CIN2La Crónica de unaMuerte Anunciada

Javier CortésPalma de Mallorca

JC14

He recibido becas de viaje y honorarios por asesorías de Genómica, Qiagen y Roche

CIN2La Crónica de unaMuerte Anunciada

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CIN2La Crónica de unaMuerte Anunciada

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CIN2: Reality or Myth?Anna Barbara Moscicki

CS 3-3EUROGIN 2013, Firenze

El problema no es el

TENEMOS UN PROBLEMA: ACUDAMOS A LOS PENSADORES

El problema no es el

problema.

El problema es tu actitud

ante el problema.

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¿COMO AFRONTAMOS LOS PROBLEMAS QUE TENEMOS?

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Fu YS, Reagan JW, Richart RM, Stock R.: Definition of cervical cancer precursors.Grundmann E., Eds. Cancer of the Uterine Cervix. Stuttgart; Gustav Fischer Verlag, 1985

Richart RM.: Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia

Clin Obstet Gynecol 1967; 10:748-84

DISPLASIA LEVE

DISPLASIA MODERADA

DISPLASIA SEVERA

CARCINOMA IN SITU

CIN1 CIN2 CIN3

HE AQUÍ EL PROBLEMA

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La dimensión española del problema

Nº DE CASOS ANUALES

CIN1 40.500

CIN2 26.200CIN2 26.200

CIN3 28.400

En España nos gastamos al año 147.284.211 € en tratar el CIN

Castellsagué X.: JLGTD 2009; 13:38-45

Estimación ICO. Cortesía Xavier Bosch

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LAS CLAVES DEL PROBLEMA

• La reproducibilidad inter/intraobservador de un diagnóstico de CIN2 no supera• La reproducibilidad inter/intraobservador de un diagnóstico de CIN2 no superael 50%

• 1 de cada 3 CIN2 regresan sin tratamiento en un período de 12 mesesespecialmente en mujeres < 24 años

• 1 de cada 3 CIN2 progresan a CIN3

Dalla Palma P.: The reproducibility of CIN diagnoses among different pathologists: data from histology reviews from a multicenter randomized study. Am J Clin Pathol 2009;132:125-32.

Guedes AC.: Short-term outcome of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: considerations for management strategies and reproducibility of diagnosis. Anticancer Res 2010;30:2319-23.

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LAS TASAS DE PROGRESIÓN / REGRESIÓN

CIN2

CIN1

30%

CIN2: Reality or Myth?Anna Barbara Moscicki

CS 3-3EUROGIN 2013, Firenze

1997 mujeres de 35 - 45 años seguidas 6 años

CIN3

30%

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1997 mujeres de 35 - 45 años seguidas 6 años

Evolución de los CIN2: 56% Normal24% CIN14% CIN216% CIN3+

Wang SM.: Int J Gynecol Cancer 2013;23:716-23.

¿EXISTE EL CIN2?

¿Es el CIN2 un CIN1 sobre-diagnosticado?

¿Es el CIN2 un CIN3 infra-diagnosticado?

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Necesitamos ser objetivos en nuestro diagnóstico, porquela repercusión en el procedimiento clínico derivado es

muy importante

• Alrededor de un 60-80% de las lesiones de CIN1 se resuelven

espontáneamente sin necesidad de tratamiento: sólo un 5-

10% progresan a CIN3.

• Recomendación

– Co-test a los 12 meses (preferible).

– Colposcopia y citología a los 12 meses (aceptable)

OBSERVAR LOS CIN1

– Con CIN1 persistente por al menos 2 años (biopsia

requerida) se aceptan dos posibles conductas:

• Seguimiento anual mediante co-test

• Tratamiento de la lesión

Guía Española de Prevención Secundaria del Cáncer de Cuello de Útero.En Prensa.

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• El Dr. George Herbert "Herb" Green (1916–2001) dirigió un

ensayo de seguimiento de carcinomas in situ de cérvix no

tratados, sin consentimiento de las pacientes, entre 1966 y

1974 en el National Women’s Hospital de Auckland, New

Zealand.

• El sostenía que el CIS no era una lesión preneoplásica y que por

tanto no necesitaba ser tratado

TRATAR LOS CIN3

tanto no necesitaba ser tratado

• La aparición de un substancial número de cánceres invasores

en la cohorte motivó una investigación – la Cartwright Inquiry -

que determinó la ilegalidad no ética del ensayo y sentó las

bases de la necesidad de tratar el CIS

McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC.:Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer

in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study.Lancet Oncol 2008;9:425-34

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¿QUE HACEMOS CON EL CIN2?

No podemos resolver los problemas pensandode la misma manera que cuando los creamos

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Una referencia olvidada del pionero

• Datos recientes demuestran de forma consistente que el HPV es etiológicamente necesario para que se desarrolle un cáncer de cérvix.

Richart RM.: A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia.Obstet Gynecol 1990;75:131-3.

cáncer de cérvix.

• Sugerimos que la terminología de las lesiones precancerosas de cérvix VPH-relacionadas sea modificada a dos términos, mejor que a tres.

• Esta nueva terminología, CIN de bajo grado con cambios VPH

y CIN de alto grado, se adaptaría mejor a los requerimientosdel cuidado clínico y a las evidencias de la ciencia básica.

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UNA PROPUESTA RECIENTE EN ESTA LÍNEA

� El College of American Pathologists y la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, en colaboración con otras 35 organizacionesconvocaron una conferencia de consenso llamada ”Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) Project”

� Las conclusiones de este proyecto incluyen el uso de una terminología en dos bloques para describir la histología de las lesiones asociadas al VPH en toda el área genital, vulva, vagina, cervix, pene, periano y ano: “bajo grado”

Waxman AG.: Revised terminology for cervical histopathology and its implications formanagement of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervixObstet Gynecol 2012;120:1465-71

toda el área genital, vulva, vagina, cervix, pene, periano y ano: “bajo grado” y “alto grado”, similar a la que recomienda el Sistema Bethesda para los resultados citológicos

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Los Criterios HistológicosLSIL� Proliferación de células

escamosas o metaplásicas con características nucleares anormales.

� Hay poca maduración/diferenciación del citoplasma en el tercio inferior del epitelio: comienza en el tercio medio y es relativamente

HSIL� Proliferación de células

escamosas o metaplásicas con características nucleares anormales.

� Hay poca o nula maduración/diferenciación del citoplasma en los tercios medio y superficial del epitelio. del epitelio: comienza en el

tercio medio y es relativamente normal en el tercio superior.

� Las figuras mitóticas están presentes solo en la parte inferior del epitelio.

� Presencia de koilocitosis.

superficial del epitelio. � Las figuras mitóticas se pueden

encontrar en la parte media y/o superficial del epitelio.

Darragh TM and Members of LAST Project Work Groups. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J Low Genit Tract Dis. 2012;16:205-42.

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LA PROPUESTA LAST

Nuno T, Garcia F.: The Lower Anogenital Squamous TerminologyProject and its implications for clinical care.Obstet Gynecol Clin North Am. 2013;40:225-33

� La inmunotinción tisular para p16INK4a es recomendadapara clasificar adecuadamente las lesiones.

Waxman AG.: Revised terminology for cervical histopathology and its implications formanagement of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervixObstet Gynecol 2012;120:1465-71

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Un recordatorio bastante esquemático

• El oncogen E7 del VPH inactiva el genRB, que regula el ciclo celular a través de la producción de pRb: la célula, liberada de su control principal de replicación, entra en un proceso incontrolado de multiplicación.

• El oncogen E6 del VPH destruye la p53, proteina producida por un gen supresor tumoral que detecta los daños genéticos y si no puede reparalos induce la apoptosis celular: la célula dañada no puede reparalos induce la apoptosis celular: la célula dañada no se repara y no entra en apoptosis.

• P16INK4a es una proteina codificada por el gen supresor tumoral CDKN2A, localizado en el cromosoma 9. Regula la producción de pRb.

• La p16INK4a trata de activar el gen Rb degradado para intentarfrenar el proceso y se sobrexpresa.

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El valor predictivo negativo para CIN2+ de la expresión dep16INK4a en histologías de CIN1 es del 96%, lo que sugiere unpapel decisivo de esta valoración en el manejo de este tipo delesiones

Hariri J.: Int J Gynecol Pathol 2007; 26: 223 - 8

P16INK4a en el procedimiento diagnóstico del CIN

• Liao GD.: p16INK4A immunohistochemical staining and predictive value forprogression of cervical intraepithelial neoplasia grade 1: A prospective study in China. Int J Cancer 2014;134:1715-24

• Pacchiarotti A.: Prognostic value of p16-INK4A protein in women with negative or CIN1 histology result: a follow-up study. Int J Cancer 2014;134:897-904.

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Facilita el diagnostico diferencial entre lossimuladores de lesioncervical (metaplasiaescamosa inmadura, paraqueratosis, atrofia e inflamacion) y las verdaderas lesiones

P16INK4a en el procedimiento diagnóstico del CIN

verdaderas lesionesintraepiteliales de alto grado

A) Negativo en una mucosa exocervical atróficaB) Positivo focal (NEGATIVO) en un epitelio escamoso exocervical con paraqueratosisC) Positividad difusa y basal en una lesión de bajo grado D) Positividad difusa y basal en una lesión de alto grado.

Tomado de Torres FJ.:Rev Esp Patol 2012;45:86-95

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PARA LLEVAR A CASA…Y ACTUAR EN CONSECUENCIA

• Adoptar la clasificación LAST para las lesiones

intraepiteliales de tracto genital inferior

– Bajo y Alto Grado

• Despedir con todos los honores a Ralph Richart y sus• Despedir con todos los honores a Ralph Richart y sus

CIN 1-2-3

• Dejar de especular y usar la p16INK4a para la filiación

adecuada histológica de las lesiones intraepiteliales

• Ir a celebrarlo

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MUCHAS GRACIASJavier Cortés cortes@ocea.es

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