C h dCrohn de cerca

Investigación en la Enfermedad Inflamatoria IntestinalInflamatoria Intestinal.

Avances y perspectivasy p p

Dr Guillermo AlcaínH. Virgen de la Victoria.MálagaMálaga

Burrill Bernard Crohn

Infla(C

DSurgery

Stricturege am

matory

DA

I, CD

EFistula/abscess

ve d

amag

1884 1983 y activityEIS, C

RP)

Stricture

Dig

esti 1884 –1983

y

Diseaset

Diagnosis Earlydi

Pre-clinical Clinical

onset disease

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)

Colitis Ulcerosant

es

100%

90%Colectomía

aje

de p

acie

n 80%

70%

60%

50%

Actividad dela enfermedad

Porc

enta 50%

40%

30%

20%Remisión

la enfermedad

20%

10%

0%0 2 4 6 24222018161412108

• Aproximadamente

Años después del diagnóstico

– 20% de los pacientes se someterán a una colectomía en 10 años– 30% en 25 años

Langholz E et al. Gastroenterology 1994; 107:3-11.

Langholz E, et al. Gastroenterology 1994; 107:3-11

Pacientes EII 2007/0877 pacientes

46% 64%

43 34

I. Cueto. Datos no publicados.

Antecedentes personalesAntecedentes personales

27%8.8%

27%

26.4%6.9%

16%16%

18%

TABACOTABACO

RecurrenciaRecurrencia OR, 95%(CI)OR, 95%(CI)

clínicaclínica 1.46 (1.1 1.46 (1.1 –– 1.8)1.8)Cottone, Gastroenterology 1994;106:643-648

endoscópicaendoscópica 2.2 (1.2 2.2 (1.2 –– 3.8)3.8)

QuirúrgicaQuirúrgica 2 (1.22 (1.2 –– 2.3)2.3)

PRIMERAOPCION QuirúrgicaQuirúrgica 2 (1.2 2 (1.2 2.3)2.3)

Cosnes et al. Gastroenterology 2001;120:1093-99.

TERAPEUTICA

Edad de presentaciónEdad de presentación

Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa

76%

72%

Enfermedad de Crohn18%10%10%

47% 50%

Colitis Ulcerosa

47% 50%

3%

46%

18%

32%

18% Enfermedad de Crohn18%

2%

Enfermedad de Crohn

44%35%

11%Colitis Ulcerosa

Evolución clínica (3 años)( )

20.5%

13.9%

5.8%

2.9%

Técnicas de imagenTécnicas de imagen

Tránsito intestinal Entero-RNM

Joel G. Gastroenterology Volume 140, Issue 6 2011 1795 - 1806.e7

TC enterografíaRNM enterografíaTC-enterografía RNM-enterografía

Joel G. Gastroenterology Volume 140, Issue 6 2011 1795 - 1806.e7

RNM-enterografíaRNM enterografía

Joel G. Gastroenterology Volume 140, Issue 6 2011 1795 - 1806.e7

PET-TCPET TC• Captación de 18-FDG (18-fluoro-desoxiglucosa)Captación de 18 FDG (18-fluoro-desoxiglucosa)

• Identifica actividad metabólica i t d (i fl ió )incrementada (inflamación)

• + TC = localización espacial de la TC localización espacial de la inflamaciónP it tifi l i fl ió• Permite cuantificar la inflamación

• Inconvenientes:– Radiación y coste

Efecto estocástico de la radiación

Cohen et al. Am J Roentgenol 2002;179:1137

1970-1990 1990-2010 2010 - ….

Fib d i Vid d i C d iFibroendoscopia VideoendoscopiaCápsula endoscopia

CromoendoscopiaFiltros digitales

técnica uso ileon colon

Estudio extral.

Ventajas Riesgos /limitaciones

Tránsito /enteroclisis

+++ + - - disponibilidad Radiación

Ileocolonoscopia +++ + +++ - BiopsiasLesiones mucosas

Perforciónsedación

+ cromoendoscopia + + ++++ - Despistaje displasia

Perforaciónsedación

cápsula ++ +++ + - comodidad impactación

Ecografía +++ ++ ++ ++ inocuidad Explorador dependiente

Enterografía - TC ++ +++ ++ +++ Gran resolución

radiación

Enterografía - RNM ++ +++ + +++ Ausencia de di ió

Resolución i lradiación espacial

Etiopatogenia y tratamientosEtiopatogenia y tratamientos

¿ Qué ocurre en la EII ?¿ Qué ocurre en la EII ?

Factores inmunes

Inflamación inespecífica

FactoresDaño tisular

Factoresgenéticos

microbiota

Restitución y reparación

microbiotamicrobiota

1014 bacterias = cien billones

proteínas

= cien billones

500 especies500 especies

inflamacióninfección tolerancia inflamacióninfección tolerancia

Sistemainmune

microbiotamicrobiotaEvidencias clínicas La derivación fecal previene la recurrencia

Evidencias inmunológicas

Mejoría con antibióticos

Defectos en la barrera mucosaDisminución de péptidos antimicrobianos

Evidencias microbiológicas

Disminución de péptidos antimicrobianos

Mayor concentración de bacterias mucolíticasg yy de bacterias intraepitelialesDisminución de la diversidad bacteriana

Evidencias genéticas Genes que afectan a la destrucción de bacteriasy secreción de péptidos (NOD2, ATG16L1, IRGM)y p p ( , , )

Bacteroides y Firmicutes Enterobacterias (E. Coli) Enterobacterias (E. Coli) Rominococus

Enteropatógenos en la EIIEnteropatógenos en la EII• Mycobacterium avium subspecies• Yersinia enterocolíticaYersinia enterocolítica• Listeria y Campylobacter

POSTULADOS DE KOCHPOSTULADOS DE KOCH

Robert Koch

E coli adhesivo-adherente (AIEC)

- Alta prevalencia: 36% vs 6%- Se adhiere a los enterocitos en EC- induce secreción de citoquinasq

TNF-α- Forma células multinucleadas gigantes

Evidencias genéticasEvidencias genéticas• Mayor riesgo entre parientes (X10)Mayor riesgo entre parientes (X10)• Mayor incidencia en comunidades endogámicas

(Ashkenazies)(Ashkenazies)• Mayor concordancia entre gemelos

Crohn Colitis Ulcerosa

monozigotos 30.3% 15.4%

dizigotos 3.6% 3.9%

Tipos de estudios genéticosTipos de estudios genéticos1976-85 1996 2005

pacientes + familiares Casos-controles

Genes candidatosHLA-II

Clonado posicionalIBD1 c16

GWAS(Genome Wide Asociation Studies)

Mapeo de regiones de alto riesgo100 loci

activación de linfocitosit icitoquinas

barrera epitelial

Tissue Antigens. 2012 Jul;80(1):61-4. doi: 10.1111/j.1399-0039.2012.01861.x. Epub 2012 Mar 19.Lack of association of ACP1 gene with inflammatory bowel disease: a case-control study.T l M M ti JE Gó G í M C d ñ C R d i L Ni t A Al i G C t I Ló N t MATeruel M, Martin JE, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Martin J.

Hum Immunol. 2011 Oct;72(10):969-72. Epub 2011 Jun 17.Analysis of the influence of two CD24 genetic variants in Crohn's disease and ulcerative colitisAnalysis of the influence of two CD24 genetic variants in Crohn s disease and ulcerative colitis.Diaz-Gallo LM, Medrano LM, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Mendoza JL, Taxonera C, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Urcelay E, Martin J.

Inflamm Bowel Dis. 2011 Nov;17(11):2287-94. doi: 10.1002/ibd.21630. Epub 2011 Feb 1.; ( ) pDifferential association of two PTPN22 coding variants with Crohn's disease and ulcerative colitis.Diaz-Gallo LM, Espino-Paisán L, Fransen K, Gómez-García M, van Sommeren S, Cardeña C, Rodrigo L, Mendoza JL, Taxonera C, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Bottini N, Barclay ML, Crusius JB, van Bodegraven AA, Wijmenga C, Ponsioen CY, Gearry RB, Roberts RL, Weersma RK, Urcelay E, g , j g , , y , , , y ,Merriman TR, Alizadeh BZ, Martin J.

PLoS One. 2010 Jul 12;5(7):e11520.CD40: novel association with Crohn's disease and replication in multiple sclerosis susceptibility.Blanco-Kelly F, Matesanz F, Alcina A, Teruel M, Díaz-Gallo LM, Gómez-García M, López-Nevot MA, Rodrigo L, Nieto A, Cardeña C, Alcain G, Díaz-Rubio M, de la Concha EG, Fernandez O, Arroyo R, Martín J, Urcelay E.Hum Immunol. 2010 May;71(5):515-9. Epub 2010 Mar 7.STAT4 gene influences genetic predisposition to ulcerative colitis but not Crohn's disease in the Spanish population: a replication study.Diaz-Gallo LM, Palomino-Morales RJ, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Martin J.

Inflamación y tratamientosInflamación … y tratamientos

Figure 1 Therapeutic targets for IBDFigure 1 Therapeutic targets for IBD

Melmed, G. Y. & Targan, S. R. (2010) Future biologic targets for IBD: potentials and pitfallsNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2009.218

1990 - ….

TNF-α

antitumoral

i fl t iinflamatorio

En intestino afecto En heces

“Ya que la EII es un proceso que engloba numerososmediadores, sólo los fármacos que afecten a lamediadores, sólo los fármacos que afecten a lamayoría tendrán la posibilidad de probar beneficio.Los fármacos que afectan sólo a un mediador tienenLos fármacos que afectan sólo a un mediador tienenpocas probabilidades de ser beneficiosos”

R h il i D G 1992 33 1301 2Rachmilewitz D. Gut, 1992:33:1301-2.

Infliximab y EC• Tumor necrosis factor antiboody treatment in Crohn´s disease.

Dreks B et al Lancet 1993;342:173 174

y

Dreks B et al. Lancet 1993;342:173-174

• Treatment of Crohn´s disease with anti-tunor necrosis factor chimeric monoclonal (cA2).VVan Dullemen et al. Gastroenterology 1995;109:129-135.

1ª Murinos 2ª Quiméricos 3ª humanizados Completamente humano1ª Murinos 2ª Quiméricos 3ª humanizados Completamente humano

100% Prot murinas

25% Prot murinas

5–10% Prot murinas

Humano(Sin proteínas murinas)

INFLIXIMAB. Remisión y respuestaINFLIXIMAB. Remisión y respuesta

Targan SR et al. N Engl J Med 1997;337:1029-1035.Targan SR et al. N Engl J Med 1997;337:1029-1035.

I fli i bInfliximab

respuestaa un año

Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999;117:761–769

Necesidades de hospitalización y p ycirugía

HOSPITALIZACION CIRUGIA

Lichtenstein et al. Gastroenterology 2008;128:862-65.

Estrategias de tratamientoEstrategias de tratamiento

Cirugía1º TERAPIAS BIOLOGICAS

Anti-TNF2º AZA / 6-MP MTX

AZA/6-MP MTX3º CORTICOIDES

4º CIRUGIAPrednisona

Budesonida

4º CIRUGIA

5-ASA Antibióticos

Obj ti d l t t i tObjetivos del tratamiento

• AntiguosR t lí i

• Actuales y FuturosR d ió d i• Respuesta clínica y

remisión• Reducción de ingresos• Reducción de cirugía

• Evitar brotes• Reducción de

• Mejoría de calidad de vida

corticoides • Curación mucosa

Inmunogenicidad

• Reacciones infusionales agudas y de hipersensibilidad tardía

• Pérdida de respuesta y retirada de tratamiento

Pérdida de respuesta a IFX

Nº estudios: 16

N pacientes/estudio: 36 – 547

Pérdida de respuesta13.1 % pacientes-año

Tº medio de pérdida de respuesta9.5 – 16 m

P. Gisbert et al. Am J Gastroenterol 2009;104:760-767.

Seguridad de un fármacoSeguridad de un fármaco

• Efectos adversos ..... • en relación con su eficacia ....• … y con las alternativas de las que

disponemosdisponemos

Nestorov et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 34(suppl 1):12-18

Cinética de los anti-TNF-

Seguridad del fármacog

RIESGO DE INFECCIONES RIESGO DE LINFOMASRIESGO DE INFECCIONES RIESGO DE LINFOMAS

OR 95% (CI)

Uno de los tres 2.9 (1.5-5.3)fármacos

( )

Dos de los tres 14.5 (4.9-43)fármacos

Edad >50 /<25 3 (1.2-7.2) 8 casos asociados a tiopurinas

Toruner et al.Gastroenterology 2008;134:929-936.

Corken et al.J Pediatr Gastroenterol Hepatol 2007;44:265.

Modelo analítico de decisión

• 2 cohortes de 100,000 pacientes durante un añoun año

• IFX frente a tratamiento standard• Resultados:

– 12216 más pacientes en remisión12216 más pacientes en remisión– 4255 menos intervenciones quirúrgicas– 33 menos fallecimientos por brotes– 33 menos fallecimientos por brotes– 201 más linfomas (2/1000)

249 más fallecimientos por Infliximab (4/1000)– 249 más fallecimientos por Infliximab (4/1000)Siegel et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:1017-1024.

Costes del Tratamiento con BiológicosCostes del Tratamiento con Biológicos

• Tratamiento en pacientes con EC naive a biológicos

Coste paciente/año

Por ficha técnica Práctica clínica

Infliximab 16336 euros 17765 eurosInfliximab 16336 euros 17765 euros

Adalimumab 14476 euros 20216 euros

Casellas F., Barreiro M., Bastida G., et al.. Gut 2008; 57 (suppl II): A 249

ÓACCESO DE LA POBLACIÓN A IFX

Irving et al. Aliment Pharmacol Ther 26, 313–329

EC - RetiradaEC Retirada de

biológicos

≤ 3 factores riesgo de recaída al año 5% (0 5% 29%)

Louis et al , Gastroenterology 2012;142:63-70

≤ 3 factores ------- riesgo de recaída al año 5% (0,5%-29%)

Pero hay esperanzas en más fármacos ????

Table1 | The IBD biologicpipeline.Dozens of compounds are in various stages of clinical investigationfor the treatment of Crohn’s disease, ulcerative colitis, orboth.Informationobtainedfromwww.clinicaltrials.gov,accessedAugust2009. Phase Intervention Status Sponsor Target MechanismofAction

L t l ti tiUC I AG011 Recruiting GlaxoSmithKline Lactococcus lactis-secretingIL10 regulatoryTcellmodulationCD I antiIL12(J695) completed NIAID IL12 antiIL12CD I C326 Recruiting Avidia IL6 antiIL6CD I PDA001 Recruiting Celgene Corporation placenta-derived cells Pluripotent immunomodulationUC I PF-00547659 completed Pfizer MAdCAM Inhibitor of leukocyte traffickingUC I rontalizumab Recruiting Genentech β7 InhibitorofleukocytetraffickingCD I stemcelltransplanation Recruiting MiltenyiBiotec;DukeUniversity stemcell transplanation Pluripotent immunomodulationCD I ZP1848 Recruiting Zealand Pharma glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist epithelial cell growth factorCD I ZP1848 Recruiting Zealand Pharma agonist epithelial cell growth factorUC I/II GI-270384X Terminated GlaxoSmithKline ICAM1 InhibitorofleukocytetraffickingCD I/II ITF2387 Terminated Italfarmaco histone HistoneinhibitorCD I/II NI0401 completed NovImmuneSA CD3 inhibitorofTcellactivationCD I/II TNF-Kinoid Recruiting Neovacs tumornecrosis factor-alpha anti-TNFCD II ABT-874 Recruiting Abbott p40subunit of IL12/23receptor inhibitorofTcellactivationUC II AEB071 Suspended Novartis proteinkinase C inhibitor of T cell activationCD II AIN457 Recruiting Novartis IL17 inhibitor of T cell activationCD II ALX 0600 Active,notrecruiting NPS Pharmaceuticals glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist Enhances intestinal repairCD II ALX-0600 recruiting NPS Pharmaceuticals agonist Enhances intestinal repairCD II apilimodmesylate Completed SyntaPharmaceuticals,Corp. antiIL12/p40 (oral) inhibitor of T cell activationUC II basiliximab completed Cerimon Pharmaceuticals CD25subunit of IL2 receptor inhibitor of T cell activationBoth II ccx282b completed Chemocentryx chemokinereceptor-9(CCR9) InhibitorofleukocytetraffickingTeva Pharmaceutical

CD II Copaxone Recruiting Industries glatirimeracetate immunemodulationCD II CP690-550 Recruiting Pfizer JAK3 inhibitorofTcellactivationCD II CP461 completed OSIPharmaceuticals PDEinhibitor PDEinhibitor

UC II daclizumab completed FacetBiotech IL2receptor inhibitorofTcellactivationCD II Fontalizumab completed PDLBioPharma interferon-gamma inhibitorofTcellactivationUC II IFNb Recruiting Biogen Idec, EMD Serono interferon b agonist interferon BCD II lenalidomide completed CelgeneCorporation retinoicacidreceptor(RAR)alpha/betaagonist retinoicacidreceptor(RAR)alpha/betaagonistCD II Rebif Terminated EMD Serono interferon b agonist interferon b1 agonistboth II rhIL11 completed Wyeth recombinant IL11 regulatory T cell modulationCD II sargramostim Terminated Bayer growthfactor ImmunestimulationUC II SB656933 Recruiting GlaxoSmithKline chemokinereceptor-2antagonist InhibitorofleukocytetraffickingCD II sc12267 Recruiting 4SC AG pyrimidinesynthesisantagonist inhibitor of pyrimidine synthesisCD II sc12267 Recruiting 4SC AG antagonist inhibitor of pyrimidine synthesisCD II teduglutide(ALX0600) completed NPS Pharmaceuticals glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist Enhances intestinal repairCD II tetomilast Terminated OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd. inhibitorofphosphodiesterase-e4both II visiluzimab completed PDLBioPharma antiCD3 Tcellactivationrecombinant insulinlikeCD II/III Increlex Recruiting Tercica growthfactor epithelialcellgrowthfactorCD II/III semapimod(CNI-1493) completed CytokinePharmaSciences inhibitsmacrophageactivation inhibitsmacrophageactivationCD II/III ustekinumab(CNTO1275) Recruiting Centocor, Inc. p40subunitofIL12/23receptor inhibitor of T cell activationb h III b Active,noti i B i l M S ibb CD28 i hibi f T ll i iboth III abatacept recruiting Bristol-Myers Squibb CD28 inhibitor of T cell activationboth III alicaforsen completed IsisPharmaceuticals ICAM1 InhibitorofleukocytetraffickingCD III autologousstemcelltransplantation Recruiting EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation;Broad Foundation Pluripotent immunomodulationUC III golimumab(CNTO-148) Recruiting Centocor, Inc. inhibitor of TNFα inhibitor of TNFα

CD III prochymal Active, notrecruiting Osiris Therapeutics mesenchymal stem cells Pluripotent immunomodulationboth III vedolizumab(MLN0002) Recruiting MilleniumPharmaceuticals, Inc. α4β7 Inhibitor of leukocyte trafficking

Factores que influyen en la no q ydemostración de eficacia

• Diseño inadecuado y selección inapropiada de los objetivos del estudioinapropiada de los objetivos del estudio

• Alta tasa de respuesta a placebof• Efectos secundarios tardíos

• Heterogeneidad de pacientes

Nuevos objetivos específicosj pen poblaciones homogéneas

Dianas futuras (o presentes)Dianas futuras (o presentes)

Plevy and Targan. Gastroenterology 2011;140:1838–1846

Pero sin olvidar ….Pero sin olvidar ….

Impacto en la calidad de ida• Impacto en la calidad de vida• Relación médico-pacientep

C h dCrohn de cerca

GRACIAS POR SU ATENCIÓNGRACIAS POR SU ATENCIÓN