207RBAC, vol. 35(4): 207-213, 2003

Cistatina C: um novo marcador para filtraoglomerular comparada ao clearancede creatinina e a creatinina srica*

Cystatin C: a new marker for glomerular filtration rate comparedto creatinine clearance and serum creatinine

Toni Ricardo Martins1; Cyntia M. T. Fadel-Picheth2; Vnia M. Alcntara2; Marileia Scartezini2 & Geraldo Picheth2

Recebido em 9/4/2003Aprovado em 21/8/2003

*Trabalho realizado no Curso de Ps-Graduao em Anlises Clnicas com nfase na interdisciplinaridade - PUC-PR1Farmacutico-Bioqumico do Laboratrio Bioanlises de Itaja SC; 2Professores do Depto Patologia Mdica Curso de Farmcia - UFPR

RESUMO A Cistatina C uma protena de baixo peso molecular (~ 13 kDa) produzida constantemente em todasas clulas nucleadas. Esta molcula livremente filtrada no glomrulo renal, reabsorvida e catabolizada no tbuloproximal, sendo os nveis sricos dependentes e indicadores da funo de filtrao glomerular. Esta reviso abordao desempenho da Cistatina C em relao aos testes usualmente empregados na rotina laboratorial para a avalia-o da funo renal. Verifica-se que a Cistatina C um marcador confivel da filtrao glomerular mais sensvele especfico que as determinaes de creatinina srica e clearance de creatinina, e pode ser uma alternativa atrati-va, especialmente quando a populao peditrica considerada.

PALAVRAS-CHAVE Cistatina C, creatinina, clearance de creatinina, doena renal, ndice de filtrao glomerular.

SUMMARY Cystatin C is a low molecular weight protein (~ 13 kDa) produced in a constant rate in all nucleated cells.This molecule is freely filtered in the renal glomeruli, reabsorbed and catabolised in the proximal tubules. Serum levelsof Cystatin C were used as marker for glomerular filtration rate and acclaimed to be more sensitivity and specificitythan serum creatinine and creatinine clearance. We investigated the literature about Cystatin C and its performancecompared to usual routine laboratory kidney function tests. We concluded that Cystatin C is a reliable marker forglomerular filtration rate, and could be a very attractive alternative to creatinine and creatinine clearance, particular-ly when the pediatric population are concerned.

KEYWORDS Cystatin C, serum cretinine, creatinine clearance, renal disease, glomerular filtration rate.

INTRODUO

A funo renal essencial para manuteno da ho-meostasia do organismo, eliminando produtos deexcreo do metabolismo, mantendo a composio qu-mica constante do sangue e dos lquidos intracelular eintersticial, atravs dos mecanismos de reabsoro e se-creo, que caracterizam os rins como rgos excretorese tambm reguladores (Henry, 1995; Strasinger, 1996).

A deficincia da funo renal est fortemente rela-cionada com a morbidade e a mortalidade. O laborat-rio fornece informaes essenciais para a caracteriza-o das enfermidades renais, atravs de investigaesbioqumicas rotineiras e especializadas, sendo um im-portante aliado do clnico no campo da nefrologia (Burtise Ashwood, 1999).

A funo renal geralmente avaliada atravs daquantificao de um marcador glomerular, que deveser eliminado ou clareado do organismo atravs do me-canismo de filtrao glomerular (Hagstam et al., 1974).Na rotina laboratorial, as determinaes de uria, crea-tinina srica e clearance de creatinina, so emprega-das como os principais marcadores da funo renal.

A uria foi a primeira substncia endgena utiliza-da para avaliar a funo renal, que teve a sua concen-trao determinada no soro. o principal produto nitro-genado do catabolismo protico nos seres humanos, res-

ponsvel por mais de 75% do nitrognio no-proticoexcretado. A uria, uma molcula pequena e sem car-ga, livremente filtrada pelos glomrulos sendo queuma grande frao desta (4050%) passivamente reabsor-vida nos tbulos renais no ocorrendo secreo tubu-lar aprecivel (Marshall e Bangert, 1995). O intensoprocessamento tubular da uria pode levar este marca-dor da funo renal a subestimar a capacidade de fil-trao glomerular. A concentrao srica de uria in-fluenciada tambm pela dieta (ingesta protica), fun-o heptica (local de sntese da uria) e numerososestados patolgicos de origem no renal, fatores queafetam sua especificidade como marcador da funorenal (Burtis e Ashwood, 1999).

Nas ltimas quatro dcadas a creatinina srica temsido utilizada como marcador de preferncia para ava-liar a funo renal. A creatinina um produto metab-lico da creatina presente no tecido muscular, e a suaconcentrao srica afetada pela idade, sexo e massamuscular (Heymsfield et al., 1983; James et al., 1988).A creatinina srica livremente filtrada pelos glom-rulos, no reabsorvida no tbulo proximal, porm secretada em pequena quantidade no mesmo. umbom marcador da funo renal em pacientes com redu-o na capacidade de filtrao glomerular moderada asevera (

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rular, devido relao no linear entre a concentraosrica e capacidade de filtrao glomerular (Levey etal., 1989).

Os ensaios de clearance ou depurao estimam teo-ricamente a quantidade de plasma ou sangue (mL),que completamente clareado (limpo) de uma dada subs-tncia em um tempo (minutos) determinado (Walmsleye White, 1994).

Vrias substncias exgenas podem ser utilizadaspara estimar a filtrao glomerular nos ensaios de clea-rance como a inulina, o 51Cr-EDTA (cido etileno diami-no tetra-actico ligado ao cromo), o 99mTcm-DTPA (dieti-lenotriaminopenta-acetato ligado ao Tecncio), o 125I-io-dotalamato, o iohexol, substncias que embora apresen-tem vantagens na avaliao da funo renal, so ensaiosespecializados e pouco utilizados na rotina (Shemesh etal., 1985; Rehling e Rabol, 1989; Goates et al., 1990).Os clearances de inulina, considerado como gold stan-dard (Plebani et al., 1998) e de 51Cr-EDTA, so marca-dores da filtrao glomerular que apresentam caracte-rsticas farmacocinticas prximas s ideais, porm di-versas consideraes prticas tm restringido a sua apli-cao clnica. A administrao endovenosa destes pro-dutos, a realizao dos ensaios, que requerem reagen-tes e/ou equipamentos complexos, e os custos elevadosjustificam a baixa aplicabilidade destas determinaes.Outro ensaio promissor, o clearance com iohexol, intro-duzido h uma dcada como uma tcnica simples e fle-xvel de monitoramento da filtrao glomerular, requero uso de cromatografia lquida de alta presso (HPLC)na deteco do iohexol, o que tem limitado a sua utiliza-o (Krutzen et al., 1984).

O emprego na rotina laboratorial do clculo do clea-rance da creatinina endgena, obtido com as determi-naes da creatinina no soro e urina, associado ao fluxourinrio, permite uma boa estimativa da capacidade defiltrao glomerular com determinaes simples e debaixo custo, mas sujeita a vrios interferentes (Perroneet al., 1992).

Na busca de um marcador de filtrao renal maisadequado, diferentes protenas de baixo peso molecu-lar, que poderiam oferecer uma correlao fiel e acura-da com filtrao glomerular foram analisadas. Dentreessas, a Cistatina C foi reconhecida como um bom mar-cador endgeno da filtrao glomerular, sendo a suautilidade bem documentada (Grubb et al., 1985; Dati,1998; Cruz et al., 1999).

Discutimos neste trabalho as caractersticas da Cis-tatina C como marcador da funo glomerular e suaperformance comparada a ensaios de rotina como a crea-tinina srica e o clearance de creatinina, bem comocom outros marcadores de referncia da funo renal.

Cistatina C

Butler e Flynn (1961) descreveram em pacientes comproteinria, a presena na urina de uma protena de-nominada post-gama, ou post-gama globulina. A pre-sena da mesma protena no plasma, urina, lquidocefalorraquiano, lquidos asctico e pleural, foi demons-trada por Hochwald e Thorbecke (1962) que a denomi-naram g-trace, sendo que foi posteriormente designa-da como Cistatina C (Dati, 1998; Mussap et al., 1998).

A Cistatina C uma protena pertencente super-famlia das protenas inibidoras de cistenas proteina-ses, tambm denominadas de superfamlia das cistati-

nas. A Cistatina C constituda de 120 aminocidos eapresenta baixo peso molecular (~13 kDa). uma pro-tena bsica, no glicada que apresenta duas pontesde enxofre. Esta protena apresenta carga positiva nopH fisiolgico e ponto isoeltrico de 9,3 (Hochwald etal., 1962, Mussap et al., 1998, Laterza et al., 2002).

O gene da Cistatina C humana est localizado nocromossomo 20p11.2, segundo Grubb e Lofberg (1982).Finckh et al. (2000) descreveram uma associao entreo hapltipo B, em homozigose do gene da Cistatina C(GST3 B/B), com a doena de Alzheimer de apareci-mento tardio. Outros autores tambm descrevem umarelao entre o polimorfismo do gene da Cistatina Ccom a doena de Alzheimer (Crawford et al., 2000; Denget al., 2001). No entanto, Maruyama et al. (2001) estu-dando uma populao japonesa no confirmaram estaassociao. Novos estudos sero necessrios para subs-tanciar estes achados e propiciar hipteses consisten-tes que expliquem a relao entre o gene da CistatinaC e a doena de Alzheimer.

Uso diagnstico da Cistatina Ccomo marcador da funo renal

Embora o uso da Cistatina C como um novo marcadorpara a funo renal tenha sido sugerido desde 1985, srecentemente o seu uso na rotina laboratorial tem sidoavaliado de forma sistemtica (Randers e Erlandsen, 1999).

Os principais atributos da Cistatina C, como marca-dor bioqumico para avaliar a funo renal de filtraoglomerular, so o pequeno tamanho e alto ponto isoe-ltrico os quais permitem que esta protena seja facil-mente filtrada atravs da membrana glomerular, sendoreabsorvida no tbulo proximal em uma proporo sig-nificativa e, ento, catabolizada de forma quase totalneste stio (Plebani et al., 1998; Cruz et al., 1999). Noesto descritas rotas extra-renais de eliminao da Cis-tatina C, e fatores como processos inflamatrios e in-fecciosos no alteram os nveis desta protena, que soessencialmente dependentes da filtrao glomerular.(Burtis e Ashwoood, 1999). No entanto, a elevao dosnveis de Cistatina C durante a evoluo de doenasmalignas, na ausncia de alteraes da funo renal,foi observada, sugerindo que o aumento da sntese destaprotena seja induzida por estes processos patolgicos(Newman, 1999). Entretanto, no se observou altera-o nos nveis sricos de Cistatina C em pacientes comdoenas proliferativas de origem hematolgica, quan-do os nveis desta protena foram comparadas aos mar-cadores beta-2-microglobulina e a razo beta-2-micro-globulina/Cistastina C (Mojiminiyi et al. 2002).

Os nveis sricos de Cistatina C no so afetados pelamassa muscular e alteram-se muito pouco com a idade,ntidas vantagens quando comparada a creatinina (Fin-ney et al., 1997). A Figura 1 mostra de forma esquemticao processamento da Cistatina C no nfron.

Cistatina C, creatinina srica e clearance de creatinina

As determinaes da creatinina srica e do clearan-ce de creatinina em urina de 24 horas so os procedi-mentos mais utilizados para a avaliao da funo defiltrao glomerular na rotina laboratorial, porm, apre-sentam alguns inconvenientes. Variveis pr-analticascomo a perda de urina durante a coleta e hidrataoinadequada do paciente, bem como interferncia anal-tica mtodo-dependente decorrente da presena de bi-

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lirrubina, glicose, ascorbato e hemlise em nveis apre-civeis, ou substncias exgenas como as ciclosporinase cefalosporinas e outros medicamentos e seus metab-litos, acabam limitando a utilidade desses marcadores(Plebani et al., 1998). Nas situaes em que a funorenal est discretamente alterada, a correlao entre acreatinina srica e a filtrao glomerular menor, le-vando a uma estimativa imprecisa da filtrao glomeru-lar devido alta variabilidade interindividual (Schemeshet al., 1985). Foi sugerido que a determinao de Cista-tina C possa substituir as dosagens sricas de creatini-na nos estudo de avaliao da funo glomerular (New-man et al., 1995).

A Tabela I resume as principais vantagens da Cista-tina C em relao determinao do clearance de creati-nina (Plebani et al., 1998; Finney et al., 1997; Cruz et al.,1999).

Vrios estudos tm comparado os nveis sricos deCistatina C com os marcadores utilizados de rotina,creatinina e clearance de creatinina. Segundo Stickleet al. (1998) que analisaram os resultados de uma po-pulao peditrica, sumarizados na Tabela II, a quan-tificao da Cistatina C equivalente determinaoda creatinina na avaliao da funo glomerular.

Entretanto em um outro estudo realizado com umapopulao peditrica (6,92,8 anos) e utilizando o clea-rance de inulina (r=0,88) como referncia, foi reporta-do que a recproca da concentrao da Cistatina C s-rica apresentou correlao melhor e significativa(p

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tncia da Cistatina C como um marcador endgeno naavaliao da taxa de filtrao glomerular.

Kazama et al., (2002) estudando 212 pacientes apre-sentando vrias doenas renais concluem que a Cista-tina C um teste excelente para a deteco de disfun-es renais subclnicas. Correlaes de r=0,91 e r=0,89respectivamente para Cistatina C e creatinina sricaforam encontradas em estudo realizado com 76 pacien-tes com diversas doenas renais quando a avaliao dafuno glomerular foi comparada ao clearance com99mTc-DTPA (Randers et al. 1998).

A Cistatina C apresentou um desempenho superiors determinaes de creatinina e ao clearance de crea-tinina na estimativa da filtrao glomerular aps trans-plante renal. Foi relatada uma forte correlao da Cis-tatina C com o clearance realizado com 51Cr-EDTA e aausncia de resultados falso-positivos, enquanto a crea-tinina apresentou uma grosseira superestimativa da fil-trao glomerular com 25% de resultados falsos negati-vos (Le Bricon et al. 2000).

Trabalhando com a possibilidade de substituio dadeterminao da creatinina srica pela Cistatina C paraa estimativa da filtrao glomerular, Stabuc et al. (2000)estudaram 72 pacientes com cncer, antes e depois dassesses de quimioterapia. Os resultados demonstrarama superioridade da Cistatina C em relao creatininasrica na avaliao da funo renal, quando a filtraoglomerular foi < 78 mL/min. O clearance com 51Cr-EDTAfoi utilizado como referncia (r=0,84 vs 0,74 respectiva-mente; p=0,01). Os resultados encontrados foram inde-pendentes da presena de metstases, e aqueles auto-res concluram que a Cistatina C pode ser uma escolhamelhor que a creatinina srica para monitorar a funorenal durante a quimioterapia.

Harmoinen et al. (1999), avaliaram a Cistatina Ccomo marcador da filtrao glomerular em pacientescom diabetes tipo 2, usando como referncia o clearancede 51Cr-EDTA. Observaram uma melhor correlao coma concentrao da Cistatina C (r=0,774) frente ao clea-rance de 51Cr-EDTA, do que a creatinina srica e o clea-rance de creatinina, respectivamente, r=0,556 er=0,411. Concluem que a Cistatina C mais sensvel eespecfica do que a creatinina srica e o clearance decreatinina na avaliao da taxa de filtrao glomerularem pacientes com diabetes tipo 2, quando a filtraoglomerular est normal ou ligeiramente reduzida.

A Cistatina C tambm mostrou ser um bom marca-dor na avaliao da funo renal em pacientes queapresentavam artrite reumatide por um perodo supe-rior a 50 meses. Em 56 pacientes (62,113,8 anos) usu-rios de medicao com potencial nefrotxico foram rea-lizadas as determinaes de Cistatina C, creatininasrica e clearance de creatinina. Destes pacientes, 60%exibiram nveis elevados de Cistatina C, enquanto ape-nas 3 mostraram aumento nos nveis de creatinina s-rica, sendo que o clearance de creatinina mostrou-sereduzido em 57% dos pacientes, evidenciando umacorrelao superior da Cistatina C com o clearance decreatinina quando comparada a creatinina srica. Des-ta forma, a Cistatina C pode ser um indicador precocede doena renal incipiente, na artrite reumatide(Mangge et al., 2000).

Um estudo de meta-anlise de 46 artigos publica-dos na literatura internacional at dezembro de 2001permitiu a Dharnidharka et al. (2002) conclurem quea determinao de Cistatina C superior a determina-

o da creatinina srica como marcador da funo defiltrao glomerular.

Em uma avaliao envolvendo pacientes que apre-sentaram a condio de pr-eclmpsia (presso san-gnea diastlica > 90 mmHg, excreo de albuminaurinria > 300mg/L), Strevens et al (2001) demonstra-ram vantagens no uso da Cistatina C quando compa-rada a creatinina e ao urato srico. Cabe ressaltar quenestes pacientes todos os marcadores mostraram nveissricos elevados, porm, a Cistatina C apresentou me-lhor desempenho (exatido diagnstica) na caracteri-zao da pr-eclmpsia do que os outros componentessangneos. A Cistatina C tambm se mostrou um mar-cador confivel na avaliao da filtrao glomerular emmulheres grvidas, no-grvidas, saudveis ou hiper-tensas (Strevens et al., 2002).

Estudos envolvendo pacientes com cirrose hepticae sua relao com a Cistatina C tem sido realizados.Pacientes com cirrose avanada e reduo na filtraoglomerular podem apresentar valores sricos normaisde creatinina, devido ao decrscimo da massa muscu-lar e aumento da secreo tubular de creatinina (Taka-batake et al., 1988; Caregaro et al., 1994). Orlando etal. (2002) compararam a Cistatina C, creatinina sricae clearance de creatinina diante do clearance de inu-lina para avaliar a filtrao glomerular em 36 pacien-tes com cirrose heptica e 56 pacientes no-cirrticos,ambos os grupos continham pacientes com filtrao glo-merular normal e alterada. A Cistatina C apresentoumaior sensibilidade diagnstica no decrscimo da taxade filtrao glomerular, mostrando-se, portanto, supe-rior aos marcadores laboratoriais utilizados de rotina.Randers et al. (2002) tambm relataram a melhor acu-rcia da Cistatina C quando comparada creatininasrica no diagnstico de pacientes com cirrose hepti-ca e filtrao glomerular reduzida.

Tambm trabalhando com pacientes cirrticos, Woi-tas et al. (2000) encontraram vantagem significativa nouso da Cistatina C na deteco da alterao da filtra-o glomerular em relao a creatinina e ao clearancede creatinina. No entanto, observaram que nenhum dosmarcadores citados permite a estimativa exata da fil-trao glomerular em cirrticos.

Comparando a creatinina srica com o quocientealbumina/creatinina e a Cistatina C na avaliao dafuno renal em pacientes com mais de 70 anos, Wasnet al. (2002) mostraram que a Cistatina C um marca-dor confivel e um ensaio simples para triagem na de-teco precoce da insuficincia renal em idosos.

Quando comparada com a creatinina e outros mar-cadores proticos de baixo peso molecular na detecode reduo na filtrao glomerular, em pacientes sele-cionados pelo clearance com 99mTc-DTPA, a Cistatina Capresentou boa performance. Os valores descritos porJung e Jung (1995) esto mostrados na Tabela III.

A quantificao da 2-microglobulina srica utili-

zada para o diagnstico e monitoramento de certas doen-as infecciosas e malignas, em particular doenas linfo-proliferativas como a mielomatose (Bethea e Forman,1990). Porm, a concentrao da

2-microglobulina sri-

ca sofre marcada influncia da filtrao renal do pacien-te. Como a Cistatina C srica influenciada apenas pelafiltrao renal, a razo entre as determinaes sricasde

2-microglobulina/Cistatina C tm sido considerado

um parmetro mais especfico para caracterizar a pro-duo celular de

2-microglobulina do que a determina-

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o desta protena isolada. Foram propostos valores dereferncia de 1,45 a 2,43 para a relao

2-microglobuli-

na/Cistatina C em adultos (Norlund et al., 1997).A Figura 2 representa as curvas de sensibilidade e es-

pecificidade diagnstica para os ensaios de Cistatina C ecreatinina sricas. Os resultados apresentados so repre-sentativos de vrias referncias encontradas na literatura.

A quantificao da Cistatina C

A Cistatina C muito estvel no soro, pode ser ar-mazenado a 4C ou congelado durante semanas oumeses sem perda aprecivel na sua concentrao. Nolquido cefalorraquiano esta protena pode ser degra-dada rapidamente, possivelmente pela ao das seri-nas proteases produzidas por microorganismos conta-minantes ou liberao das enzimas de granulcitosdurante o processo inflamatrio (Abrahamson et al.,1991). A dosagem em plasma heparinizado tambm adequada, embora a turbidez decorrente de lipemia oumaterial particulado presente na amostra sejam fatoresinterferentes para os ensaios nefelomtricos e turbidi-mtricos (Dade Behring, 1999).

Embora o uso diagnstico para a Cistatina C tenhasido proposto h muitos anos, vrios procedimentos uti-lizando como princpios de ensaio o enzimaimunoen-saio (EIA), o radioimunoensaio (RIA), o fluoroimuno-ensaio e a imunodifuso radial simples (RID) estodescritos, sem no entanto apresentarem uma padroni-zao (Mussap et al., 1998).

O primeiro ensaio para quantificar a Cistatina C,desenvolvido em 1979, foi um radioimunoensaio (RIA)que tinha como limite de deteco 30 g/L, o que foisuficiente para detectar a Cistatina C no soro de indiv-duos saudveis. Posteriormente, novas tcnicas foram de-senvolvidas, apresentando como limite de deteco ointervalo de 0,131,9 g/L (Lofberg et al., 1979; Laterzaet al., 2002).

Mais recentemente, mtodos imunolgicos basea-dos na turbidimetria e nefelometria, mais simples, acu-rados e rpidos, vm ganhando espao no laboratrioclnico para quantificar a Cistatina C. As tcnicas tur-bidimtricas e nefelomtricas requerem pequenas quan-tidades de amostra, so mtodos rpidos, precisos eapresentam a com possibilidade de automao (Dati,1998; Newman et al., 1995; Kyhse-Andersen et al.,1994). A Figura 3 mostra o princpio dos ensaios turbi-dimtricos ou nefelomtricos utilizando partculas deltex ligadas a anticorpos contra a Cistatina C.

A impreciso analtica da determinao srica da Cis-tatina C apresenta o coeficiente de variao entre 1,2 a5,5% (interensaio) para concentraes de 5,28 e 0,97 mg/L,respectivamente no ensaio imunoturbidimtrico(Bkenkamp et al., 1998). As concentraes de Cistatina Cno foram afetadas pelo uso de corticosteride em altasdoses, utilizado na terapia da sndrome nefrtica sens-vel a corticosteride em crianas (Bkenkamp et al., 2002).

Por ser absorvida e catabolizada quase completamen-te, a Cistatina C est presente em baixas concentraesna urina. No soro encontrada em indivduos saudveisem uma concentrao mdia de 0,9 mg/L, sendo que noLCR apresenta valores maiores, no s em adultos comotambm em crianas menores de um ano de idade, devi-do presena no sistema nervoso central de clulas es-pecializadas que produzem grandes quantidades destaprotena (Lfberg et al., 1980; Cruz et al., 1999).

Para a populao peditrica, com mais de um anode vida e sem doena renal, os valores encontram-sena faixa de 0,7 a 1,38 mg/L (Bkenkamp et al., 1998).Nos recm-natos, os nveis de Cistatina C so maiores(1,64 2,59 mg/L) que em adultos, provavelmente devi-do ao reflexo da baixa filtrao glomerular nesta popu-lao. Fischbach et al. (2002) encontraram para crian-as com menos de 18 meses de vida, valores para Cis-tatina C srica entre 0,70 a 1,18 mg/L.

Valores de referncia para a determinao da Cista-tina C, medida por nefelometria ou turbidimetria estodescritos observados na Tabela IV.

Cistatina C e variabilidade biolgica

A razo entre a variabilidade biolgica intraindivi-dual (CV

I) e interindividual (CV

G), definida como ndi-

TABELA IIIComparao da Cistatina C com creatinina srica

e outros marcadores proticos de baixo peso molecular nadeteco da reduo da filtrao glomerular

em pacientes (n= 31) selecionados pelo clearance com 99mTc-DTPA e cut off de 1,36 mL.s-1 (Jung e Jung, 1995)

ParmetroCut off Sensibilidade Especificidade Uso(mg/L) (%) (%) diagnstico

Cistatina CH=2,75 FiltraoM=2,29 88,2 85,7 glomerular

1-microglobulina 76,5 92,9Reabsoro

tubular

Doenas infecciosas2-microglobulina 2,75 64,7 100 e malignas, doenas

linfoproliferativas

Creatinina H=12,0 Filtrao srica M=11,0

52,9 100glomerular

H=homens; M=mulheresFIG. 2 - Sensibilidade e especificidade das determinaes sricas de CistatinaC e creatinina (adaptado de Burtis e Ashwood, 1999).

FIG. 3 - Princpio dos ensaios turbidimtricos ou nefelomtricos para determi-nao da Cistatina C srica.

85,788,2

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ce de individualidade (I.I.=CVI/CV

G), fornece informa-

es relevantes na escolha de um ensaio laboratorial.Segundo Harris et al. (1974), quando o ndice de indi-vidualidade (I.I.) de um ensaio laboratorial < 0,6 autilizao de valores de referncia, baseados em dadospopulacionais, so de valor limitado na deteco de re-sultados incomuns para um indivduo particular. Noentanto, quando o I.I. > 1,4 a variao de um indiv-duo particular estar prxima dos limites dos valoresde referncia populacionais, facilitando o uso diagns-tico deste marcador. Keevil et al. (1998) em estudo so-bre a variabilidade biolgica encontraram valores para ondice de individualidade de 1,64 e 0,27, para CistatinaC e creatinina srica, respectivamente (Tabela V).

O elevado ndice de individualidade da Cistatina C,incomum em ensaios laboratoriais, sugere que a determi-nao de Cistatina C pode ser mais til no diagnstico daleso renal, enquanto a creatinina srica, que apresentabaixo ndice de individualidade, pode ser melhor nomonitoramento da enfermidade renal (Fraser, 2001). Destaforma, quando um indivduo ultrapassa seu coeficientede variao biolgico (CV

I) para Cistatina C (Fig.4-B),

ele est prximo a ultrapassar os valores de referncia, oque no ocorre com a creatinina srica (Fig.4-A).

Dois resultados consecutivos de um mesmo pacien-te devem diferir em pelo menos 44% e 16% (diferenacrtica, Tabela V), respectivamente, para Cistatina C ecreatinina srica para serem estatisticamente diferen-tes, considerando uma probabilidade de 5%. Os valo-res expressivamente superiores para a diferena crti-ca da Cistatina C, em comparao com a creatinina s-rica reforam que a Cistatina C no to sensvel quan-to a ltima para a deteco de mudanas dentro de ummesmo indivduo (Keevil et al., 1998).

A Tabela VI destaca resumidamente as principaispropriedades da Cistatina C com referncia ao seu usomarcador da funo renal.

Em resumo, a literatura aponta a quantificao sricada Cistatina C como um bom marcador da funo de filtra-o glomerular e um ensaio potencial para ser incluido narotina do laboratrio. Vrios estudos apontam a quantifi-cao srica da Cistatina C como superior s determina-es de creatinina srica e ao clearance de creatinina emsensibilidade e especificidade. O uso da Cistatina C podeser particularmente til para a populao peditrica.

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TABELA IVValores de referncia para Cistatina C

em diferentes lquidos biolgicos

AmostrasMdia Amplitude

Fonte(mg/L) de variao

Soro (neonatos, 1 dia) 2,20 1,552,98 Mussap et al., 1998Soro (neonatos, 3 dia) 1,82 1,382,67 Mussap et al., 1998Soro (neonatos, 13 dias) 2,16 1,642,59 Bkenkamp et al., 1998Soro (recm-natos, 330 dias) 1,59 1,082,30 Bkenkamp et al., 1998Soro (crianas, 24 meses) 1,59 1,052,30 Bkenkamp et al., 1998Soro (crianas, > 4 meses) 1,34 1,051,52 Bkenkamp et al., 1998Soro (crianas, > 1 ano) 1,04 0,701,38 Bkenkamp et al., 1998Soro (adultos) 0,90 0,61,20 Kyhse-Andersen et al., 1994Soro (adultos) 1,25 Newman et al., 1995Soro (adultos, 20 a 50 anos) 0,96 0,701,21 Norlund et al., 1997Soro (adultos, > 50 anos) 1,20 0,841,55 Norlund et al. 1997Urina (amostra ao acaso) 0,10 0,030,30 Lfberg e Grubb, 1979Lquido cefalorraquiano (LCR) 5,80 3,2012,50 Lfberg et al., 1980Lquido amnitico 1,00 0,801,40 Lfberg et al., 1980Lquido seminal 50 4162 Grubb et al., 1983

TABELA VVariabilidade biolgica e analtica para

Cistatina C e creatinina srica

AnalitoCVa CVI CVG I.I.

Diferena (%) (%) (%) crtica (%)

Cistatina C 8,9 13,3 8,1 1,64 44,3

Creatinina srica 3,1 4,9 18,2 0,27 16,1

CVa=Coeficiente de Variao analtica; CVI=Coeficiente de Variao biol-

gica intra-individual; CVG=Coeficiente de Variao biolgica interindividual;

I.I.=ndice de Individualidade (CVI /CV

G); Diferena crtica=2,77[(CVa)2 +

[(CVI)2]1/2. Adaptado de Keevil et al. (1998).

FIG.4 - Mdia e amplitude de variao para as determinaes de (A) creatininasrica e (B) Cistatina C de 12 indivduos adultos normais obtidos de 10 deter-minaes com duas tomadas de amostra por semana. As linhas pontilhadasrepresentam os valores de referncia para a populao estudada. Dadosadaptados de Keevil et al. (1998).

TABELA VIPrincipais caractersticas da Cistatina C

Cistatina C Caractersticas

Sinnimos Post-gama, post-gama globulina, g-trace

Peso molecular ~ 13 kDa

Ponto Isoeltrico ~ 9,3

Estrutura120 aminocidos / duas pontes de enxofre.

Molcula elipside.

Local de produoClulas nucleadas com snteseem velocidade constante.

Marcador de funo renal, sendoindicador da filtrao glomerular.

Livremente filtrada pelo glomrulo reabsorvida quase que totalmente no

Uso diagnstico tbulo proximal e degradada nas clulastubulares, no retornando circulao.

No sofre variaes expressivas comidade, sexo e massa corporal.

Metodologia usual Imunonefelometria/imunoturbidimetria

Amostra Soro ou plasma heparinizado

Valores de referncia (adultos) 0,6 a 1,2 mg/L

Valores de cut off sugeridos ~ 1,4 mg/L

Variabilidade analtica ~ 1,2 a 5% (CV interensaio)(nefelometria)

Variabilidade biolgica (CV %)Intra-individual ~ 13,3%Interindividual ~ 8,1%

Segundo Grubb e Lfberg (1982); Schemesh et al. (1985); Kyhse-Andersen et al(1994); Finney et al (1997); Dati (1998); Dade Behring (1999).

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Endereo para correspondnciaGeraldo PichethLaboratrio de Bioqumica Clnica Curso de FarmciaRua Prefeito Lothrio Meissner, 3400 Jardim Botnico80210-170 - Curitiba,PR /E-mail: gpicheth@ufpr.brToni Ricardo MartinsRua Francisco de Paula Seara, 29788303-390 - Itaja, SCE-mail: trmartins@terra.com.br