B Abdennebi Y, Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana.

EVALUATION DES RESULTATS THERAPEUTIQUES DES LAL DE L’ENFANT TRAITES SELON LE

PROTOCOLE EORTC58951 MODIFIE SELON LA CLAIRANCE BLASTIQUE

B Abdennebi Y,

Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana

Rationnel de la modification du protocole EORTC58951 selon la clairance blastique

SSR selon la méthode de Kaplan-Meier

Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003: Stratification des patients:- Facteurs préthérapeutiques: GB, SNC, gonadique,immunoph, anomalies cytogénétiques.- L’étude de la corticosensibilité FS J8 et obtention d’une RC à J35, sans la réalisation d’une MRDRM1: 41, 3% RM2: 36,2% VHR: 22,5%

SG selon la méthode de Kaplan-Meier

mois

7260483624120

Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns é

ve

ne

me

nt

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

43 %45,94 %

mois

7260483624120

incid

en

ce

cu

mu

lée

de

su

rvie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

55,4%

64,4%

SSR en fonction des groupes de risque selon la méthode de Kaplan-Meier

Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003

mois

7260483624120

su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns r

ech

ute

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

EORTC

VHR (n=10)

rechute (n=3)

RM2 (n=18)

rechute (n=8)

RM1 (n=24)

rechute (n=13)

62,5%

53%

37%43%

P: 0,1

Que faire pour améliorer nos résultats ? 2004: • Age ≥ 10 ans et ou GB ≥50 Giga/l : induction

RM2-VHR • Etude de la clairance blastique précoce:

Myélogramme J7

Myélogramme J19• MRD par CMF J35 ( 2 couleurs )

2006 : • MRD par CMF J35 ( 3 couleurs ) • Dosage de la MTXémie• Centralisation de la chimiothérapie• Amélioration des conditions d’hospitalisation des

malades

EORTC 58951 : Induction Ia

PDN or po or iv 60mg/m2

DXM po or iv 6mg/m2

VCR iv 1.5mg/m2

DNR iv 40mg/m2

L-ASP iv 1h 10000U/m2

or imCPM iv 1h 1000mg/m2

HD-MTX iv 24h 5000mg/m2

MTX it*triple it** (related to age)

28

9 15 22 29

15 22 29

15 22 2912 19 25 32 35

PS J 7

15 22 29 358 FS

1

** **

R1

PS J 19

MRD CMF

9

LAL B CD10

•Âge < 10 ans

•GB < 50 000/mm3

•Absence d’atteinte gonadique ou

testiculaire

•Absence d’anomalies cytogénétiques de

mauvais pronostic

•Myélogramme J7 < 25% blastes

FS < 1000 blastes /mm3

RC à J 35 et une MRD < 10-2 à la fin de

l’induction

Groupe à risque moyen1: (RM1)

Groupe à risque moyen2:(RM2)

•LAL T•LAL-B CD10+ non RM1:

- Âge ≥ 10 ans

- GB ≥ 50 000/mm3

• RM1 avec atteinte gonadique et ou du SNC

• Absence d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic

• FS < 1000 blastes /mm3

- Myélogramme J7 ≥ 25% blastes et

Myélogramme J19 < 25% blastes •RC à J35 et une MRD < 10-2 à la fin de

l’induction

t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie

11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée FS J8 > 1000 blastes /mm3

Myélogramme J19 ≥ 25% blastes Absence de RC ou persistance d’un taux

élevé de MRD à la fin de l’induction

Groupe à très haut risque: (VHR)

Indication de greffe en RC1

t(9,22) ou transcrit BCR/ABL

t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23

hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7

L A indifférenciée

Les LAL-T corticorésistantes

Les LAL-B GB≥ 100 Giga/l et corticorésistantes

Les LAL-pro B et corticorésistantes

Absence de RC ou persistance d’une MRD≥ 10-2 à

J35

Notre étude

149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole

EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010

SPSS

Caractéristiques clinico biologiques

Clairance blastique

Groupe de risque

Courbes de survies

Analyse de la survie sans rechute

Caractéristiques clinico-biologiques

Sex ratio 1.48 ( M : 89/ F : 60)

Age médian Age < 10 ans Age ≥ 10 ans

6 ans ( 18 mois – 17 ans)64,4% (n=96) 35,6% (n=53)

149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010

GB médian GB < 50 Giga/l GB ≥ 50 Giga/l

12 Giga/l (0,5 Giga/l – 906 Giga/l)72,5% (n=108) 27,5% (n=41)

SNC + 8,7% (n=13)



LAL-B BI : 4,6% (n=5) BII: 10,1% (n=11) BIII : 85,1% (n=92)

LAL-T

LA indifférenciée

LA biphénotypique

Immunophénotypage non contributif

72,4% (n=108)

19,5% (n=29) 2% (n=3)

3,4% (n=5)

2,7% (n=4)



Absence de pousse cellulaire

Caryotype normal

t(12,21)

Hyperdiploïdie

t(9;22)

Anomalies 11q23

Hypodiploïdie

t(1;19)

Autres

26,2% (n=39)

38,3% (n=57)

1,3% (n= 2)

12,7% (n=19)

6% (n=9)

2% (n=3)

1,3% (n=2)

0,6% (n=1)

11,3% (n=17)

Notre étude



SPSS


Clairance blastique

Groupe de risque

Courbes de survies


Clairance blastique et RC

N = 149

FS j8 > 1000/ mm 3

27 (18,1%)

myélogrammeJ7> 25% blastes

106 (71,1%)

Myélogramme J7<25%blastes: 39

(28,%) - Induction RM2-VHR: 34 LAL-T : 6 Biphéno : 1 SNC+ : 2 LAL-B, âge ≥ 10 ans : 8 LAL-B, GB≥ 50 Giga/l : 2 LAL-B âge< 10 ans GB < 50 G/l : 15

-Induction RM1: 5

myélogrammeJ19> 25% blastes

14 ( 9,4%)

RC EchecDCD à l’induction

126 ( 84,6%)

6 ( 4 %)

17 ( 11,4%)

MRD : n : 116< 10-4

10-4 - 10-3

10-3 - 10-2

> 10-2

26 ( 22,4%)50

(43,1%)

31 ( 26,7%)

9 (7,8%)

LAL-B NCI RS (n: 60) - Moelle J7 M3: n: 40 (67%), - Moelle j7 non M3: n:20 (33%), IA RM1: 5

FS J 8 corticosensible (n:8), dont 5 NCI RS

Notre étude



SPSS


Clairance blastique

Groupe de risque

Courbes de survies


Stratification en groupe de traitement RM1 : (3,3%)

RM2 : (53,7%)

VHR : (43%) Indication de greffe en RC1:

45/64 (70,3%) GMO RC1: 15

Notre étude



SPSS


Clairance blastique

Groupe de risque

Courbes de survies


Survie sans événement selon la méthode de Kaplan-

Meier

Survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier

69,5%

80%

Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan-Meier

81,4%

Analyse univariée de la SSR en fonction des facteurs préthérapeutiques

SSR à 36 mois SSR à 60 mois

P

SexeM (n: 76)F (n: 47)

82,8% ±4,6%93,5%±3,6%

73,8% ±4,6%93,5%±3,6%

p: 0. 04

Age< 10 ans (n: 81)≥ 10 ans (n: 42)

89,3% ±3,6%82,4%±6%

84% ±5%76,5%±8%

p: 0. 26

GB< 50 Giga/l (n: 94)≥ 50 Giga/l (n: 29)

90,4% ±3,3%75,9%±7,9%

82,7% ±5,3%75,9%±7,9%

p: 0. 1

Atteinte initiale du SNCN (n: 114)O (n: 9)

88%± 3,1%72,9% ±16%

81,9%± 4,5%72,9% ±16%

p: 0. 46

ImmunophénotypageLAL-B (n: 91)LAL-T (n: 23)LA biph : (n: 3)LA indifférenciée: (n: 2)

90,2% ±3%77,3%±8,9%33,3%±27%100%

81,5% ±5,8%77,3%±8,9%33,3%±27%100%

p: 0.018

Analyse univariée de la SSR en fonction de la clairance blastique et de la MRD à J35

SSR à 36 mois SSR à 60 mois p

Myélogramme J7M1 ou M2 (n: 33)M3 (n: 87)NF (n: 3)

86,9% ±6,1%87,7%± 3,7%

86,9% ±6,1%80%± 5,5%

p: 0. 73

FS J8< 1000 mm3(n: 103)

≥ 1000mm3 (n: 20)

90 % ±6,7%86,3%%±3,6%

90 % ±6,7%79,4%%±5,1%

p: 0. 49

Myélogramme J19M1 ou M2 (n: 110)

M3 (n: 10)

NF (n: 3)

89,1% ±3,1%70%±14,5%

85,3% ±4%46,7%±21,4%

p: 0. 007

MRD J35 < 10-3 (n: 75)

10-3 – 10-2 (n: 28)

≥ 10-2 (n:7)

NF (n: 13)

85,6% ±4,3%92,9%±4,9%57,1%±18,7%

85,6% ±4,3%70,7%±14,2%38,1%±19,9%

p: 0. 012

Analyse de la SSR en fonction de la moelle de J 19

Analyse de la SSR en fonction de la MRD J35

Analyse multivariée des facteurs influençant la SSR P RR

SexeF vs M

0. 109

Age< 10 ans vs ≥ 10 ans

0. 901

GB< 50 Giga/l vs ≥ 50 Giga/l

0.169

Atteinte initiale du SNCN vs O

0.395

ImmunophénotypageLAL-B vs LAL-T

0.200

Myélogramme J7M1 ou M2 vs M3

0.677

Myélogramme J19M1 ou M2 vs M3

0.010 2,4

MRD J35 < 10-3 10-3 – 10-2 vs ≥ 10-2

0.021 3,4

Analyse de la SSR en fonction des groupes de traitement

CONCLUSION

Blastose médullaire J7 : p: 0.73

Blastose médullaire J19:

MRD J35 :

2001 - 2003

2006 - 2010

p

SSR à 36 mois

49,8% 87% < 0.001

M1 – M2 M3 P

SSR à 36 moisSSR à 60 mois

89,1% 85,3%

70% 46,7%

0.007

< 10-3 ≥ 10-2 p

SSR à 36 moisSSR à 60 mois

85,6% 85,6%

57,1%38,1%

0.012

Conclusion

DCD toxiques : 11,4%

2001 - 2003

2006 - 2010

p

SSE à 36 mois 46% 85,5% < 0.001

SG à 36 mois 55,4% 73,2% 0.004

Conclusion

Cette nouvelle stratification basée sur la clairance blastique :

VHR : 43%; SSR à 60 mois: 76,7%

LAL-B RS NCI, désescalade pour RM1 ??? Tout en observant plusieurs clignotants:

- J19 médullaire

- MRD J35 < 10-3

- MRD J63 < 10-4

Complications à long terme

Remerciements Le Service Hématologie clinique Hôpital

Aziza Othmana Le Laboratoire d’Hématologie Hôpital Aziza

Othmana Le Laboratoire de cytogénétique Sousse Le Laboratoire de biologie moléculaire

Institut Pasteur

Conclusion

Désescalade thérapeutique ???

seulement pour les patients qui ont ces

caractéristiques :

LAL-B CD10+, âge < 10 ans, GB < 50

Giga/L, SNC-, corticosensible, sans

anomalies cytogénétiques de mauvais

pronostique.

Complications à long terme

LAL-B n : 108

LAL-T n : 29

p

FS j8 > 1000/ mm 3 7 (6,5%) 16 ( 55,2%) p<0.001

myélogrammeJ7> 25% blastes : n:

75/104 (72,1%)

21/29 (72,4%)

p:0, 98

myélogrammeJ19> 25% blastes: n: 129

6/102 (5,8%)

5/27 (18,5%)

p:0,15

RC EchecDCD à l’induction

93 (86,1%)

3 (2,8%)12 (11,1%)

25 (86,2%)1 (3,4%)3 (10, 3%)

p: 0,97

MRD : n : 113< 10-3

10-3 - 10-2

> 10-2

MRD : n: 9162 (68,1%)23 (25,2%)6 (6,6%)

MRD: n: 2212 ( 54,5%)8 ( 36,4%)2 (9 %)

p: 0,48

Étude de la clairance blastique en fonction de l’immunoph

Analyse des DCD à l’inductionsexe

âge

immu

GBGiga/L

caryotype

SNC

Induc-tion

PS J7

FS J8

PS J19

Cause DCD

M 14 T 216 echec N RM2-VHR

M3

S M1

J38 Convulsions

F 5 T 250 complexe

N RM2-VHR

M3

R M1

J36 Pancréatite

M 5 T 663 46XY N RM2-VHR

M3

R nF J19 SDRA

M 12 BIII 148 t(9;22) O RM2-VHR

M3

S M3

J34 SDRA sepsis klebsiella

M 11 BIII 906 t(9;22) N RM2-VHR

NF NF NF leucostase

F 11 Biph 107 t(9;22) N RM2-VHR

M3

R nf J34 sepsis, aspergillose

F 3 Biph 111 46XX N RM2-VHR

M3

R M1

J28 Sepsis sténotropho

M 3 BIII 2,5 echec O RM2-VHR

M1

S M1

J43 Sepsis pseudo, klebs

M 13 BIII 0,7 echec N RM2-VHR

M1

S M1

J28 SDRA


âge

immu

GBGiga/L

caryotype

SNC

Induction

PS J7

FS J8

PS J19

F 9 BIII 23 46 XX O RM2-VHR

M1

S M1 J18 Sepsis Klebsiella

F 3 BII 1,6 46XX N RM2-VHR

M1

S nf J23 Sepsis

F 4 BIII 13,7

46XX N RM2-VHR

M3

S nf J29 Sepsis

F 14 BIII 9,1 46XX N RM2-VHR

M1

S nf J19 Sepsis

F 4 BIII 3,7 Hyperdip 4,10 et 17

N RM2-VHR

M1

S M1 J27 Sepsis

F 15 BIII 2,5 Hyperdip à 86 chr

N RM2-VHR

M3

S M1 J35 pancreatite, SDRA

M 9 BII 1,7 Hyperdip à 47 chr

N RM2-VHR

M1

S M1 J33 Sepsis stenotropho

M 5 BIII 0,5 del 6p O RM2-VHR

M3

S M1 J22 SDRA HC stenotroph


âge

immu

GBGiga/L

caryotype

SNC Induct-ion

PS J7

FS J8

PS J19

M 14 T 216 echec N RM2-VHR

M3 S M1

F 5 T 250 complexe

N RM2-VHR

M3 R M1

M 5 T 663 46XY N RM2-VHR

M3 R nf

M 3 BIII 2,5 echec O RM2-VHR

M1 S M1

F 4 BIII 13,7 46XX N RM2-VHR

M3 S M3

F 3 BII 1,6 46XX N RM2-VHR

M1 S nf

F 4 BIII 3,7 Hyperdiploidie 4,10 et 17

N RM2-VHR

M1 S M1

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