Biotranformacion Stress Oxi Patologias

8/2/2019 Biotranformacion Stress Oxi Patologias

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BIOTRANSFORMACIONYSTRESS OXIDATIVO yPATOLOGIAS

ASOCIADAS

Por Roxana Jurez Bueno.


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Polaridad

pKa % ionizacin(a pH 7,4

BENCENO - -FENOL 10 0,25%FENILGLUCORONATO 3,4 99,99%


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REACCIONES DE

BIOTRANSFORMACION

EN FASE I :OXIDACION

REDUCCIONHIDROLISIS


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REACCIONES DE

BIOTRANSFORMACION

EN FASE II:REACCIONES DE SINTESIS Y

CONJUGACION


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Fase I: Citocromo P450


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Las enzimas de Biotransformacin

Metabolizan compuestos qumicosdiferentes

Tienen baja especificidad de sustrato Son inducibles por xenobiticos


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CYP

I Familia (40-55% de similitud)A Subtipo (ms del 55% de similitud) 1 Producto del gen (especfico)


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PRINCIPALES CYP HUMANOS Y SUSTRATOS SOBRELOS QUE ACTUAN (Tomada De Hodgson y Goldstein)

CYP1A Enzima 1A1 y 1A2 HC aromticos policclicos. Cafeina, fenacetinaCYP1B Enzima 1B1 Algunos HC aromticos policiclicos, 17 b-estradiolCYP2A Enzima 2A6 Cumarina, (metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK),

nitrosamina del tabaco, nicotinaCYP2B Enzima 2B6 4-hidroxi-ciclofosfamida, S-mefentoina-demetilacin, algunos

barbitricos, 7-etoxi-4-trifluorometilcuramina (7EFC)CYP2C Enzimas 2C19 , 2C9 y 2C8 S-Mefenitoina (anticonvulsionante), ometrasol (antiulceroso),

proguanil (antipaldico), ciertos barbitricos, diazepan (valium),propanolol (b-bloqueador), imipramina (antidepresivo), algunosherbicidas.

Fenitoina (anticonvulsionante), drogas anti-inflamatorias como elibuprofeno, warfarina (anticoagulante, tolbutamida (antidiabtico).

Taxol. Ac- retinoico


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CYP2D Enzimas 2D6 Antihipertensivos:debrisoquinab-bloqueantes:metoprolol,

propanolol, bufuralolAntidepresivos: nortriptilina, desipramina,clomipramina.Neurolpticos: tioridacina, perfenazina, trifluperidol,clozapina Opiaceos:dimetilacin de codena a morfina

CYP2E Enzima 2E1 Alcohol, tetracloruro de carbono, benceno, acetaminofen, activa

nitrosaminas a mutgenos y carcingenosCYP3A Enzimas 3A4, 3A5 y 3A7 60% de drogas usadas como: eritromicina, nifedipina

(antihipertensivo), lidocaina (anestsico), ciclosporina (drogainmunodepresiva), 17-etnilestradiol (estrgeno de reemplazo),tamoxifeno (CA pecho), lovastatina, dapsona (lepra), testosterona,cortisol .

Mismo patron de sustratos que CTP3A4 Forma fetal : metaboliza sustratos del CYP3A4CYP4A Enzima 4A11 Acidos grasos, clofibrato (droga hipolipidmica)


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Citocromo P450


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CYP

Exposicin agudaCirrosis

CYPInhibicin

Inhibicin

Exposicincronica

induccin


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Agentes que afectan el sistema microsomal

INDUCEN Fenobarbital 3-Metil colantreno Insecticidas: - Der. Hidrocarburos - Halogenados Herbicidas Aceites voltiles

Agentes colorantes Nicotina Preservantes de alimento Xantinas, Flavinas Perxidos orgnicos

INHIBEN

Piperonil butoxido SKF 525 A Insecticidas - Organo fosforados Pesticidas: derivados del

ncleo metilendioxifenico Tetracloruro de carbono monxido de carbono Ozono Flavonoides


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Peroxisomas

Leucocitos

Enzimas ROS

Xenobioticos Cadena respiratoria


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Fuentes endgenas

de ROS Transporte de electrones cad. Resp. Mitocondrial NADH desh Autooxidacin de CoQ

Metabolismo de xenobiticos Herbicidas, contaminantes, Farmacos, Hiperoxia, Irradiacin

Peroxisomas: Metabolismo de cidos grasos

Leucocitos polimorfonucleares: NADPH oxidasa

Otros sistemas enzimticos Xantina oxidasa Lipooxigenasa Ciclooxigenasa Citocromo P450 REL Vegetales, estrs fotooxidativo cloroplastos


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Factores genticos Polimorfismos Factores multignicos Errores congnito

Factores ambientales

frmacos, tabaco, alcohol, polucin, agentes qumicos,

dieta

Factores endgenosEdad, sexoEstados hormonalesTratamientos teraputicos

Enfermedades hepticas

Otras enfermedades


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GLUCURONIZACION Radical: OH, NH2 o SH. Glucoronil tranferasa (RE) Donador activado: UDP-Glucornido Conjugados solubles excresin orina y bilis

SULFATACION Sulfato activado PAPS a radical OH o NH2 Sulfotransferasa (ciltosol) Producto sulfato orgnico ionizado Excresin orina


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AMINOACIDACION

Glicina a radical carboxilo Conjugado se elimina por orina

GLUTATIONIZACION Glutation (GSH) a un carbn electroflico

Glutation-S-transferasa Producto Cis-derivado-acetilado: cido

mercaptrico


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METILACION Metilacin del arsnico Metilo a radical: OH, NH2, SH Enzima metil-transferasa Donador SAM


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Capacidades y Afinidades de lasReacciones de Conjugacin

Reaccin Capacidad Afinidad Glucuronidacin Alta Baja Aminoacidacin Media Media Sulfatacin Baja Alta Glutationizacin Baja Alta Acetilacin Variable Variable


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La bioactivacin

Figura .- Fase I y II de la biotransformacin de los productos qumicos.En cada etapa intervienen distintos grupos enzimticos codificados pordiferentes genes especficos; AGT: transferasas del cido glucuronico; GST:transferasa del glutation; NAT: N-acetil transferasas


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Rutas de Bioactivacin:

El tejido blanco bioactiva el xenobitico y es el sitio activopara la especie txica. Ej. tetracloruro de carbono vadeshalogenacin por el P-450 del hgado.

Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual

experimenta otra bioactivacin en el tejido blanco. Ej, elbenceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y enmdula sea se transforma en hidroquinol, un diol quecausa dao en la mdula sea.

Un tejido no-blanco bioactiva el xenobitico, el cual tienesus efectos en el tejido blanco. Ej: el hexano se transformaen 2,5-hexanodiona por la accin del P-450 y la alcoholdeshidrogenasa del hgado. Este metabolito produceligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daoen nervios perifricos.


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Bioactivacin del Oxgeno
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=stress+oxidative+/v=2/SID=e/l=IVI/*-http://www.gsdl.com/images/supportgraphics/freerad.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062883/K=spin+atomic/v=2/l=IVI/*-http://wcuvax1.wcu.edu/~ballaaron/met366/modules/module2/imageN53.JPG


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Especies reactivas de oxgeno

O2 O2.- H2O2

R. Fenton

Haber-WeissFe2+ HO. + HO-Fe3+

CHADN PROTEINASLIPIDOS


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Generacin de especies reactivas deOxgeno

1O2 O2 NO.Singlet Oxigeno Oxido

Ntrico NO+O2-.

Superxido ONOO.Peroxinitrito Nitrosilacin protenas

ROO. H2O2Lipoperxido Peroxido de H

.OH Oxidacin de protenasHidroxiloLipoperoxidacin Oxidacin del DNA


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FRAGMENTACIN DEL DNA (Ishidaet al., 1992)


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Fuentes endgenas de radicales libres

Cadena respiratoria NADH desh Autooxidacin de CoQ

Metabolismo de xenobiticos Herbicidas, contaminantes, Farmacos, Hiperoxia, Irradiacin

Peroxisomas: Metabolismo de cidos grasos

Leucocitos polimorfonucleares: NADPH oxidasa

Otros sistemas enzimticos Xantina oxidasa Lipooxigenasa Ciclooxigenasa Citocromo P450 REL Vegetales, estrs fotooxidativo cloroplastos


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http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=stress+oxidative+/v=2/SID=e/l=IVI/*-http://www.alzheimers.org/pr01-02/images/large/p14.jpg


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Efectos Biolgicos de ROS

Alteracin de macromolculasAlteraciones bioqumicas y fisiolgicas

(Dao) ROS en concentraciones fisiolgicas,

participan como mediadores de vas de

Estado Prooxidante o de estrs oxidativo trasduccin de seales:

Proliferacin celular, diferenciacin, apoptosis


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Cadena Respiratoria Mitocondrial

Ci 0


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Citocromo P450

F I II d l bi t f i d l d t


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Fase I y II de la biotransformacin de los productosqumicos. En cada etapa intervienen distintos grupos

enzimticos codificados por diferentes genes especficos;AGT: transferasas del cido glucuronico; GST:

transferasa del glutation; NAT: N-acetil transferasas


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Efectos Biolgicos de ROS

Alteracin de macromolculasAlteraciones bioqumicas y fisiolgicas

(Dao)

ROS en concentraciones fisiolgicas,participan como mediadores de vas deEstado Prooxidante o de estrs oxidativo

trasduccin de seales: Proliferacin celular, diferenciacin, apoptosis


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Factor de transcripcin AP-1 unido a la doble hlice de ADN
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=AP-1/v=2/SID=e/l=IVI/*-http://www.yeric.com/ap1.jpg


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Lipoperoxidacin


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Priones

Priones emplean lasdefensas contra el estrsoxidativo de la clula paraformar agregados tumoralesde tipo amiloide semejantesa la enfermedad deHungtinton y Alzheimer

Yury ChernoffPh.D.,Biology, St. Petersburg StateUniversity (Russia), 1985
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=prion+disorders/v=2/l=IVI/*-http://www.biology.gatech.edu/professors/labsites/chernof/ChernoffLabImage1.jpg


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Lipoperoxidacin

Iniciacin:LH L . Propagacin:

L . + O2 LOO .

LOO . + LH LOOH + L . Terminacin:

LOO . + LOO . LO + LOH + 1O2

Antioxidante:LOO. + VIT E LOOH + VIT E (oxidada)


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Patologas asociadas al

stress oxidativo


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Patologas asociadas al stressoxidativo

Inflamacin Inicio del Ateroma (OH colesterol) Cataratas, Fibroplasia retrolental Envejecimiento:

Arterioesclerosis Alzheimer Parkinson

Citotoxicidad por xenobiticos Citotoxicidad por exceso de Metales

Hemocromatosis, Acoholismo, Desnutricin Cncer Stress oxidativo por isquemia y reperfusin Etc

R ti t


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RetinopataLa leccin de la Fibroplasia

Retrolental


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Fibroplasia retrolental

Corte histolgicodel globo ocular endonde se aprecia

una retinareplegada en formade paraguas.

Copriright. Dr.Manuel CarpajoVicente 1997

I i R f i
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Fibroplasia+retrolental/v=2/l=IVI/*-http://conganat.uninet.edu/ICVHAP/conferencias/002/imagenes/fig16.jpg


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Isquemia y Reperfusin

PerfusinIsquemia [O2] Ca2+

Extracelular IntracelularProteasas

ATP ADP AMP HPX

Xantina XantinaOXD DSH

DAO LOO. O2.-Cell Ac. Urico


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EncefalopataHipxica Neonatal


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Lesiones cutneas e infecciones enun caso de Kwashiorkor


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Hgado con hemocromatosis


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Enfisema

Enfisema Pulmonar Obstructiva Crnica


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V i t l i g o

Origen auto-citotxica ( inhibicinde la tioredoxin-reductasa), unbloqueador de radicales libreslocalizado en la membrana de losmelanocitos.

Radicales sperxidos aumentadosllevan a la inhibicin de la tirosinasaprovocando la vacuolizacin yeventualmente la muerte celular.

Los niveles de catalasa sonreducidos en toda la piel.

Los melanocitos tienden a crecerpoco y mueren prematuramente.


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Reacciones Inmune mediadas por inflamacin enEsclerosis Mltiple

Estrs oxidativo LiberacinGlutamato

Produccin de Excitotoxicidad

Radicales libres

Destruccin de OligodendrocitoMielina Neurona

Necrosis Apoptosis oOligodendrocito Necrosis

Bloqueo Neuronal


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Cataratas Diabticos
http://rds.yahoo.com/S=96062857/K=ojos+cataratas/v=2/SID=e/l=II/SS=i/OID=676ee53bcf35dea8/R=5/*-http://images.search.yahoo.com/search/images/view?back=http%3a//images.search.yahoo.com/search/images%3fp=ojos%2bcataratas%26ei=UTF-8%26n=20%26fl=0&h=412&w=600&imgcurl=www.oftalmo.com/seo/1998/02feb98/f11-3.jpg&imgurl=www.oftalmo.com/seo/1998/02feb98/f11-3.jpg&name=f11-3.jpg&p=ojos+cataratas&rurl=http%3a//www.oftalmo.com/seo/1998/02feb98/11.htm&rcurl=http%3a//www.oftalmo.com/seo/1998/02feb98/11.htm&type=jpeg&no=5&tt=12http://rds.yahoo.com/S=96062857/K=ojos+cataratas/v=2/SID=e/l=II/SS=i/OID=2388e46d57db32d6/R=6/*-http://images.search.yahoo.com/search/images/view?back=http%3a//images.search.yahoo.com/search/images%3fp=ojos%2bcataratas%26ei=UTF-8%26n=20%26fl=0&h=201&w=300&imgcurl=www.lacalle-online.com/suplementos/clinica/images/cirujia.jpg&imgurl=www.lacalle-online.com/suplementos/clinica/images/cirujia.jpg&name=cirujia.jpg&p=ojos+cataratas&rurl=http%3a//www.lacalle-online.com/suplementos/clinica/&rcurl=http%3a//www.lacalle-online.com/suplementos/clinica/&type=jpeg&no=6&tt=12


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American Academy of Ophthalmology


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Pterigium
http://www.oftalmo.com/seo/1998/02feb98/f11-2.jpg


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Envejecimiento
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.consumer.es/mediatrader/20021022/actualidad/manana/alzheimer.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.centereachpharmacy.com/nss-folder/pictures/alzheimer.jpg


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Alois Alzheimer
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.doctissimo.fr/html/sante/mag_2000/mag1027/images/alzheimer.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.chospab.es/asociaciones/alzheimer/images/alzheimer.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.marktbreit.de/tourismus/images/alzheimer2.jpg


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Placas senil clsica


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Neurona que contiene entramadoneurofibrilar

Cell 1988;52:487-501.

Cambios estructurales de PBA
http://www.antioxidantes.com.ar/12/Im144_02.htm


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Cambios estructurales de PBAincrementan depsitos de laminillas

beta neurotxicos
http://rds.yahoo.com/S=96062857/K=Alzheimer+/v=2/SID=e/l=II/SS=i/OID=2f3d3fbfa39c1e8e/R=305/*-http://images.search.yahoo.com/search/images/view?back=http%3a//images.search.yahoo.com/search/images%3fsrch=1%26p=Alzheimer%2b%26ei=UTF-8%26n=20%26fl=0%26b=301&h=241&w=249&imgcurl=home.comcast.net/~wxdude1/emsite/imgview/Alzheimer1_Large.jpg&imgurl=home.comcast.net/~wxdude1/emsite/imgview/Alzheimer1_Large.jpg&name=Alzheimer1_Large.jpg&p=Alzheimer+&rurl=http%3a//home.comcast.net/~wxdude1/emsite/proteins.html&rcurl=http%3a//home.comcast.net/~wxdude1/emsite/proteins.html&type=jpeg&no=305&tt=11,817


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Procesamiento de la protenaprecursora amiloide APP

Proc Natl Acad Sci U S A2000 May23;97, 5690-5692.
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=amiloide+beta/v=2/l=IVI/*-http://www.medicinainformacion.com/images/cronica14_2_mejorada.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062883/K=procesamiento+de+APP/v=2/l=IVI/*-http://www.svneurologia.org/fc/Fig1.jpg


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FEBS Lett 2000 483:6-10.

Posibles funciones del stress oxidativo en la
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=procesamiento+de+APP/v=2/l=IVI/*-http://www.svneurologia.org/fc/Fig1.jpg


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os b es u c o es de st ess o dat o e apatognesis de la Enfermedad de Alzheimer

Neurochemistry 1998;71: 2094-103Biochem Biophys Acta 1998;1425:469-477.

Estudios en ratones transgnicos sugieren aumento de


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Estudios en ratones transgnicos sugieren aumento demicro agregados solubles, no reconocibles como placas dePBA son suficientes para producir estrs oxidativo. Am J

Pathol 1998;152:871-877

S t d l E f d d
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Alzheimer+/v=2/l=IVI/*-http://www.jswresearch.com/pix/alzheimer.jpghttp://rds.yahoo.com/S=96062857/K=Alzheimer+/v=2/SID=e/l=II/SS=i/OID=be2326962ec55444/R=383/*-http://images.search.yahoo.com/search/images/view?back=http%3a//images.search.yahoo.com/search/images%3fsrch=1%26p=Alzheimer%2b%26ei=UTF-8%26n=20%26fl=0%26b=381&h=75&w=73&imgcurl=www.incontinenza.com/Imnotice/cavia_alzheimer.jpg&imgurl=www.incontinenza.com/Imnotice/cavia_alzheimer.jpg&name=cavia_%3cb%3ealzheimer%3c/b%3e.jpg&p=Alzheimer+&rurl=http%3a//www.incontinenza.com/med/2003/maggio/28.html&rcurl=http%3a//www.incontinenza.com/med/2003/maggio/28.html&type=jpeg&no=383&tt=11,817


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Sntoma precoz de la Enfermedadde Alzheimer

M l t i


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Melatonina

Atrapador de RL. J Neurosci 1997;17:4212-4222 Agente antioxidante del sistema nervioso. Nature Med

1996;2:1146-1150

Proteccin ejercida por melatonina en neuronasdel hipocampo (fetos de ata) cont a
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=melatonina+/v=2/l=IVI/*-http://www.isof.cnr.it/chimrad/tamba%20web/melatonina.jpg


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del hipocampo (fetos de rata) contraneurotoxicidad de la PBA

Toxicol Appl Pharmacol 1997;144:377-384.

E t O id ti l


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Estrs Oxidativo en laenfermedad de Parkinson

Incremento de peroxidacin lipdica demembrana en sustancia nigra (Dexter1989)

Incremento de malondialdehido Reduccin de receptores para Dopamina

Reduccin de neuronas dopaminrgicas Formacin de H2O2 y .OH Reduccin de glutation

Enfermedad de Parkinson


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Enfermedad de Parkinson


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http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Parkinson+enfermedad/v=2/l=IVI/*-http://www.iladiba.com/revista/1997/09/imagenes/avgenf2.jpg


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Mutaciones en el brazo largo del cromosoma 4, sntesis de unasinuclena anmala seran detectados en pacientes con enfermedad deParkinsonNature 338: 232-233 (julio 17), 1997Science 277: 180-181; 228-231(julio 11), 1997 ; 276: 1.973-1.974; 2.045-2.047 (junio 27); 1997

E t O id ti l
http://rds.yahoo.com/S=96062883/K=Parkinson+enfermedad/v=2/l=IVI/*-http://www.iladiba.com/revista/1997/09/imagenes/avgenf2.jpg


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Estrs Oxidativo en laenfermedad de Parkinson

Incremento de peroxidacin lipdica demembrana en sustancia nigra (Dexter1989)

Incremento de malondialdehido Reduccin de receptores para Dopamina

Reduccin de neuronas dopaminrgicas Formacin de H2O2 y .OH Reduccin de glutation


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Ag t P ot to o t l


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Agentes Protectores contra elstress oxidativo

Nivel Intracelular:SODCatalasa

Glutation PeroxidasaGlutation ReductasaGlutation reducidoGlucosa 6 fosfato deshidrogenasaTaurina e HipotaurinaGlucosa, Ac Urico

Agentes Protectores contra el


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A nivel de Membrana:Vitamina E

Vitamina AVitamina C (Ac. Ascbico)Glutatin

Agentes Protectores contra el


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A nivel extracelular:

Taurina e HipotaurinaAlbminaTransferrina

Ceruloplasmina


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Defensas antioxidantes

Enzimticas No Enzimticas

Scavenger Quelantes de ionesAceptores de electrones


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Enzimas antioxidantesSuperoxido dismutasa:

2O2.- + 2H+ H2 O2Catalasas:

H2 O2 + H2 O2 2H2 O + O2H2O2 + AH2 2H2 O + A

Glutation Peroxidasas:H2 O2 + 2GSH 2H2 O + GSSG

ROOH + 2GSH ROH + H2 O + GSSGGlutation Reductasa:

GSSG + NADPH + H+ 2GSH + NADP+


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Defensas No Enzimticas

Glutation (GSH) Retinoides (Vit. A) Tocoferoles (Vit. E) Ac. Ascrbico (Vit. C) Ubiquinol (Coenzima Q reducida) Carotenoides Polifenoles (Flavonoides) Taurina e Hipotaurina Monosacridos


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Capacidad antioxidante total


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Capacidad antioxidante totalMtodos

Peroxidacin de lpidos: Malondialdehido o dienos conjugados en orina

Quimioluminiscencia inducida por hidroperoxido Ensayos en luminol Ensayo TRAP (Total radical trapping

parameter) Ensayos basados en DCFH-DA Ensayo FRAP (Ferric reducing ability of

plasma):


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Fin

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