CHU Edouard HerriotCHU Edouard Herriot

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Pr Frank PILLEULPr Frank PILLEUL

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LA CHEMO EMBOLISATION DU LA CHEMO EMBOLISATION DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRECARCINOME HEPATOCELLULAIRE

ActualitésActualités

JFICV 2009JFICV 2009LilleLille

Traitement du CHC Peu symptomatique => diagnostic tardif et pronostic mauvais:

< de 30% des patients sont accessibles à un traitement curatif (transplantation hépatique, résection hépatique et destruction percutanée par radiofréquence); 50% sont susceptibles de recevoir un traitement palliatif (chimioembolisation conventionnelle)20 % restant, seul un traitement symptomatique sans impact sur la survie.

Survie médiane d’un patient atteint de CHC s’établit en conséquence à 8 mois.

Pronostic du CHC

Si symptomatique:  médiane: 4 mois et survie à 1 an: 30%Si asymptomatique et cirrhose child A : survie à 2ans: 50%

› Depuis 20 ans  : augmentation mortalité par CHC (homme) :1994 : 11/100 000 1999 : 15/100 000

Certains facteurs pronostiques jouent un rôle déterminant:

Fonction hépatique (Child-Pugh); Etat général du patient (ECOG ou WHO); Présence d’une atteinte bilobaire; Récidive après traitement; Invasion portale, etc.

Classification BCLC: Llovet JM, Semin Liv Dis, 1999; Lancet, 2003

*

CHCSTAGE 0

PST 0, Child Pugh A

Stade très précoce (0)Unique< 2cm

Carcinome in situ

STAGE A-COkuda 1-2, PST 0-2, Child Pugh A-B

STAGE DOkuda 3, PST >2, Child Pugh C

StadeTerminal (D)

Stade avancé (C)Invasion portale, N1, M1, PS 1-2

Stade Intermédiaire (B)Multinodulaire, PS 0

Stade précoce (A)Unique ou 3 nodules

<3cm, PS 0

Unique3 nodules <3cm

Maladie Associéeaugmentée

Pression Portale/bilirubine

Normal Non Oui

ResectionTransplantation Foie

(CLT/LDLT)RF Chimioembolisation

Anti-angio génique

Traitement curatif (30%)Survie à 5-ans: 40-70%

Traitement palliatif (50%)Survie à 3-ans: 10-40%

Symptomatique (20%)Survie à 1-an: 10-20%

Classification BCLC

Barcelona Clinic Liver Cancer

En France, le groupe PRODIGE-AFEF ne recommande pas la chimioembolisation pour les patients ayant une fonction hépatique détériorée (Child-Pugh B) ou un état de santé général

altéré (OMS ou ECOG 1) en raison de la toxicité systémique de la doxorubicine.

ChimioembolisationUn des seuls traitements palliatifs à améliorer la survie des patients dans des études cliniques randomisées et des méta-analyses (niveau de preuve:1iiA).

Llovet JM, Real MI, Montana X. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresetable HCC: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1743-49.Lo CM, Tso WK, Liu CL. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolisation for unresectable HCC. Hepatology 2002;35:1164-71.Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoem bolization improves survival. Hepatology 2003; 37:429-42. Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carci noma : meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002; 224: 47-54.

Technique non reproductible => variabilité des protocoles

(a) type d’agent d’embolisation(b) nombre / type de cytotoxique utilisé (c) Volume hépatique embolisé (d) Procédures classiques / sélectives (e) nombre moy de procédures / patient

Haute [ ] de cytotoxique relarguée dans la circulation systémique

Complications +++

Méta analyse de Marelli L, et al. Transarterial therapy for hepatocellular › carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and

randomized › studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 Jan

Nouveautés

Particules chargeables

Hepaspheres™› 100-150 m dry› 400-600 m hydrated› Poly (vinyl alcohol-co-

sodium acrylate)

DC beads™› 500-700 m hydrated

PVA (with N-acryloyl-aminoacetaldehyde dimethylacetal) copolymerized with 2-acrylamido- 2-methylpropanesulfonate sodium salt

Lewis et al J Mater Sci: Mater Med (2007) 18:1691–1699

Chargement de la Doxorubicine

DC beads-Rather homogeneous loading-Easy resuspension and handling

Hepasheres-Sticky mass-Some unloaded spheres

Olivier Jordan, Alban Denys, Thierry De Baere, et al. SIR 2009

Chargement de doxorubicine

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 50 100 150

Imbibition time [min]

Bead

s d

oxo

lo

ad

ing

[%

]

0%

20%

40%

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0 50 100 150

Imbibition time [min]

Bead

s d

oxo

lo

ad

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[%

]

0%

20%

40%

60%

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120%

0 10 20 30 40 50 60 70

Imbibition time [min]

Bea

ds d

oxo

load

ing

[%

]DC beads -loaded within 1 hour- after 2 hrs <2% remaining in supernatant (<10% after 1hr)

0%

20%40%

60%80%

100%120%

0 20 40 60 80

Time (min)H

epas

ph

ere

do

xoru

bic

ine

load

ing

Hepaspheres-slower uptake-Complete supernatant uptake at 1hr

Irinotecan and doxorubicin-loaded microspheres for transIn vitro comparative study of drug loading and release properties arterial chemoembolization: of two commercially available microspheres. Olivier Jordan, Alban Denys,

Thierry De Baere, Nathalie Boulens, Eric Doelker. SIR 2009

DC beads before release

DC beads after release

Hepaspheres before release

Hepaspheres after release

Concept DC BeadDispositif offrant aux patients atteints de carcinome hépatocellulaire (ou CHC) les bénéfices démontrés de la chimioembolisation conventionnelle avec:

un niveau de tolérance supérieur, principalement en évitant le passage du principe actif antimitotique (doxorubicine) dans la circulation systémique (1).

une efficacité renforcée. En augmentant la dose de doxorubicine délivrée et le temps de contact avec les cellules tumorales, les concepteurs de DC Bead on peut améliorer la réponse tumorale (2).

une technique standardisée et reproductible avec un profil pharmacocinétique prédictible. Ceci constitue une amélioration importante par rapport à la chimioembolisation conventionnelle caractérisée par une forte variabilité des procédés et des produits mis en œuvre et donc des résultats (3).

1

2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 10 20 30 40 50 60 70

time (min)m

g e

lute

d/g

of

GS

Plasma PBS Water

3

Population cibleA partir des résultats de l’essai randomisé prospectif multicentrique européen « PRECISION V », il apparaît que la

chimioembolisation avec DC Bead pourrait être proposée aux patients présentant au moins une des caractéristiques

suivantes:

Fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) ;

État général restreint (ECOG 1) ;

Atteinte bilobaire  ou récidive de CHC après un premier traitement.

Soit une population cible de 1 500 patients par an en France (ou un quart des 6 000 patients diagnostiqués chaque année).

PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une supériorité significative pour les taux de Réponse Objective (p=0,038) et de Contrôle de la Pathologie (p=0,026)

Morbidité

PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une tendance statistique sur les taux d’effets secondaires grave

Complications graves (insuffisance hépatocellulaire, infection…) rencontrées après une séance de chimioembolisation apparaissent moins importantes en cas d’utilisation des particules DC Bead dans le sous groupe de patients présentant soit :

fonction hépatique altérée (Child-Pugh B)  / état général restreint (ECOG 1) / atteinte bilobaire ou une récidive de CHC après un premier traitement.

Moins de Doxuribicine dans la circulation systémique

Réduction des effets secondaires

Amélioration de la qualité de vie

Dévascularisation tumorale large

Classification Barcelona-Clinic Liver Cancer

HCC

Stage A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh, A-B

Stage APS 0, Child-Pugh A, Okuda 1

Stage DOkuda 3-4, PS >2, Child-Pugh C

Very early stage Single 2 cm

carcinoma in situ

Early stage (A)1 HCC 5 cm or 3 nodules

<3 cm, PST 0

Intermediate stage (B)Multinodular, PST 0

Advanced stage (C)Portal Invasion,N1, M1, PST 102

Terminal stage (D)

1 HCC 3 nodules <3 cm

Portal pressure/bilirubin

Portal invasion, N1, M1Associated Diseases

Increased

Normal

YesNo No Yes

Resection Liver transplantation* PEI / radiofrequency Chemoembolization New Agents

Curative Treatments

Symptomatic treatments

Llovet, Llovet, J GastroenterolJ Gastroenterol 20052005

TACE et RFTACE et RF

=> contrôle lésionnel pour lésions >3 cm.

TACE + RF : prévenir la dissémination tumorale en cas de lésion sous capsulaire même si lésion ≤ 3 cm.

Qualité de vie : TACE/RFA significativement meilleur score en qualité de vie vs TACE seul.

Wang YB, et al. Qual Life Res 2007;16:389–97.

Yamakado et al. J Vasc Interv Radiol 2002;13:1225–32.

Futur Futur proche ?proche ?