólogos se junten para que después en el proceso de separación no falle. Vamos a ver a continuación que el primer objetivo de la meiosis es separar a las cromosomas homólogos en distintas células.

2. Permitir el entrecruzamiento crossing over. Y ahí lo que hacen los cromosmas homólogos es intercambiar información entre ellos. Se produce una ruptura del cromosoma, este fragmento se coloca en el cromosoma homólogo, y el segmento recíproco se trastoca hacia el primero de ellos.

Metafase IY luego que esto ocurre los cromosomas homólogos se van a ubicar en el ecuador de la célula durante la Metafase I, y acá esto en la mitosis no se da porque no se hacen parejas de cromosomas. En la meiosis I tenemos las parejas de cromosomas homólogos, entonces vamos a ver 23 pares de cromosomas homólogos; incluso el xy se comporta como cromosomas homólogos. Se ha descubierto que los cromosomas xy también pueden hacer crossing over. Hay segmentos homólogos que pueden compartir.Anafase IUna vez que se alinean los homólogos en el ecuador la célula pasa a la Anafase donde se van a separar los cromosomas homólogos. Esto en la mitosis nunca ocurre. Acá las cromátidas hermanas permanecen unidas; se separan sólo los cromosomas homólogos.Telofase ILos cromosomas llegan a los polos. Y acá ocurren eventos muy parecidos a la mitosis. Después termina la meiosis I y los cromosomas se descondensan levemente. Incluso hay una pequeña interfase.

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Entonces qué es lo que tenemos aquí al final de la meiosis I: dos células que son haploides (n). Una célula diploide sería 2n. Ahora ¿Estas dos células son iguales entre ellas? No, porque no tienen la misma información genética; cada célula recibió un cromosoma o el otro. Estos cromosomas son maternos o paternos. Si bien son homólogos, los cromosomas de nuestros padres no son iguales a los de nuestras madres, tienen pequeñas diferencias genéticas, y estas diferencias genéticas se trasladan a estas células.

También puede haber Metafase temprana (cuando empiezan a buscar el ecuador) y metafase tardía.

Entonces ahora que tenemos estas dos células, va a comenzar la Meiosis II. La diapositiva que sigue es la continuación de estas dos células.

Cada célula pasa de nuevo por las etapas conocidas pero ahora se llam II: Profase II, metafase II, etc. Entonces ocurre los mismo se viuelve a condensar el cromosoma, pero fíjense que ahora no se forman pares de cromosomas homólogos porque cada homólogo está en otra célula. La meiosis II es más fácil de entender porque es exactamente igual a la mitosis. Con la única diferencia que es una mitosis con la mitad de

cromosomas: cada célula tiene 23 cromosomas y no 46. Pero un detalle simplemente, el mecanismo es igual a la mitosis, los cromosomas se alinean en el ecuador independientemente, en la anfase se separan las cromátidas hermanas, llegan a los polos producto de una telofase, se produce citoquinesis, y ahí tenemos 4 células, entonces en toda la meiosis se producen 4 células al final.El producto final van a ser células n c haploides pero lo que varía acá es la cantidad de DNA. La letra c indica la cantidad de DNA. Una célula que está iniciando su meiosis y mitosis es 4 c. Una ayuda memotécnica es ver la cantidad de cromátidas que hay.Antes de la meiosis I como hay homólogos hay 4 cromátidas, 4c, después cuando termina la meiosis I es 2c n. Cuando termina la meiosis II la célula es c n. En la mitosis las células siempre son 2n.

Entonces esta célula, dijimos que la meiosis II es una especie de mitosis, entonces uno podría esperar que estas dos células de acá arriba fueran exactamente iguales entre ellas, porque se originaron de la misma célula, y si es una especie de mitosis sabemos que en la mitosis las células hijas son iguales a las células madre. Pero acá hay un detalle por el que estas células hijas no son iguales entre ellas. Cuál es ese detalle? En esta figura no se ve, pero entre los cromosomas homólogos había ocurrido crossing over antes, entonces habían intercambiado información. En este punto las cromátidas no son iguales, son hermanas, pero no tanto, tienen diferencias genéticas. Entonces ninguna de las 4 células producto van a ser iguales, son todas genéticamente distintas. He ahí la importancia de la meiosis, todos lo eucariontes que se dividen o realizan meiosis porque tienen algún tipo de reproducción sexual, desde las levaduras que son los eucariontes más simples hasta los eucariontes más complejos como nosotros, todos los eucariontes realizan algún tipo de reproducción sexual, poducen gametos; en el caso de las levaduras se llaman esporas, de manera que durante la reproducción sexual, asegurar la producción de individuos lo más distintos posibles a partir de los mismos progenitores. Otros organismos como las bacterias y los virus no realizan reproducción sexual y su única manera de ir cambiando es ir evolucionando en el tiempo a través de mutaciones.

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Las bacterias utilizan la conjugación para poder intercambiar información genética pero de forma horizontal. No vertical reproducción sexual es vertical.

Acá en este cuadro se hace una comparación entre la meiosis y la mitosis. Acá los cromosomas homólogos se demuestran en distintos olores. Los rojos son los paternos. El materno de color negro. Entonces fíjense que la meiosis I no tiene comparación con la mitosis, son cosas completamente distintas. Entonces recién vamos a poder comparar con la meiosis II.Entonces fíjense acá, esto de arriba es la meiosis I, ahí está ocurriendo la sinapsis, el crossing over. Se alcanza a ver cómo los cromosomas homólogos se intercambian información, entonces este cromosoma rojo tiene un pedacito del homólogo negro. No es muy buena la figura, pero se ve que las cromátidas hermanas no son iguales. Entonces l final de la meiosis las cuatro células son distintas. En cambio la mitosis, las

células finales son iguales.

Otro concepto importante, en la meiosis I dijimos que se separan los cromosomas del padre y de la madre, pero yo no estoy diciendo que todos los paternos van a quedar en una célula y todos los maternos van a quedar en otra célula. Lo único que decimos es que de cada homólogo, l paterno y el materno van a separarse. Se pueden combinar al azar los cromosomas homólogos, y esto se descubrió hace muchísimos años atrás, Mendel se dio cuenta que la ley de los caracteres tienen ciertas reglas, ciertos patrones. Y lo que vio Mendel (él no tenía idea que existían los cromosomas o los homólogos), el lo que se dio cuenta es que los caracteres se heredaban al azar unos de otros. Esto se conoce como segunda ley de Mendel. Lo vamos a ver la próxima clase, pero es solo para que lo relacionen. Entonces tenemos una célula que se va a dividir por meiosis y acá hay un ejemplo simple donde hay 3 pares de cromosomas homólogos. Se cuentan los 3 paternos y los 3 maternos. Cuando se separan en Anafase I vamos a tener 8 combinaciones posibles. Por ejemplo este cromosoma rojo puede irse perfectamente con el azul y el café, pero también puede irse con el negro y el verde. Pura combinatoria matemática, lo único que no puede pasar es que los homólogos se vayan juntos. Hay una combinatoria matemática que permite calcular cuántas combinaciones posibles hay que es 2n. En este caso n sería 3, pero imagínenseque en los humanos el n es 23, porque hay 23 pares de cromosomas homólogos, el número que da es muy grande, pero desde el punto de vista evolutivo el número no es tan grande. Y si además incluimos el crossing over, porque acá no está considerado… acuérdense que acá los cromosomas están sólo conseiderando si son maternos o paternos, pero si agregamos el crossing over el número que daría sería gigantesco. Miles de millones de combinaciones distintas. Por eso es casi imposible que uno sea exactamente igual a nuestros

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hermanos, a no ser que sean gemelos univiterino. La posibilidad que nuestros padres produzcan gametos exactamente iguales es 0. Quiero aprovechar esta figura para dejarles una cosa más clara sobre el crossing over. Esto es muy importante de entenderlo porque el crossing over ocurre entre la cromátida de un cromosoma homólogo y la cromátida del otro cromosoma homólogo, entonces esta cromátida de acá abajo intercambia con esta de acá abajo, y esto no quiere decir que la otra cromátida va a hacer exactamente el mismo crossing over, sino no tendría gracia, porque si los dos hacen lo mismo perdemos una posibilidad de variabilidad, entonces el crossing over de otra cromática puede ser en otra parte. Por ejemplo en el otro extremo del otro brazo. Y otro concepto es que en las cromátidas no ocurre un solo crossing over, eso va a depender del tamaño del cromosoma, entonces mientras más grande el cromosoma, más crossing over va a haber acá. Entonces si dibujáramos esto como es en l realidad, después del crossing over cada una de estas cromátidas sería varios pedacitos rojos negros, intercalados uno al lado del otro. A cada cierta distancia por probabilidad ocurre entrecruzamiento. Entonces, para que ustedes se imaginen lo poderoso que es el crossing over para generar variación. Cuál es el objetivo de crossing over, si finalmente los fragmentos que sacamos van a ir a la otra cromátida, porque genera variabilidad. Lo que hace el crossing over es separar genes, genes que estban todos juntos en este cromosoma que en teoría no podrían nunca separarse, el crossing over los separa. El crossing over es como tener dos mazos de naipe inglés, de cartas negras y rojas, cada uno de los mazos es un cromosoma homólogo y las cartas son los genes, y si mezo las cartas y separo lo naipes en la mitad, voy a tener 2 mazos de naipes, pero no van a ser los mismos que al principio. Voy a tener mezcladas cartas negras y rojas. Entonces lo que hace el crossing over es mezclar los genes de mi madre y de mi padre, yo los recibo en forma separada, cuando hacen meiosis mis gametos los mezclo, los separo, y se los doy mezclados a mis hijos. Esa es la mejor manera de generar combinaciones de genes. Si no hubiera crossing over los nietos serían bastante más parecidos a los abuelos. En la profase hay una serie de sub-etapas que las van a encontrar en los libros, y esas subetapas van decidiendo cuáles cromosomas hacen sinopsis, cuando crossing over… no nos interesan los nombres de las subetapas. Es aprenderse de memoria algo que no sirve para nada. Lo que me interesa es que se aprendan wqué pasa en cada etapa y para qué. Para que ocurra crossing over tiene que haber ruptura de DNA, intercambio de fragmentos de DNA y y tiene que haber cellado o ligasa para poder pegar estos pedacitos que quedan a unir.El crossing over se descubrió hace mucho tiempo, digamos desde el comienzo de la época de la microscopia, cuando los biólogos pudieron ver los cromosomas ellos vieron que las células que están en las gónadas, entre los cromosmas había algo que los manntenía unidos, y a esto ellos los llamaron quiasma. Esto es un quiasma. Es la unión estrecha entre dos cromosomas homólogos. Hoy en día sabemos que es acá en el quiasma donde está ocurriendo el crossing over, acá hay enzimas que están reconociendo las cadenas de DNA, las están cortando, y las van pegando, para poder intercambiar.

Pgta: ¿las que cortarían el DNA serían enzimas de restricción?Rpta: no serían enzimas de restricción, porque las enzimas de restricción, la particularidad que tienen es que reconocen una secuencia particular y ahí cortan… son enzimas que funcionan como enzimas de restricción pero no reconociendo

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secuencias. Cortan el DNA en cualquier parte. Vamos a ver que el DNA no se corta en cualquier parte.

Pgta: cuando corta, cómo hace para cortar el gen completo?Rpta: Puede cortar al medio del gen! Pero no hay problema porque se va a intercambiar el pedazo de gen por el del homólogo. Nos va a dar un tipo de aleación que tiene el crossing over, porque al cortar al medio de un gen tenemos que intercambiar pero el gen no se puede echar a perder, no se pueden deleccionar, no pueden mutar. Los dos cromosomas homólogos se tienen que ubicar perfectamente uno cerca del otro, no se puede desplazar, no pueden haber errores, por lo tanto el mecanismo no es tan simple, hay toda una maquinaria que asegura que los dos cromosomas homólogos estén alineados uno cerca del otro sin que haya desplazamiento, y toda esta maquinaria se conoce como sinaptonémicos, es una serie de proteínas que se unen a los cromosomas y estas proteínas son como 10… y hacen que un cromosoma esté frente a frente. En esta foto hay dos cromosomas que están haciendo crossing over, cada una de estas dos líneas representan a un cromosoma y vean que se unen en una parte. Y acá se esquematiza como está formado el complejo sinaptonémico, hay unas proteínas que forman estas dos líneas laterales, hay unas proteínas que se ubican en el centro, y esto que está acá son las hebras de DNA, y estas hebras de DNA algunas de ellas son tomadas por estas enzimas que están acá en el quiasma, y estas enzimas que están acá se llaman nódulo de recombinación son las que toman el DNA lo cortan y lo pegan en forma puntada.

Pgta: estas enzimas cortan genes completos? Pueden cortar en cualquier parte o gen completo?Rpta: cualquier parte, estas enzimas no tienen idea si lo que está cortando son genes, zonas codificantes, lo único que se preocupan es que las secuencias sean iguales o lo más parecidas.

Pgta: Cómo?Rpta: por las bases.Cuando ocurre el crossing over entre el cromosoma paterno y materno, hay un porcentaje muy alto en que la secuencia es exactamente igual, hay pequeños cambios de bases entre el cromosoma paterno y materno, pero lo que busca el complejo sinaptonémico es que las secuencias sean lo más parecidas posibles.

Acá está como ocurre molecularmente la recombinación. Acá tenemos un cromosoma homólogo de color azull y el otro de color rojo. Y lo que ocurre es que una de las cadenas de DNA… por eso les decía que esto no es igual a lo de las enzimas de restricción, sino que una de las cadenas de DNA, la de este cromosoma se corta con estas enzimas que están en el nódulo de recombinación, y son ligadas en forma cruzada. Esta zona es la del quiasma.

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Estos dos cromosomas una vez que termina la profase I se tienen que separar. El problema es que estos cromosomas están entrecruzados entre ellos por el DNA, y las tiras del huso lo van separando, entonces lo que se ha visto es que el quiasma se va desplazando hacia el telómero, por la fuerza que se le está ejerciendo. Pero ustedes comprenderán que desde donde se formó el quiasma hasta el telómero hay una distancia enorme entonces la célula no puede esperar que el quiasma se vaya moviendo hacia el telómero para que termine de soltarse. Además esto es muy resgioso porque la fuerza podría ser muy intensa y se podría producir ruptura del cromosoma y sería un desastre, entonces lo que hacen unas enzimas es que no esperan que se vaya moviendo bien hacia el telómero sino que producen un corte, vuelven a cortar los cromosomas para permitir que se suelte. Entonces al final el crossing over no es desde el quiasma hasta el telómero sino que es un pedacito interno. Entonces el quiasma se fue moviendo hasta que la célula aguanto, después se devuelve y se cortan los dos cromosmas.Y ustedes ven acá que hay unas letras A y B, es solamente para mostrar el crossing over, para ver como se entrecruzan los genes. Acá vamos a ver la misma nomenclatura que se usa en la genética. Cada letra representa un gen ditinto. Si es mayúscula es un gen dominante, si es minúscula es un gen recesivo, entonces para esta células en el cromosoma homólogo serían los genes A y B dominantes, y este otro homólogo sería el a y b recesivo. A y B no serían genes separables estarían siempre unidos… lo mismo con los otros dos. Gracias al crossing

over al final vamos a tener algunos casos del gen A y b y viceversa… el ejemplo de los naipes.

Vamos a ver ahora… esto les va a sonar todo muy conocido, porque tuvieron una visión rápida en el laboratorio en microscopia cuando vieron los cortes para ver la espermatogénesis en testículos de rata, un poco les explicamos esto. Existen unas células que se llaman espermatogonias que se están dividiendo permanentemente por mitosis para generar más espermatogonias. Estas espermatogonias van a dar origen a los espermatozoides, entonces como un individuo genera espermatozoides constantemente las espermatogonias se tienen que dividir por mitosis para que no se agotaran, sino en unos pocos días la persona quedaría ya sin espermatogonia, y se acabaría la producción

de espermios. Entonces las espermatogonias hacen mitosis toda la vida desde que una persona nace hasta que muere, estamos hablando de individuos masculinos cierto… hay producción de espermatogonia. En algún momento esta espermatogonia recibe señales hormonales fundamentalmente de la testosterona por estas células Leydig que se conocen, y estas células que liberan hormonas le indican a esta espermatogonia que además de dividirse por mitosis tienen que dividirse por meiosis para formar espermatozoides, entonces algunas de estas, cuando reciben estas señales hormonales se transforman en espermatocito primario. Esto es simplemente una espermatogonia que ha empezado su ciclo meiótico, entonces hay dos cromosomas homólogos que en la profase I están

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haciendo crossing over, eso es un espermatocito primario, completa la división meiótica I, y ahora tenemos estas dos células que son n, ya tuvieron su crossing over. Y esto ahora es el espermatocito secundario que lleva a cabo la meiosis II, se transforma en 4 células que se llaman espermátidas, las cuatro son genéticamente distintas, y estas espermátidas se transforman en espermatozoides no por una nueva división sino porque se le forma a cola; cuando el espermatozoide se libera deja atrás gran parte de su citoplasma, que se llama cuerpo residual. El cuerpo del espermatozoide es muy pequeño porque la mayor parte del citoplasma se deja atrás y dentro del espermatozoide sólo está el núcleo con sus cromosomas. En el hombre, la meiosis empieza entonces en la pubertad, por lo tanto en la madurez sexual

aparecen estas hormonas que hacen que aparezcan los espermatozoides.

En la mujer el proceso se llama ovogénesis y hace que aparezcan los óvulos; tiene ciertas similitudes pero también hay diferencias muy importantes con el hombre. En los ovarios hay unas cepas que se llaman oogonias, que se parecen a las espermatogonias, que se dividen por mitosis, pero acá hay una diferencia entre ambos sexos: estas mitosis ocurren sólo durante

el desarrollo embrionario, y se genera un número limitado de ogonias y éstas nunca más se multiplican. Incluso antes de que esta mujer nazca se detiene la mitosis, y después todas estas oogonias empiezan la meiosis antes que nazcan, y se transforman en ovocitos primarios. Lo curioso es que todos estos ovocitos primarios quedan detenidos ahí, en el comienzo de la meiosis, quedan

como congelados, detenidos haciendo crossing over. Y se quedan de esta manera hasta la llegada de la pubertad cuando la mujer comienza a ovular. Cuando llegan las señales hormonales estos ovocitos primarios empiezan a continuar su meiosis, pero lo hacen uno a la vez.Pgta de Raúl: profesor, en qué etapa se quedan??Rpta: En profase I, cuando recién han hecho crossing over.Otra diferencias con los hombres continuan la meiosis de

a uno, formando un solo ovocito (si tienes mala cuea 2). Entonces una vez al mes estos ovocitos primarios se transforman en óvulos. Esto es la generalidad, a veces no son sólo uno, porque la mujer puede producir dos óvulos maduros (1 x cada ovario).Entonces cuando termina la meiosis I este ovocito primario

pasa a ovocito secundario. Acá hay otra diferencia con los hombres: en la ovogénesis hay especies animales donde por razones de competencia evolutiva queremos tener una sola cría a la vez, entonces acá hay un problema porque la meiosis por su mecanismo siempre tiene que generar cuatro células a partir de una, entonces estaríamos todas las especies determinados a tener 4 crías, entonces en este tipo de especie se diseñó un mecanismo muy interesante para poder ir eliminando células. En la meiosis I se produce una sola célula; la otra se deshecha, se llama cuerpo polar. Este cuerpo polar es una célula que tiene un núcleo pero muy poco citoplasma, entonces la célula viables sería la que tiene la mayor parte del citoplasma. Esto se va con la mitad de los cromosomas.El otro continúa con la división, y después elimina un segundo cuerpo polar, quedando solo uno viable, de esta manera de regulación queda uno solo. Y por eso este ovocito es tan grande porque se va quedando con todo el citoplasma de los cuerpos polares. Todo lo contrario al espermatozoide, que va eliminando el citoplasma y queda una molécula muy pequeña.

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Para ser estrictos en los seres humanos el ovocito maduro nunca existe; el que es fecundado es el ovocito secundario. En el momento que es fecundado se completa la meiosis y se elimina este cuerpo polar, entonces ya tenemos el embrión. Ya no hablamos de maduro o inmaduro; lo que van a ver en algunos libros es que la meiosis en los seres humanos, la meiosis se termina una vez que ha ocurrido la gestación. La determinación de qué célula se queda con el citoplasma es al azar en la telofase ocurre esta separación por señales específicas, y ahí ocurre una división no equitativa del citoplasma.

Pgta: entonces cuando uno habla de óvulo a que se refiere??Rpta: a un ovocito secundario. La meiosis nunca termina hasta que ocurre la fecundación. El óvulo maduro como tal no existe, si no se fecunda el ovocito II se pierde, y si es fecundado termina la meiosis II.

Pgta: y cuando es fecundado se elimina el otro cuerpo polar?Rpta: Sí.

Ahora este proceso de meiosis si bien es muy eficiente… esta ruptura de cromosomas, volver a unirlos, separar la célula, etc., ocurren muy pocos errores, pero como todos estos procesos pueden ocurrir alteraciones, y eso lo dije en la mutación cromosómica, que estas se pueden transmitir durante la meiosis a los hijos. Estas células pueden fecundarse y dar individuos completos con alteraciones, en cambio en la mitosis las alteraciones ocurren sólo en las células somáticas, no se heredan las consecuencias.

Nos vamos a referir ahora a las alteraciones cromosómicas.Este campo de la genética es el estudio de los cromosomas; es el campo de la genética, pero desde el punto de vista de los cromosomas enteros y no de los genes individuales, ni de las secuencias de los genes.Pueden haber dos grandes tipos de alteraciones de cromosomas:

1. numéricas se altera el número de cromosomas sin alterar su estructura,2. Estructurales se altera la estructura del cromosoma.

Numéricas.La más comunes son las aneuploidías. Aneuploidia significa pérdida o ganancia de uno o más cromosomas. Estas son las que se conocen como trisomía (viene de 3), y en vez de tener 2 copias de determinado cromosa tiene un triplete (3 cromosomas). La trisomía más común en los seres humanos es la del par 21 que produce el síndrome de down. También hay monosomías donde en vez de tener 2 la persona tiene 1 cromosoma. Nulisomía que se refiere cuando el individuo ha perdido los 2 cromosomas homólogos; en la práctica nadie nace vivo con nulisomia, porque en un cromosma hay miles de genes, entonces nadie va a sobrevivir sin miles de genes, esto se detecta solamente en abortos espontáneos. Cuando se analizan los embriones abortados con estudios genéticos se encuentran nulisomias.

Pgta: en el caso de super macho y la super hembra se considera como trisomía?Rpta: Sí, se considera como trisomia, porque el par x y se considera como homólogos.

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También hay individuos que su composición genética no es toda igual en la células. Estos son los mosaicos o quimeras.Quimera es cuando justo la mitad de mi cuerpo tiene una composición cromosómica y la de la otra mitad es distinta. Mosaico es cuando hay sectores donde hay alteraciones cromosómicas, y otros tejidos donde tienen composición normal. Esto pasa con muy poca frecuencia.

En los seres humanos, al silenciar un cromosoma X no se considera una monosomía porque si están los dos cromosomas X.

Hay otro tipo de alteración numérica que se llama euploidía, y acá los errores son más groseros, porque hablamos de la ganancia de todo un juego de cromosomas, entonces por ejemplo, en vez de ser 2n son 3n. Esto es muy raro en animales, sí se da en algunos pero nunca en humanos; pero sí se ve en las plantas muy común que hayan estas variedades híbridas, y estas variedades dan características favorables, por ejemplo en el maíz… todas estas cosas los genetistas de plantas las conocen muy bien porque tienen que ver con la mejora de todas estas plantas a nivel comercial. Pgta: no entenderlaRpta: sí, en las plantas, estoy inventando un ejemplo, se puede dar un maíz con granos más grandes o tronco más grande y esto se usa en las industrias las alteraciones numéricas con ciertas drogas que hacen que se vaya aumentando la cantidad de cromosomas.

Pgta de Raúl: profesor, es que no entiendo la euploidía…Rpta: por ejemplo, tu tienes la trisomía del par 21, el síndrome de down, en vez de tener dos tiene 3, en cambio una triploidía en vez de tener 46 cromosomas tendría 46 + 23, ganaría un juego completo. Hay algunos animales que normalmente hacen estas alteraciones pero en las plantas es mucho más común.

Cómo se producen estas fallas numéricas.Para hacerlo más visible, veamos la meiosis. Cuando un individuo está prouciendo espermatozoides pueden ocurrir errores en la separación de los cromosomas x e y. Entonces va a ocurrir lo siguiente: este espermatogonio anormal, y una de las células de espermatocito primario va a recibir el cromosoma x e y el otro nada, entonces después estos se separan, pero vamos a producir dos espermatocitos secundarios erróneos porque tienen la información duplicada; lo normal es que estos sean o x o y, pero estos son xy. Los otros no van a tener ni el x ni el y. Lamentablemente estos espermatozoides son viables, pueden fecundar el óvulo.Ahora el defecto también puede producirse en la meiosis II. La meiosis I, se separan los cromosomas, x a un lado y al otro, pero cuando tienen que separarse las cromátidas estas no se separan entonces se producen espermatocitos secundarios xx e yy. Y por supuesto las otras células no tienen nada. Esto también puede fecundar y es viable.

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En la ovogénesis también pueden pasar estos defectos, lo que pasa es que no es tan ilustrativo, porque el único defecto que puede ocurrir es que el oocito secundario sea xx y 0.

Las consecuencias son las siguientes: acá vemos una tabla con los gametos normales y toda esta gama de gametos alterados, todas estas combinaciones posibles, entonces como se pueden fecundar tendríamos individuos XXY, XXX (es cuando un espermatozoide XX fecunda un óvulo), XYY, X0 (un óvulo normal fue fecundado por un espermatozoide 0 síndrome de Turner).

Pgta: ¿e sabe por qué hay una tendencia a la trisomía del cromosoma 21?Rpta: No, no se sabe por qué en húmanos el cromosoma 21 tiene esta tendencia a alterarse, y no ocurre en otros animales.

Pgta: pero por ejemplo el síndrome de Turner…Rpta: ahora lo vamos a ver.

XXX súper hembra / XYY súper macho. Pero están lejos de ser súper hembra y súper macho, porque estos individuos son estériles. Al tener estas trisomías no se producen gametos con normalidad.

Pgta: no se escucha bien, pero es algo sobre los hijos de los primos (incesto!!! cochinos, phillip le tiene ganas a una prima, lo kxe)Rpta: eso es falso, cuando son parientes muy cercanos, ya sea primos o hermanos con hermanos, la creencia popular dice que puede producir mayor posibilidad de tener hijos con síndrome de down (y cola de chancho). Lo que sí es verdad es que hay mayor posibilidad de expresar enfermedades hereditarias genéticas recesivas, porque esos genes puede ser que los hermanos sean heterocigotos para esos genes, entonces probabilísticamente hay más posibilidades de expresar esos genes. Pero el síndrome de down no tiene nada que ver con esto.

Quería aprovechar esta diapositiva… bueno, ya lo hemos visto antes. Todos los que tengan Y van a ser hombres. Un individuo que tenga cromosoma Y es hombre, independiente de cuánto XX tenga; si este gen está los órganos sexuales indiferenciados se transforman en masculino, y si el Y no está, se transforman en femeninos.

Pgta:_ ¿En individuos XXY no se silencia un Y?Rpta: no, en estos individuos este mecanismo no funciona. Uno lo que menos debería decirle a estas personas es súper hembra o súper macho porque son personas estériles, con características físicas que están lejos de ser Brad Pitt o Claudia Shiffer, porque estos defectos producen alteraciones físicas, retrasos mentales, etc.

Todas estas salvo el Y0 son viables. O sea gente puede nacer con estas alteraciones, con Y0 nadie puede nacer vivo, porque a nadie le puede faltar el cromosoma X, porque el X no tiene que ver sólo con las características sexuales, todo lo contrario, son genes como cualquiera de los otros cromosomas, el cromosoma X se considera como otro cromosoma más, el

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cromosoma 23, el cromosoma Y es el único que tiene sólo un rol en definición de caracteres sexuales.

Y todas tienen distintas frecuencias en la población, el síndrome de down tiene una frecuencia de 1:700, el síndrome de Edwards es una trisomía del cromosoma 18, produce un retraso mental muy importante y es mortal, los niños mueren antes de los 2 años de vida. Por suerte la frecuencia es muy baja. Y acá tenemos las monosomías de los cromosomas sexuales… las personas XO son mujeres, la enfermedad se llama Síndrome de Turner, y tienen cuerpos muy poco definidos, no se desarrollan sus características secundarias femeninas (x eso soi plana!! Jajaja), son estériles, y cada una de estas enfermedades tienen sus particularidades fenotípicas. Las mujeres con síndrome de Turner tienen cuerpos de niñitas, no de mujer, como niñas que no alcanzan la madurez sexual. Tienen edad avanzada de 20 o 30 años y parecen niñas de 11.

Pgta: ¿por qué ocurre el defecto cromosómico?Rpta: eso tiene que estar en los libros de genética… (el aporte!!)

Pgta: ¿es el síndrome de Turner más común que las otras enfermedades de los cromosomas sexuales?Rpta: creo que sí, el síndrome de Turner es el más conocido de todos. Si no me equivoco, en frecuencia son más común que XXX o XYY.

Pgta: ¿por qué? ¿son más viables esos?Rota: si son más viables, por algún motivo es más fácil que se produzca un X0 que un … es por los mecanismos que vimos antes.

Pgta: pero es que si produzco 0 tengo que producir XX e YY, entonces tendrían que tener la misma probabilidad, a no ser que tengan mecanismos de afinidad, o algún mecanismo molecular de transducción de señal???Rpta: Puede tener dos explicaciones, que este espermatozoide sea más viable que el resto, o como tú dijiste antes, que la persona tenga más probabilidades de sobrevivir como X0 que como XYY.

Pgta: es que yo sabía que los XYY eran personas como más agresivas, más violentas, que tenían como trastornos sociales, pero ese era el efecto que se veía, no de viabilidad…Rpta: se han hecho muchos estudios genéticos que se ha visto que en estos individuos efectivamente tienen alteraciones de comportamiento, que se deben a los niveles elevados de testosterona. Ahora XYY, no sé por qué producen más testosterona, pero sí se ha visto que las personas más violentas tienen niveles de testosterona más altos.

Pgta: Si el óvulo es 0 y el espermatozoide XY…??Rpta: sería normal la persona.

Pgta: ¿las personas con síndrome de Tuerner seían más susceptibles a tener enfermedades como la hemofilia, o enfermedades en el fondo que son propias del cromosoma X?Rpta: Sí.

Hay algo muy interesante que es que la probabilidad de tener un hijo con síndrome de down aumenta con la edad. Como muestra este gráfico, a mayor edad la probabilidad de tener un hijo con síndrome de down aumenta. Desde un poco antes de los 20 años hasta los 25-30 la probabilidad se mantiene dentro de lo normal, pero fíjense que arriba de los

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35 años la curva sube violentamente (hay que ponerse en campaña!!) y curiosamente esto ocurre solamente en la mujer, la edad del hombre no, la curva de la edad de los hombres es normal hasta los 70. Y porqué esto, uno podría pensar lo siguiente: acuérdense que en la mujer, un ovocito cuando es fecundado ese ovocito tiene la misma cantidad de años que la mujer entonces un ovocito de 40 años, esta célula tiene esos 40 años, y es probable que durante ese tiempo ocurran sucesos donde la célula sufra daños por envejecimiento, y por alguna razón que no se conoce el cromosoma 21 tiende a mantenerse unido, y cuando tenga que separarse para completar la meiosis no va a pasar, y de ahí llega el espermatozoide, aporta el tercer cromosoma 21 y ahí vamos a tener la trisomía. Entonces se espera que aumente la cantidad de individuos con síndrome de down porque las mujeres van teniendo hijos a edades cada vez a edades más avanzadas por distintos motivos.

Pgta: por las pastillas anticonceptivas, no debería haber cierto control de eso, porque estoy evitando la ovulación y retrasando la menopausia, entonces, al mismo tiempo estoy conservando óvulos buenos.Rpta: los años pasan igual para los óvulos.

Pgta: y congelar los óvulos?Rpta: es raro que se congelen los óvulos, la gente congela los embriones, y estos embriones serían normales.

Les quería contar cómo se producen las quimeras. Se han encontrado casos en la literatura médica donde hay personas con ambos sexos. Incluso hay casos extremos donde el individuo además de tener ambos órganos sexuales masculino y femenino, desarrolla de forma distinta un lado y el otro lado del cuerpo, un lado tiene rasgos femeninos, y el otro masculino, y esto es lo que se llama quimera. Esto se produce cuando ocurre la fecundación en forma normal, se produce el cigoto y en una etapa muy temprana, digamos la primera mitosis, se produce una alteración. El óvulo no es normal (en la figura se ve) y el espermatozoide sí, se produce la fecundación y este individuo recibe el cromosoma Y y 2 x, entonces debería ser XXY pero como es normal cromosómicamente la célula comienza la

mitosis y no sabe muy bien como repartir los cromosomas porque no está acostumbrada a dividir 3, entonces puede ocurrir que una célula se quede con un cromosoma X y las otras con el XY, entonces este embrión algunas células son XY y las otras XO. Se completa el desarrollo embrionario, y cuando se define el eje lateral, la mitad del organismo es XY y la otra mitad es XX. Entonces las consecuencias de esto, no se vio primero en humanos, se conoció en la drosophila, se vieron moscas que tenían la mitad del cuerpo como masculino y la otra mitad como femeninas. Y en animales se llama ginandromorfos. Y en seres humanos los rasgos de hermafroditismo puede deberse a esto. Sin embargo hay hermafroditismo que no se debe a esto sino a una malformación embrionaria. Por algún motivo se empiezan a formar órganos masculinos y femeninos.

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Continuación 14/11.

Alteraciones estructurales: se deben a cambios en la estructura de los cromosomas debido a eventos anormales en el crossing over. Entonces pueden ocurrir en los cromosomas… ya lo vimos un poco en la clase de replicación del DNA, las mutaciones puntuales. Delecciones, inversiones o mutaciones puntuales donde se cambia una sola base, y eso la consecuencia principal que tiene es que se desplaza el marco de lectura, y eso la consecuencia que tiene es la codificación de aminoácidos que no corresponden. A veces también estas mutaciones puntuales pueden producir eliminar la región de splicing; también el desplazamiento del marco de lectura, el ribosoma puede empezar a leer codones de término. Los codones siempre estuvieron ahí lo que pasa es que no estaba el triplete, entonces si agregamos una base el ribosoma quizás ahora pueda leer el codón de término, y ahí obviamente se termina la síntesis de DNA.Lo que vamos a ver ahora son las mutaciones más macro y no las mutaciones puntuales en el DNA. Los cromosomas tienen varias cosas que alteran su estructura. Por algún motivo se puede producir una ruptura de cromosoma, y la célula en vez de separar este daño liga, la célula liga los pedazos que pueda y lo que se va a mantener posteriormente en la célula es lo

que tenga el centrómero, lo demás se pierde, lo que tiene centrómero es visto como un cromosoma. Entonces acá estos números muestran genes, y se ve que se borra y que se mantiene. Esto tiene que ver con el crossing over, tiene que ver con eventos por daño, por ejemplo radiaciones ionizantes, por ejemplo la gente que vivía cerca de esas centrales atómicas en Rusia, hoy en día esas personas, sus hijos, se ven muchos daños genéticos, y esto solo se expresa cuando hay una radiación muy intensa. Este efecto se produce en el crossing over durante la Meiosis. Cuando los cromosomas homólogos no se alinean perfectamente durante la profase puede ocurrir desplazamiento de las zonas homólogas, para que pueda ocurrir el crossing over. Y las consecuencias de este

desplazamiento se ve acá. El cromosoma se queda con los genes 1, 2 y 4, pierde el 3 (delección), y el otro cromosoma se queda con 1, 2, 3, 3, y 4, se repite el 3, o sea hay una duplicación. Esto en teoría no es tan raro que ocurra, debido que secuencias homólogas o repetidas hay por montones en los cromosomas; basta con que hayan secuencias cortitas y que se pongan con los cromosomas frente a frente y puede ocurrir crossing over, la consecuencia de esto es que uno de los gametos va a tener el gen 3 deleccionado y en esotro duplicado.Si va a producir una desventaja o ventaja, esto se ve después. Si produce una ventaja la duplicación se va a mantener evolutivamente la duplicación, y así fue como aparecieron las

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familias génicas. Y aquí ustedes tienen la explicación de por qué quedan estas familias de genes unas al lado de otro, no es coincidencia, con este mecanismo por ejemplo en el gen de globina, al principio son iguales pero después uno cede un gen o gana otro.También hay un fenómeno que se llama inversión, que es lo que les decía acá, cuando faltan pedazos la célula trata de salvar la situación y trata de pegar, pero a veces en este proceso de reparación de los cromosoma uno de los fragmentos puede ser pegado al revés, ustedes pueden pensar que esto no trae ninguna consecuencia porque los genes son los mismos, pero ustedes deben recordar que la posición de un gen en un cromosoma no da lo mismo donde está, si uno agarra un gen y lo cambia de posición no da igual, recuerden que hay zonas en el gen más activas o menos activas transcripcionalmente, entonces no da lo mismo. Puede ocurrir que el gen 3 en esta posición cromosómica esté más o menos apagado y si hacemos una inversión, imaginemos que el gen 1 es muy activo porque tienen un regulador muy fuerte, entonces si se da vuelta esto, el regulador del gen 1 puede estimular el promotor de gen3, entonces la célula no se va a transcribir de manera normal.Y por último esto, esto de acá abajo que se llama traslocación recíproca es cuando ocurre un intercambio entre cromosomas no homólogos. Acá ustedes ven genes completamente distintos y por ruptura de cromosomas no homólogos, en forma errónea estos cromosomas intercambian fragmentos o pedazos, y uno nuevamente podría pensar que esto no trae ninguna consecuencia porque los genes se conservar, pero durante la meiosis este cromosoma en vez de llevar los genes 1, 2, 3, 4 va a llevar los genes completamente cambiados, y no da lo mismo que el gen 8 vaya entre el 1 y el 3 o el 7 y el 9. Esto lo vimos en la clase de cáncer, se acuerdan, cuando les conté de un tipo de leucemia que se llama leucemia mieloide que es un

tipo de traslocación, que se llama traslocación filadelfia, entre el 9 y el 22, esto es lo que pasa aquí. Y con estas uniones se forman proteínas nuevas que antes no existían, Esto es lo que les decía antes, en el caso de las delecciones, el pedazo que se queda sin el centrómero se pierde. Acá se rompió este fragmento o este. Recuerden que todos los cromosomas no tienen el centrómero justo en el medio, pueden estar cerca de los extremos, entonces los cromosomas tienen los centrómeros en distintas posiciones.

Esto es lo que comentábamos recién, se han hecho estudios de citogenética en distintas células tumorales y se ha visto que hay delecciones y mutaciones típicas para cada tipo de tumor. Por ejemplo, para leucemia amiloide crónica es típico encontrar la translocación 9-22. En algún tipo de neuroblastoma en el cerebro podemos encontrar siempre una delección en un fragmento del cromosoma 1. Solamente para dejarlos con la idea que

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en todos los tumores uno hace un estudio intenso de los cromosomas, va a ver que hay alteraciones en ellos.

Pgta: todo esto se hace por bandeo?Rpta: sí, se hace por bandeo.

Pgta: no se kxaRpta: cuando a una persona le hacen la biopsia del tumor, se hace un estudio genético del tumor.

Entonces para transmitirles la idea que el cáncer no es solo una mutación puntual, no hay ningún cáncer que se origine por una sola mutación, aunque sea del gen p53, porque la mutación de ese gen solo de ninguna manera va a formar un cáncer. Lo que va a hacer esa mutación en el gen p53 va a hacer que la célula no pueda frenar el ciclo celular. Ahora después ocurre este tipo de

daño como delecciones, la célula se sigue dividiendo, se van acumulando delecciones y al final la célula se hace maligna, y ahí recién aparece el cáncer. Ahora etsos fenómenos de delecciones y traslocaciones no sólo tiene una parte mala.A ustedes les interesa las patologías, pero a los biólogos también nos interesa la parte de la evolución. Y todas estas traslocaciones y mutaciones permiten la evolución de las especies.Esta diapositiva muestra una comparación entre los cromosomas humanos y los cromosomas de ratón. En algún momento las dos especies nos originamos de un mismo animal y de ahí nos separamos evolutivamente, entonces en algún momento teníamos los mismos cromosomas. Y ahora que está completamente secuenciado el genoma humano y el de ratón se puede hacer una comparación. Si uno ve los cromosomas humanos y ven donde están estos en los ratones, uno ve que nuestros cromosomas han cambiado durante la evolución, y en los ratones se ven completamente mezclados. Esto no quiere decir que nuestro cromosomas estén fijos o que no hayan cambiado sino que poniendo como punto de referencia a los humanos podemos ver qué ha pasado durante estos miles de millones de años, en cuanto a cómo se conservan los cromosomas en las especies. Entonces en el cromosoma 1 de los ratones hay un pedazo grande del cromosoma 1 de humanos, pero también hay un pedazo del 8, del 6…

Pgta: estaba pensando que no será que no fue que los cromosomas humanos se ordenaron sino que los de ratón se ordenaron?Rpta: ninguna de las dos cosas, los dos se desordenaron. Cuando eramos el mismo animal, ese mamífero tenía x cantidad de cromosomas y desde ese animal se desordenaron y se perdieron cromosomas y así se especializaron; o también puede ser que los humanos hayamos ganado cromosomas nuevos.

Por último, para ver una real dimensión de todo esto que yo les he contado en la clase anterior, esto es una figura que encontré en un libro de genética donde se hace un etudio, si uno hiciera un análisis de un millón de embarazos de mujeres embarazadas y viera después cómo progresa el embarazo, el hijo de la mujer, vamos a ver que 150.000 terminan en aborto

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espontáneo estadísticamente, y si se toma estos embriones abortados y se hace un estudio genético vamos a ver que 75 mil resultaron con alteraciones cromosómicas, entonces una conclusión que podemos sacar acá es que en un 50% de las veces que ocurre la pérdida de un embarazo se debe a fallas cromosómicas del embrión, entonces viéndolo fríamente esto no es tan malo… y el otro 50% se deberá a problemas anatómicos, fisiológicos, hormonales,…de estas 75 mil anormalidades genéticas, 39 mil mas o menos son trisomias, y un buen porcentaje son tisomias del cromosoma 21, eso quiere decir que muchas veces cuando el embrión viene con síndrome de down ese embrión no es viable y se aborta. Y 13.500 de esas 75.000 es el síndrome de turner. Otras triploidías, tetraploidías, las tetrasploidías nunca nacen vivos, y 5 mil y tanta de otras anoramalidades. Ahora de los que nacen (850 mil), 17 mil resultan en muerte perinatal (muerte durante el parto), pero de los niños que nacen y se desarrollan también se les puede hacer un estudio genético y 5.105 de esos 883.000 van a tener anormalidades cromosómicas en los cromosomas sexuales, por algún motivo estas anormalidades afectan más a los hombres. Trisomias autonómicas 1183, la mayoría de ellos es el síndrome de down. Traslocaciones de distintos tipos, inversiones que vimos recién…

Pgta: ¿Cuál es la enfermedad del cromosoma 13?Rpta: no sé, hay que buscarla.

Y otras trisomias…La idea es demostrar la real dimensión de todos estos defectos. De más está decir que no deben aprenderse estos números de memoria.

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Trisomía del cromosoma 13 "síndrome de Patau"Los bebés con trisomía 13 suelen tener un bajo peso al nacer, aun cuando hayan nacido en término. Presentan microcefalia, con una frente prominente. En general, existen problemas estructurales importantes en el cerebro que se diagnostican al poco tiempo del nacimiento. Con frecuencia, la parte frontal del cerebro no se divide correctamente, lo que resulta en un trastorno denominado holoprosencefalia. Esto puede producir cambios en el desarrollo del rostro del bebé, donde los ojos se encuentran muy juntos, o la nariz o las fosas nasales no se desarrollan completamente. El labio leporino y el paladar hendido se presentan en un 60 a un 80 por ciento de los bebés con trisomía 13. Son frecuentes los problemas oculares y las orejas se encuentran ubicadas más abajo de lo normal y poseen una forma poco común. A veces, los bebés con trisomía 13 pueden presentar anomalías en el cuero cabelludo (aplasia cutis) que se asemejan a las úlceras. También pueden presentar marcas de nacimiento que son de un color rojo purpúreo, formadas por vasos sanguíneos diminutos ubicados cerca de la piel (hemangiomas). Muchos bebés con trisomía 13 presentan dedos adicionales en las manos y en los pies (polidactilia). Los pies pueden presentar talones prominentes. En el 80 por ciento de los casos, existen otros problemas de salud presentes al nacer. Estos incluyen defectos cardíacos, problemas renales y,o un onfalocele (un trastorno en el cual algunos de los órganos abdominales sobresalen a través de un orificio en los músculos abdominales en la zona del cordón umbilical). En los varones, a veces los testículos no descienden al escroto. Las mujeres pueden presentar un útero deforme, llamado útero bicorne.

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