JOSÉ OSVALDO BARBOSA NETO INSTITUTO DO CÂNCER DO ESTADO DE SÃO PAULO

Ópio – Semente da papoula (Papaver somniferum) • Fonte de 20 alcaloides.

Uso medicinal do ópio se deu inicialmente na Mesopotâmia e seu foi uso foi incorporado por diversos povos, tais como os Gregos e Romano.

Ópio e láudano (ópio combinado com álcool) foram usados para tratar diversas enfermidades.

Opióide Descoberta

Morfina Isolada em 1803

Codeína Isolada em 1832

Papaverina Isolada em 1848

Meperidina Sintetizado 1932

Metadona Sintetizado 1937

Oxicodona Sintetizado 1916

Hidromorfona Sintetizado 1924

"Among the remedies which it has

pleased Almighty God to give to man

to relieve his sufferings, none is so

universal and so efficacious as

opium”

Thomas Sydenham

Sedação e ansiólise

Supressão da tosse

Miose

Analgesia

Náuseas e vômitos

Constipação

Retenção urinária

Prurido

Depressão respiratória

Espasmo nas vias biliares

Ação sobre receptores específicos nas membranas pré- e pós-sinápticas no SNC e tecidos periféricos cronicamente inflamados

Mudança da condutância transmembrana de íons

• Aumento na condutância ao potássio (hiperpolarização da

membrana)

• Inativação dos canais de cálcio

Inibição da liberação de neurotransmissores

Inibição da Adenilato ciclase • Redução de AMPc

• Redução na concentração de RNAm de neuropeptídeos

Mu - MOR

Kappa - KOR

Delta - DOR

MOR1 MOR2 KOR DOR

Efeito Analgesia Analgesia Analgesia Analgesia

Euforia Depressão

ventilatória

Sedação Depressão

ventilatória

Baixo Potencial

para abuso

Dependência

física

Baixo Potencial

para abuso

Dependência

física

Mióse Constipação Mióse Constipação

Bradicardia Retenção

urinária

Hipotermia

Retenção

Urinária

Agonistas Endorfinas Endorfinas Dinorfinas Encefalinas

Morfina Morfina Oxicodona

Opióides

Sintéticos

Opióides

Sintéticos

Antagonistas Naloxona Naloxona Naloxona Naloxona

Naltrexona Naltrexona Naltrexona Naltrexona

MOR KOR

Agonista puro Agonista Agonista

Agonista-

Antagonista

Antagonista Agonista

Antagonista

puro

Antagonista Antagonista

Sistema endógeno de supressão de dor

Farmacocinética • Vias: VO/ IM/ IV/ IA/ Aerosol

• Por via oral Extenso metabolismo de primeira-passagem

Biodisponibilidade de 25%

• Por via endovenosa Tempo para pico: 15-30minutos (IV)

Duração: 4h

Concentração plasmática mínima para analgesia: 0,05 mcg/mL

• Por via neuroaxial Espinhal ou epidural (1:5-10)

Difusão para LCR com dispersão cranial (Tempo lombar-cervical: 1-5h

Pico 1-4h / Duração: 9-24h

Farmacocinética • Metabolismo Glucuronização hepática e extra-hepática

Produção de morfina-3- glucuronídeo e morfina-6- glucuronídeo (9:1), além de nor-morfina e codeína.

Excreção urinária

Morfina-6-glucuronídeo é farmacologicamente ativo Removido completamente na hemodiálise

• Relação com gênero Morfina é mais potente em mulheres e tem maior tempo para resolução

de efeitos adversos em mulheres.

Efeitos adversos • Cardiovascular

Hipotensão

Reduz efeito compensador do SNS

Liberação de histamina

Bradicardia

• Ventilatórios

Rigidez torácica

Depressão ventilatória (MOR2)

Redução da resposta à hipercarbia

• Supressão da tosse

Inibição no centro medular

• SNC

Hipertensão intracraniana

Abalos clônicos

Miose

Sedação

• TGI

Constipação

Cólica biliar

Esvaziamento gástrico prolongado

Diarreia paradoxal – Intolerância a lactose

Náuseas e vômitos

• TGU

Retenção Urinária

Aumento do tônus do detrusor

Histórico • Sintetizada em 1937 na Alemanha e comercializada para dor aguda.

• Após a segunda II guerra teve patente apropriada por EUA e foi relançada somente em 1947. A formula foi vendida para industria farmacêutica por apenas 1 Dolar.

Farmacologia

• Lipossolúvel (80x mais que a morfina)

• Via oral Rápida absorção

Biodisponibilidade próxima a 100%

Inicio: 30min / Pico: 4h / Duração: 20-24h

Meia vida plasmática após dose única: 12-18h

Efeito cumulativo importante: Afinidade elevada à proteínas plasmáticas e lenta velocidade de eliminação

Meia vida de eliminação: 13-58h

• Via intravenosa Inicio: 15min / Duração: 4-8h

• Metabilismo Hepático: desmetilação + ciclização

CYP3A4, CY`P2B6 e CYP2C19 – Atenção a coadministração de indutores enzimáticos

Metabólitos inativos de excreção renal (não eliminado na hemodiálise)

Excreção renal e nas fezes (Menor parte no suor e na saliva)

• Potência IV => Semelhante a morfina 1:1 (Dose única em paciente não usuário crônico)

VO => Metade da sua potência por via IV (Relação VO:IV =>2:1)

• Outras ações: Bloqueio de receptor NMDA e Inibição da recaptação de NE e 5HT

Efeitos adversos • Semelhantes a morfina

• Alargamento do intervalo QT

• Torsades de points

• Maior risco de overdose – titulação rápida

Histórico • Sintetizado na Alemanha à partir da Tebaína (ópio)

• Usado inicialmente para dor aguda Farmacologia

• Lipossolubilidade semelhante a morfina

• Maior atividade no receptor KOR, mas com ação MOR.

• Pico de ação IV: 25min

Liberação controlada: 3h

• Meia-vida IV:2-3h

Liberação controlada: 8h

• Biodisponibilidade por via oral: 60%

• Metabilização O-Demetilação – Oximorfona (mais potente que morfina)

Efeitos Adversos • Semelhante a morfina

• Alargamento do intervalo QT

• Risco de torsades des points

Histórico • Sintetizado na década de 60 a partir da Meperidina

Farmacologia • 100-300 vezes mais forte que a morfina • Metabolização Hepática

• Excreção renal (<10%) • Formulação transdérmica apresenta duas fases Fase inicial rápida – 12h

Fase de equilíbrio – 72h

• Formulação TD não é para tratamento de dor aguda

• Vias de administração IV / VO / TD / Transmucosa oral / Aerosol / Intratecal /

Peridural

Histórico • Opióide semi-sintético (Alemanha, 1926)

Farmacologia • Agonista MOR

• Via Oral Inicio de ação: 15-30min

Duração: 3-4h

Pico: 30-60min

• Via Parenteral 5 vezes mais potente que via oral

IV/IM/Subcutâneo

Inicio de ação: 5min

Pico: 20min

• Metabolismo Hepático (Primeira passagem retira 62% da dose oral)

Metabólito: hidromorfona – 3 glucuronídeo (neuroexcitatório)

IRC: acúmulo do metabólito – delírium e nausea.

Farmacologia • Molécula semelhante a Venlafaxina

• Agonista MOR

• Inibe recaptação de NE e 5HT

• Estimulação pré-sináptica para liberação de 5HT

• Biodisponibilidade 70:100%%

• Inicio de ação: 20 – 40min

• Pico: 2h

• Duração: 5-6h

• Dose máxima – 400 – 600

• mg/d

• Efeitos adversos Semelhante a morfina

Indução de convulsões, tontura, fadiga, sudorese, boca seca e hipotensão ortostática

• Intoxicação: doses superiores a 25 mg/kg.

Farmacologia • Segundo alcalóide mais presente no ópio – 3%

• Uso: Analgésico, antitussígeno e anti-diarreico

• Protótipo dos analgésicos fracos

• 10% é transformada em morfina (CYP450) – pró-droga A molécula de codeína tem baixa afinidade a

receptor opióide

• Efeitos adversos: Semelhantes a morfina.

• Doses acima de 240mg/d não são recomendadas.

Fármaco Via Dose

Morfina IV/IM/SQ 10 mg

VO 30 mg

Hidromorfona IV/IM/SQ 1,5 mg

VO 7,5 mg

Oxicodona VO 20-30 mg

Fentanil IV/SQ 50-100 mcg

Dose de Fentanil TD Dose de Morfina VO

25 mcg/hora 60 – 134 mg/dia

300 mcg/hora 1035 – 1124 mg/dia

Naltrexona

• Farmacologia

• Início 15-30min

• Duração de ação: 24-72 h

• Pico: 6-12 h

• Efeitos

• Ação principal: Reverter efeito dos opióides Naloxona

• Antagonista MOR

• Uso IV/Intra nasal/Via cânula traqueal

• Inicio de ação: 2min

• Duração: 20 – 90min

IDENTIFICAÇÃO • I.J.S.; 45anos; masculino; residente em São Paulo-SP.

HISTÓRIA DA DOENÇA

Paciente apresentou tumor em região anal em 2010 diagnosticada como Carcinoma Espinocelular de canal anal (Julho de 2010).

Foi iniciado radioterapia (5040 cGy em pelve entre os dias 14/09/2010 e 12/11/2010) seguida de quimioterapia (5-FU infusional 1000mg/m2 D1-D4), mas se recusou a receber segunda fase, abandonando o tratamento.

Em Dezembro do mesmo ano retornou com sinais de recorrência da doença.

Foi encaminhado para avaliação cirúrgica e foi optado por colostomia de proteção, confeccionada em Março de 2011.

Após nova tentativa de tratamento quimioterápico, a lesão foi considerada irressecável e foi indicado quimioterapia paliativa (CDDP 80 + 5FU 1000 D1 a D4) com posterior re-estadiamento da doença.

Não houve resposta ao tratamento oncológico e em Janeiro de 2012 foi encaminhado para Cuidados Paliativos.

Avaliação do Centro de Tratamento de Dor • No dia 17 de Maio de 2012 o paciente compareceu para avaliação

à pedido do grupo de cuidados paliativos.

• Avaliação: Paciente queixava-se de dor intensa em todo o períneo, contínua, em pontada

e queimação, sem irradiação. Referia EAV=100 a maior parte do tempo e dor incidental que considerava insuportável.

Apresentava lesão ulcerada, infectada no períneo, sinais de fístula da bexiga para reto (incontinência urinária) e hidrocele.

Não apresentava alteração de força muscular, mas tinha dificuldade na

deambulação, necessitando uso de bengala.

Incapaz de sentar-se devido a lesão.

Vinha em uso de Fentanil TD 250 mcg/h, Morfina 120mg de 4/4hs SN

(usava regularmente), Dipirona 2g de 6/6hs, Amitriptilina 75mg à

noite, Diclofenaco 50mg de 8/8hs, Gabapentina 300mg de 8/8h, Clonazepam 2mg.

Refere que em alguns momentos chega a ingerir 300mg de morfina para obter alívio da dor.

• Efeitos adversos Constipação tratada com bisacodil e supositório de

glicerina Sonolência diurna Confusão mental

• Diagnóstico Psiquiátrico

Transtorno misto ansioso e depressivo, episódio depressivo moderado.

Transtorno de ajustamento.

• Outras doenças associadas

HIV HÁ 20 ANOS. Em uso de Kaletra, Biovir, Estavudina.

DOR ONCOLÓGICA MISTA • COMPONENTE NOCICEPTIVO INFLAMATÓRIO

• COMPONENTE NEUROPÁTICO

Conduta proposta pelo grupo de dor • Bloqueio lítico intratecal com Fenol 5%

Procedimento • Posicionamento: Sentado

• Técnica:

Punção de espaço espinhal em nível L5-S1 com

agulha espinhal 25 G confirmada com refluxo de

líquido céfalo-raquidiano.

Injeção de 1,2 ml de fenol 5 % em período de 60

segundos.

Paciente mantido em posição sentada por

aproximadamente 20 minutos.

Resultado • Logo após procedimento: Melhora completa da dor na região perineal.

EVN = 0

Sem déficit motor em MMII

• 1º Contato telefônico – 7º dia Dor controlada, não havendo necessidade de uso de

resgate.

Manteve medicações usuais

Referiu quadro de dor em coxa D com vermelhidão e eliminação de secreção purulenta.

Foi orientado à procurar emergência (CAIO) para avaliação.

O paciente não atendeu a convocação para emergência.

Resultado • 1º Retorno ambulatorial (15º dia)– falta não

justificada

• 2º contato telefônico (15º dia):

Paciente permaneceu sem dor perineal.

Dor intensa em coxa D com eliminação de secreção

purulenta e inicio de febre. Refere não conseguir

levantar por dor em MID.

Foi novamente orientado a procurar pronto-socorro

Convocado para novo retorno ambulatorial em 7 dias.

Resultado • 2º Retorno ambulatorial (21º dia)– falta não

justificada

• 3º contato telefônico (21º dia):

Acompanhante refere que paciente deu entrada em

pronto-socorro de outro hospital com febre e

insuficiência respiratória.

Foi a óbito durante esta internação por complicação

infecciosa.

• Redução progressiva de resposta a medicação

com necessidade de aumento da dose.

Mecanismos

Sistema glutaminérgico central

Aumento da atividade do receptor NMDA

Aumento na disponibilidade de glutamato

Dependência psicológica ocorre quando a medicação

é necessaria para o funcionamento fisiológico normal. • É marcado pelo quadro de abstinência

Sinais Clínicos Dor e irritabilidade

Hiperventilação

Disforia e depressão

Inquietação e insônia

Agressividade

Aumento da pressão arterial

Diarreia

Midriase

Febre

Congestão nasal

Arrepios e calafrios

Quadro Clínico • Dispnéia • Miose • Estupor

• Disfunção hepática • Disfunção Renal • Rabdomiólise

• Ausência de RHA • Síndrome

compartimental • Hipotermia

• Edema agudo de pulmão