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Il trattamento del neonato asfittico con ipotermia

Rita LucianoCattedra di Neonatologia UCSC Roma

Graham EM et al A systematic review of the role of intrapartum ipoxia-ischemia i

in the causation of neonatal encephalopathy Am J Obstet Gynecol 2008; 199(6):587-595

delle paralisi cerebrali infantili è associato ad

encefalopatia ipossico-ischemica neonatale

Badawi N, Felix JF, Kurinczuk JJ, et al. Cerebral palsy following term newbornencephalopathy: a population-based study. Dev. Med. Child. Neurol. 2005;47(5):293–298

Rispetto alle altre eziologie

Probabilità doppia di disabilità grave e composita

Probabilità tripla di decesso entro 5 anni di vita

1-2 %o incidenza dell’EII moderata-grave

10 -50 % mortalità dopo EII

15 -25 % esiti neurologici maggiori nei sopravvissuti

Fino al 40 % altre disabilità (cecità, sordità, epilessia, autismo, deficit cognitivi

e di memoria, ritardo di sviluppo psicomotorio, problemi comportamentali,

disturbi della motricità fine

nei paesi industrializzati

Cowan F et al Lancet 2003

Marlow N et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005

Ak-Macki N et al Pediatr Neurol 2009

Thoresen M, Bagenholm R, Loberg EM, Apricena F, Kjellmer I. Posthypoxic cooling of neonatal rats provides protection

against brain injury. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1996;74(1):F3–F9

Fukuda H, Tomimatsu T, Watanabe N, et al. Post-ischemic hypothermia blocks caspase-3 activation in the newborn rat brain

after hypoxia–ischemia. Brain Res. 2001;910(1–2):187–191.

Thoresen M, Satas S, Puka-Sundvall M, et al. Post-hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO

and excitotoxins. Neuroreport. 1997;8(15):3359–3362

Edwards AD, Yue X, Squier MV, et al. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia–ischaemia by moderate post-insult

hypothermia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995;217(3):1193–1199

L’ipotermia si rivela efficace nella neuroprotezione post-ischemica

con meccanismi di azione multipli

Una quota di morte cellulare è

dovuta all’eccesso di glutammato

Il blocco farmacologico del recettore NMDA

può fornire una buona protezione

dall’insulto ipossico

Olney, JW; Sharpe, LG. (1969). "Brain lesions in an infant rhesus monkey treated with monsodium

glutamate". Science 166 (903): 386–8. doi:10.1126/science.166.3903.386

Olney, JW; Ho, OL. (1970). "Brain damage in infant mice following oral intake of glutamate,

aspartate or cysteine". Nature 227 (5258): 609–11

Simon, RP; Swan, JH; Griffiths, T; Meldrum, BS. (1984). "Blockade of N-methyl-D-aspartate

receptors may protect against ischemic damage in the brain". Science 226 (4676): 850–2

Il metabolismo si riduce del 5-7% per 1°C di riduzione della T corporea

Ridotto consumo di O2 e glucosio che favorisce il mantenimento dei depositi di ATP

Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun

19

Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection

La riduzione della T corporea di 3-4° determina

concentrazione di glutammato e radicali liberi

e attenua l’attività del recettore NMDA

Protezione della funzione mitocondriale

e mantenimento livelli di ATP


19



19


Rilascio dai mitocondri di enzimi citotossici

e proteine pro-aptotiche

nella fase di deficit energetico secondario

Kerr, JF; Wyllie, AH; Currie, AR. (1972). "Apoptosis, a

basic biological phenomenon with wide-ranging

implications in human tissue kinetics". British journal of

cancer 26 (4): 239–57

Ellis, HM; Horvitz, HR. (1986). "Genetic control of

programmed cell death in the nematode C. elegans".

Cell 44 (6): 817–29 PMID 3955651.^ Raff, MC. (1992).

"Social controls on cell survival and cell death". Nature

356 (6368): 397–400

Evan, GI; Wyllie, AH; Gilbert, CS; Littlewood, TD; Land,

H; Brooks, M et al.; Waters, CM; Penn, LZ et al. (1992).

"Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein".

Cell 69 (1): 119–28.

Mehmet, H; Yue, X; Squier, MV; Lorek, A; Cady, E;

Penrice, J et al.; Sarraf, C; Wylezinska, M et al. (1994).

"Increased apoptosis in the cingulate sulcus of newborn

piglets following transient hypoxia-ischaemia is related

to the degree of high energy phosphate depletion

during the insult". Neurosci. Lett. 181 (1-2): 121–5

Beilharz, E; Williams, CE; Dragunow, M; Sirimanne, E;

Gluckman, PD. (1995). "Mechanisms of cell death

following hypoxic-ischaemic injury in the immature rat:

evidence of apoptosis during selective neuronal loss".

Mol. Brain. Res. 29 (1): 1–14.

Edwards, AD; Yue, X; Cox, P; Hope, PL; Azzopardi, D;

Squier, et al.; Mehmet, H (1997). "Apoptosis in the

brains of infants suffering intrauterine cerebral injury.".

Pediatr Res 42 (5): 684–9.

Soppressione dell’attivazione della microglia


19


Inibizione dell’infiammazione secondaria

Significativa protezione della funzione mitocondriale

Soppressione dell’apoptosi

Probabile inibizione dell’attivazione della caspasi 3

ed incremento dell’espressione della proteina bcl-2


19


Eight randomised controlled trials comprising 638 term infantswith moderate/ severe encephalopathy and evidence of intrapartum asphyxia.

Main resultsTherapeutic hypothermia resulted in a statistically significant and clinically important reduction

in the combined outcome of mortality or major neurodevelopmental disability to 18 months of age[typical RR 0.76 (95% CI 0.65, 0.89), typical RD -0.15 (95% CI -0.24, -0.07), NNT 7 (95% CI 4, 14)].

Cooling also resulted in statistically significant reductions in mortality[typical RR 0.74 (95% CI 0.58, 0.94), typical RD -0.09 (95% CI -0.16, -0.02), NNT 11 (95% CI 6, 50)]

and in neurodevelopmental disability in survivors[typical RR 0.68 (95% CI 0.51, 0.92), typical RD -0.13 (95% CI -0.23, -0.03)].

Some adverse effects of hypothermia included an increase in the need for inotrope support of borderline

significance and a significant increase in thrombocytopaenia.

Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.

Authors' conclusions

Therapeutic hypothermia is beneficial to term newborns with hypoxic ischaemic

encephalopathy.

Cooling reduces mortality without increasing major disability in survivors.

The benefits of cooling on survival and neurodevelopment outweigh the short-term

adverse effects.

However, this review comprises an analysis based on less than half of all infants currently

known to be randomised into eligible trials of cooling.

Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.

In attesa dei dati del TOBY Trial, dell’ICE, del Chinese RCT e del neo.nEuro.network

l’ ILCOR International Liaison Commettee on Resuscitation (Resuscitation 2008)

modifica le Linee Guida del 2005 “non ci sono più ragionevoli giustificazioni

per negare il trattamento con ipotermia”

ICE trial e neo.nEuro.network interrompono l’arruolamento

considerando non più etico un trial caso-controllo

2008

A A A A fronte di una realtfronte di una realtfronte di una realtfronte di una realtàààà italianaitalianaitalianaitalianaancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzata

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allo scopo di creareallo scopo di creareallo scopo di creareallo scopo di creareuna rete italiana dei centri una rete italiana dei centri una rete italiana dei centri una rete italiana dei centri

che attuano o attueranno lche attuano o attueranno lche attuano o attueranno lche attuano o attueranno l’’’’ipotermiaipotermiaipotermiaipotermiacon il progetto di:con il progetto di:con il progetto di:con il progetto di:

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potrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornireuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiutile per progetti di ricercautile per progetti di ricercautile per progetti di ricercautile per progetti di ricerca

BMJ 2010;340:c363

Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363

Fig 4 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on

mortality (“events”) in all 10 trials identified.


©2010 by British Medical Journal Publishing Group


survival with normal neurological function (“events”).




death or disability (“events”).



Studies shown are the Total Body Hypothermia (TOBY) trial, the National Institute of

Child Health and Human Development (NICHD) trial, and the CoolCap trial

A Mantel-Haenszel fixed effects model was used to calculate risk ratios and 95% confidence intervals


neurological outcomes (“events”).


All infants surviving to 18 months randomly assigned to either study arm were

included in the analysis.

MRI nell’encefalopatia ipossico-ischemica neonatale

Findings 325 infants were recruited in the TOBY trial between 2002 and 2006. Images were

available for analysis from 131 infants. Therapeutic hypothermia was associated with a

reduction in lesions in the basal ganglia or thalamus (OR 0·36, 95% CI 0·15–0·84; p=0·02), white

matter (0·30, 0·12–0·77; p=0·01), and abnormal posterior limb of the internal capsule (0·38,

0·17–0·85; p=0·02). Compared with non-cooled infants, cooled infants had fewer scans that

were predictive of later neuromotor abnormalities (0·41, 0·18–0·91; p=0·03) and were more

likely to have normal scans (2·81, 1·13–6·93; p=0·03). The accuracy of prediction by MRI of

death or disability to 18 months of age was 0·84 (0·74–0·94) in the cooled group and 0·81 (0·71–

0·91) in the non-cooled group.

Interpretation Therapeutic hypothermia decreases brain tissue injury in infants with hypoxic–

ischaemic encephalopathy. The predictive value of MRI for subsequent neurological impairment

is not aff ected by therapeutic hypothermia.

Lancet Neurol 2010; 9: 39–45

Le lesioni cerebrali sono significativamente ridotte nei neonati trattati

Quanto è cogente oggi implementare il trattamento con ipotermia

nel neonato con EII?

Quanto è cogente oggi implementare il trattamento con ipotermia

nel neonato con EII?

National Institute Clinical Exellence

87%

78%

Luglio-nov 2009 Telephone survey sul 100% dei centri

Ponnusamy V et al Arch Dis Child Fetal neonatal Ed 2010

Dove effettuare il trattamento?Dove effettuare il trattamento?

Dove effettuare il trattamento?Dove effettuare il trattamento?

I trials internazionali finora condotti hanno dimostrato

la sicurezza dell’ipotermia nei paesi sviluppati.

Al contrario un forte trend verso un incremento della mortalità

è stato osservato nei contesti con limitate risorse (Africa, India)

(stress da mancata sedazione? Danno prenatale? Infezioni?)

Attualmente il trattamento con ipotermia dovrebbe essere attuato

solo in strutture di terapia intensiva nell’ambito di protocolli standardizzati

e con personale addestrato

Thayyil S et al, Indian Pediatr 2009

Robertson NJ et al, Lancet 2008

Quale l’organizzazioneQuale l’organizzazione

Modello HUB e SPOKE

Rete di trasporto neonatale

Back transport

Cosa pensa il neonato in ipotermia passiva durante il trasporto verso il Centro Hub ?

Compiti del Centro Spoke

Valutazione del neonato asfittico (distress fetale, Indice di Apgar, EGA, Sarnat)

Contatto tempestivo trasporto neonatale e centro HUB

Colloquio con i genitori per consenso informato (trasporto per ipotermia)

Stabilizzazione ed ipotermia passiva con stretto controllo T neonato

Eventuale ripresa in carico del neonato in tempi opportuni

sulla base delle condizioni cliniche e del trattamento richiesto

Come effettuare il trattamentoCome effettuare il trattamento

Metodi di trattamento

Intervallo di tempo limite fra nascita ed inizio dell’ipotermia

Ipotermia durante la stabilizzazione ed il trasporto

Profondità dell’ipotermia

Durata di 72 ore cui fa seguito un riscaldamento graduale

Al momento non vi è evidenza che uno dei due sistemi sia superiore all’altro

Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.Cochrane Database Syst Rev 2007; 4(CD003311).

L’ipotermia controllata nel neonato può essere realizzata in modi differenti.

Raffreddamento selettivo del capo,

con temperatura corporea a 34,5°°°°

Metodi utilizzati nei trials clinici

Ipotermia sistemica a 33.0 - 34.0°°°° C

Gunn AJ, Gunn TR The ‘pharmacology’ of neuronal rescue with cerebral hypothermia. Early Hum. Dev. 1998;53(1):19–35.

Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling

after ischemia in fetal lambs. J. Clin. Invest. 1997;99(2):248–256.

Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD. Neuroprotection with prolonged head cooling started before

postischemic seizures in fetal sheep. Pediatrics. 1998;102(5):1098–1106.

Gunn AJ, Bennet L, Gunning MI, Gluckman PD, Gunn TR. Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after

postischemic seizures in fetal sheep. Pediatr. Res. 1999;46(3):274–280.

Finestra terapeutica: gli studi di Gunn et al

Inducendo l’ipotermia in tempi diversi dopo l’insulto

e prima e dopo la comparsa di crisi all’EEG:

90’ dopo la riperfusione prevenzione del danno e miglioramento EEG

5h e mezza dopo la riperfusione parziale neuroprotezione

8 h e mezza dopo la riperfusione nessuna neuroprotezione

Raffreddare presto è meglio !

Non ci sono ancora studi clinici idonei a valutare la relazione fra precocità ed outcome !

Il NICHD sta attualmente arruolando per un RCT con inizio raffreddamento fra 6 e 24 ore

per i neonati che arrivano tardi

Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, Wright IM, Kirpalani HM, Darlow BA, Doyle LW; for the Infant Cooling Evaluation

Collaboration.Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print

Whole-Body Hypothermia for Term and Near-Term Newborns With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Controlled Trial

Outcome primario morte o disabilità a 2 anni:

66,3% nei controlli 51,4% nei trattati

OR 0,77 (CI 0,62-0,98)

L’ipotermia sistemica moderata è stata realizzata in 106 N a termine e PT tardivi

(EG> 35 sett) con EEI moderata/grave associando ipotermia passiva e sacchetti di

ghiaccio

anche nel centro nascita e durante il trasporto ad opera di un referente istruito ad hoc

nell’ambito di un preciso protocollo terapeutico e dopo training adeguato

con monitoraggio rettale della T del neonato

ICE Trial

Minimi effetti avversi ma 3 sanguinamenti e T< 33° in 62 neonati

(USA, Canada, Australia e Nuova Zelanda)

RCT italiano in corso ipotermia sistemica con T target fra 31,5 e 33,5 °CCompagnoni et al Neonatology 2008

Profondità dell’ipotermia Profondità dell’ipotermia

Quali i criteri di eleggibilitàQuali i criteri di eleggibilità

Età gestazionale > 36 sett in tutti i trials tranne l’ICE trial che ha incluso neonati

di EG 35 sett o più

Al di sotto di questa EG c’è soltanto uno studio pilota di Hall et al (Pediatrics

2010) che non evidenzia incremento di eventi avversi rispetto a controlli storici

dopo 48 ore di ipotermia lieve (33,5°-35,5°C) in 15 PT operati per NEC

(Thoresen et al , Pediatrics 2010)

In questa figura M Thoresen ha rielaborato

(con approvazione dell’autore)

i dati di un vecchio lavoro di Silverman et al

(Pediatrics 1958) che valuta l’influenza

della temperatura sulla sopravvivenza

di neonati pretermine in relazione al peso

Pediatrics. 2010 Oct;126(4):e771-8. Epub 2010 Sep 20

Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R; neo.nEURO.network Trial Participants.

Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT

Significativo effetto neuroprotettivo anche per i neonati con evidenza aEEG/EEG di EII grave

Outcome primario di morte o disabilità a 18-21 mesi

83% nei controlli 51% nei trattati

OR 0,21 (CI 0,09-0,54)

neo.nEURO.network RCT

Ipotermia moderata sistemica


Includere o escludere l’ EII grave ?


death or disability stratified by severity of encephalopathy (“events”).


Assessment of grade of encephalopathy was by amplitude integrated electroencephalogram and clinical examination in the CoolCap and National

Institute of Child Health and Human Development (NICHD) studies and by amplitude integrated electroencephalogram only in the Total Body

Hypothermia (TOBY) study

Al contrario la metanalisi di Edwards non è conclusiva in tal senso….


Significativo effetto neuroprotettivo

Outcome primario di morte o disabilità a 18 mesi

49% nei controlli 31% nei trattati

OR 0,47 (CI 0,26-0,84)

RCT multicentrico cinese

Raffreddamento selettivo del capo + Ipotermia sistemica lieve

Includere o escludere EII lieve ?

Nei neonati con forme lievi di EII andrebbe effettuato un FU in età prescolare

Neonati con forme lievi di EII inseriti nel RCT cinese (21% dei trattati e 19% dei

controlli) non hanno mostrato outcome sfavorevole in nessuno dei due gruppi


Criteri clinici + distress fetale/ criteri clinici+CFM

Gli studi di Hellstrom-Westas negli anni ‘90 hanno dimostrato come il CFM

a <6h di vita sia il miglior singolo indicatore per l’outcome in neonati a termine

con EII (Hellstrom-Westas et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995)

I trials CoolCap e Toby hanno utilizzato il CFM per la selezione con un’attesa di

esito sfavorevole del 70% nei controlli contro il 50% atteso del trial NICHD che ha

selezionato su base clinica

Esito sfavorevole osservato: CoolCap 66% TOBY 53% NICHD 62%

Il tempo di normalizzazione del tracciato dopo ipotermia è oggi considerato

un affidabile indicatore prognostico

(Thoresen et al , Pediatrics 2010)

Nei trials clinici l’outcome avverso si riduce significativamente

ma ancora quasi il 50% dei neonati trattati con ipotermia

sono deceduti o sopravvissuti con esiti

Cotten CM, Shankaran S Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy Expert rev Obstet Gynecol 2010


Studi in corso:

� Livelli più profondi di ipotermia vista la sicurezza alle T in uso

� Associazione con farmaci in quanto l’ipotermia sembra ampliare la finestra terapeutica

(eritropoietina, topiramato, xenon, melatonina…)

L’ipotermia moderata (33-34 °C) protratta per 72 h rappresenta attualmente

l’unica strategia terapeutica efficace e sicura

in quanto riduce il tasso di mortalità e di disabilità a 18-24 mesi nei sopravvissuti

ed inoltre le lesioni cerebrali evidenti alla RM

in assenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti

Non può pertanto essere differita la sua implementazione

nell’ambito di protocolli standardizzati

e con il training necessario per gli operatori

L’ipotermia moderata (33-34 °C) protratta per 72 h rappresenta attualmente

l’unica strategia terapeutica efficace e sicura

in quanto riduce il tasso di mortalità e di disabilità a 18-24 mesi nei sopravvissuti

ed inoltre le lesioni cerebrali evidenti alla RM

in assenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti

Non può pertanto essere differita la sua implementazione

nell’ambito di protocolli standardizzati

e con il training necessario per gli operatori

Conclusioni

Grazie per l’attenzione

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