ART BAŞARISIZLIKLARINDA YÖNETİM · 2014. 5. 22. · study. Hum Reprod. 2010 Feb;25(2):479-90....
Transcript of ART BAŞARISIZLIKLARINDA YÖNETİM · 2014. 5. 22. · study. Hum Reprod. 2010 Feb;25(2):479-90....
-
ART BAŞARISIZLIKLARINDA YÖNETİM
Dr. Güvenç Karlıkayaİstanbul Memorial Hastanesi
YÜT & Üreme Genetiği Bölümü
-
IVF (118 074), ICSI (203 329) PR/OPU PR/ETGebelik oranları ; IVF %26.9 %30.3
ICSI %28.5 %30.9
Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).Hum Reprod. 2009 Jun;24(6):1267-87.
-
IVF başarısızlıkları;Uygun olmayan stimulasyon protokolüSuboptimal laboratuar koşullarıEmbriyo transferindeki başarısızlıklar
Tekrarlayan IVF Başarısızlıkları
Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET.Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, Eldar-Geva T.Hum Reprod. 2006 Dec;21(12):3036-43.
-
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI
Eski Tanım: Klasik olarak en az 3 ART uygulamasında iyi morfolojide embriyo transferine rağmen gebelik elde edilememesi ya da toplam 10 veya daha fazla sayıda embriyonun transferine rağmen gebelik elde edilememesi durumudur.
Tan et al. 2005
-
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI
Değişen embriyo transfer stratejileri nedeni ile bu tarifin yeniden değerlendirilmesi gerekmektedir. Günümüzde çoğunlukla blastosist dönemde ve azaltılmış sayıda embriyo transferi benimsendiğinden tanımlamadaki siklus ve embriyo sayısı yeniden revize edilmelidir.
-
SET benimsendiğinde toplam 4 başarısız ART siklusu veya DET benimsendiğinde 2 adet yüksek kalitede blastosist transferi yapılmış 2’den fazla başarısız ART uygulaması
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI
-
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIKLARINDA MUHTEMEL ETYOLOJİK
NEDENLEREndometrial reseptivitede azalma
Uterin kavite anomalileriİnce endometriumAdhesive moleküllerin değişen expresyonlarıImmunolojik faktörlerTrombofili
Defektif embriyo gelişimi Zona kalınlaşmasıSuboptimal kültür şartları Genetik anomaliler (male/female/gamet/embriyo)
Diğer etkenlerEndometriosisHidrosalpenksSuboptimal ovaryan stimulasyon
Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET.Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, Eldar-Geva T.Hum Reprod. 2006 Dec;21(12):3036-43.
-
Endometrial reseptivitenin arttırılmasıIntra-kaviter patolojilerin histeroskopik tamiri Myomektomiİnce endometriumun tedavisiEndometrial stimulasyon (biopsi)Immunoterapi (intravenöz immunoglobulin, steroid, Aspirin, heparin)
Embriyo kalitesinin arttırılmasıPGTAssisted hatchingCo-cultureBlastokist transferiET tekniğinin iyileştirilmesi
Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET.Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, Eldar-Geva T.Hum Reprod. 2006 Dec;21(12):3036-43.
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIKLARINDA ÖNERİLEN TEDAVİ METODLARI
Multifaktorial tedavi seçenekleriEndometriosis tedavisiHidrosalpinksin düzeltilmesiStimulasyon protokollerinin iyileştirilmesiPsikolojik destek
-
TİB Analitik Profil
Detaylı öyküHormonal incelemeDetaylı semen analiziYüksek rezolusyonlu USG ile detaylı değerlendirmeKaryotip (male and female)HSG/SIS/HisteroskopiGerekirse L/S
Trombofili paneli?(konjenital ve akkiz panel) İmmünolojik testler?Sperm DNA fragmantasyonun değerlendirilmesi ?Sperm FISH?
-
UTERİN KAVİTE PATOLOJİLERİ
Histeroskopi intra-uterin patolojilerin tanısında altın standart olarak kabul edilir.
Endometrial polipSubmükoz myomaİntra-uterin sineşiUterin septum vs…
IVF hastalarında H/S ile %18-50 patoloji bulunmuştur. (Shamma et al.,1992; Doldi et al., 2005)
-
What is the role of office hysteroscopy in women with failed IVF cycles?Bozdag G, Aksan G, Esinler I, Yarali H.Reprod Biomed Online. 2008 Sep;17(3):410-5. Review
-
MYOMA VE MYOMEKTOMİ
-
Myoma Sonuçlar
Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence.Pritts EA, Parker WH, Olive DL.
Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1215-23. Epub 2008 Mar 12. Review.
Subserozal myomaların fertilite üzerine etkisi görülmemektedir.Bu olgularda myomektomi gebelik sonuçlarını etkilememektedir.
İntra-mural myomalar, fertiliteyi olumsuz etkilemekte ,gebelik kayıpları riskini arttırmaktadır. Ancak çoğu olguda myomektomi yapılmasının gebelik ve doğum oranları üzerine olumlu etkisi gösterilememiştir. Bu olgularda, myomların boyutu, sayısı ve endometriuma yakınlığına odaklanacak çalışmalar myomektominin yararlılığı konusunda daha iyi fikir verecektir.
Submukozal myomlar, gebelik ve implantasyon oranlarını olumsuz etkilemektedir. Submukosal myomların çıkarılmalarının fertiliteyi arttırıcı etkileri gözlemlenmektedir.
-
İNCE ENDOMETRİUMGebelik için gerekli minimal endometrium kalınlığı 7 mm (Liu HM et al., 2005)
Yapılan geniş prospektif çalışmalar, İnce endometriumun toplam gebelik oranlarını etkilemediğini gösterir (De Geyter et al., 2000) Özelliklede, yüksek kalitede embriyolar transfer edildiğinde (Zhang et al., 2005).
35 yaş altı hastalarda özellikle de 3 veya daha fazla embriyo transfer edilebiliyorsa endometrium 7 mm. Altında bile olsa kabul edilebilir gebelik oranları yakalanabilir (Kumbak et al. 2009)
14 mm üzerinde gebelik oranları düşerken, spontan kayıplarda artış gözlenmektedir (Weissman et al., 1999)
Gebelik ve canlı doğum oranları endometrial kalınlık arttıkça artmaktadır. Bu etki yaş ve embriyo kalitesinden bağımsızdır. (Richter et al,2007)
Endometrial kalınlığın 9.4 mm ve üzerinde olduğu durumlarda en başarılı gebelik oranlarına ulaşılır. (Traub et al., 2009)
-
İNCE ENDOMETRİUMUN TEDAVİSİ ???
İnce endometriumlu TİB vakalarında endometrial gelişimi destekleyen uterin kan akımını artırmak amacıyla düşük doz aspirinWeckstein et al.1997 Mikronize estradiol ile stimulasyonTourgeman et al. 2001Vaginal sildenafilSher and Fisch, 2002Pentoksifilin ve yüksek doz E vitamini ile antifibrotik tedaviLedee-Bataille et al. 2002
-
HİDROSALPENKS
Hidrosalpenks:
İmplantasyon ve gebelik oranlarını negatif etkilera) Mekanik etkiler b) Embriyo ve gamet toksisitesi c) implantasyon üzerinde olumsuz etkid) Endometrium üzerine direkt etki
Zeyneloglu et al. 1998 , Meyer et al. 1997,Margalioth et al. 2006 Ozmen B et al. RBM Online, 2007
-
HİDROSALPENKSHidrosalpenks özellikle bilateral ve USG ile
görünür ise IVF’de implantasyon ve gebelik oranlarını olumsuz etkilemektedir.
Zeyneloglu HB, 2001
Hidrosalpenks için cerrahi tedavi Gebelik oranlarını artırmaktadır.
Strandell et al. 1999, Johnson et al. 2004
Özellikle TİB vakalarında IVF öncesi L/S ile salpenjektomi önerilmektedir.
Johnson NP et al. Cochrane Rev. 2004
Strandell A., 2007
-
TROMBOFİLİ, OTOİMMUNİTE
-
Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure.Qublan HS, Eid SS, Ababneh HA, Amarin ZO, Smadi AZ, Al-Khafaji FF, Khader YS.Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2694-8.
-
BACKGROUND: The objective of this study was to determine the prevalence of some thrombophilic factorsand its relation to in vitro fertilization (IVF)-embryo transfer failure in women who had had three or more previously failed IVF-embryo transfer cycles.
METHODS: The study group included 51 consecutive women with three or more previously failed IVF-embryo transfer cycles (group 1). The control group included 50 women who conceived spontaneously with at least one uneventful pregnancy and no previous history of miscarriage. All women were tested for the presence of factor V Leiden, prothrombin (G20210A), and methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) mutations.
RESULTS: A similar prevalence of factor V Leiden, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase mutations was found in both groups. At least one inherited thrombophilic factor was detected in 62.7% of women with repeated IVF failure and in 53.9% of women in group 2. No association between repeated IVF failure and these thrombophilic factors was found statistically.
Gynecol Obstet Invest. 2009;67(2):109-12. Epub 2008 Oct 29.Repeated in vitro fertilization failure and its relation with thrombophilia.Simur A, Ozdemir S, Acar H, Colakoğlu MC, Görkemli H, Balci O, Nergis S.Department of Obstetrics and Gynecology, Meram Medical Faculty, Selçuk University, Konya, Turkey.
CONCLUSION: These data suggest that factor V Leiden, methylenetetrahydrofolate reductase and prothrombin gene mutation do not have a significant role in IVF-embryo transfer implantation failure.
-
ANTİFOSFOLİPİD SENDROMAntifosfolipid antikorlar, infertilite ve ART başarısızlıkları arasında ilişki olduğunu gösteren birçok retrospektif çalışma vardır. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar, infertilite ve bu antikorlar arasında bir ilişki olduğunu göstermekten uzaktır. Cervera R, Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum Reprod Update. 2008;14:359–366.
Açıklanamayan infertilite olguları ve fertil oosit donörleri arasında LA ve ACA prevalansı eşit bulunmuştur. Bellver J et al. Hum Reprod. 2008;23:278–284.
APA pozitifliğinin ART sonuçlarını etkilemediği gözlenmiştir. Horstein MD et al. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta-analysis. Fertil Steril. 2000;73:330–333
İnfertilite olgularında, tekrarlayan gebelik kayıpları veya gebelik komplikasyonları dışında, APA varlığının taranması veya tedavi edilmesine yönelik çalışmalar önerilmemektedir. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine . Anti-phospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil Steril. 2006;86:S224–S225
-
TROMBOFİLİ, OTOİMMUNİTESONUÇLAR
Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olgularında trombofili insidansında artma gözlemlenmiştir.
Ancak bu artışın implantasyon başarısızlığında etkili bir faktör olup olmadığı tartışmalıdır.
Bu olgularda antikoagülan tedavinin implantasyon oranlarını arttırdığına dair yeterli veri bulunmamaktadır.
-
ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE
-
•Oosit seçim kriterlerin iyileştirilmesine, embriyo ve endometrium değerlendirilmesindeki teknolojik gelişimlere rağmen, ART sonrası implantasyon oranları halen düşük seyretmektedir. (Donaghay and Lessey, 2007).
• İmplantasyon başarısızlıklarının 2/3’ünün yetersiz endometrial reseptivite veya endometrium-embriyo arasındaki defektlere bağlı olduğu düşünülmektedir. (Paulson et al., 1990; Simon et al., 1998).
•İnfertilite veya tekrarlayan gebelik kayıplarının altında yatan sebeplerden birinin endometrial regülatuar genlerin veya proteinlerin expresyonlarındaki değişiklikler olduğu düşünülmektedir. (Kao et al., 2003).
-
ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE VE STİMULASYON
Excessive ovarian stimulation up-regulates the Wnt-signaling molecule DKK1 in human endometrium and may affect implantation: an in vitro co-culture study. Hum Reprod. 2010 Feb;25(2):479-90. Liu Y, Kodithuwakku SP, Ng PY, Chai J, Ng EH, Yeung WS, Ho PC, Lee KF.
Controlled Ovarian Hyperstimulation for In Vitro Fertilization Alters Endometrial Receptivity in Humans: Protocol Effects. Biol Reprod. 2009 Dec 30. Haouzi D, Assou S, Dechanet C, Anahory T, Dechaud H, De Vos J, Hamamah S.
-
Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olgularında endometrial estrojen cevabında bozukluk mevcuttur.
Bu sonuçlara bakarak, diagnostik kitler ve sonrasında hedefe yönelik ilaç ve tedavilerin geliştirilmesi için çalışmalar yapılması düşünülmelidir
Disrupted gene pattern in patients with repeated in vitro fertilization (IVF) failure.Koler M, Achache H, Tsafrir A, Smith Y, Revel A, Reich R.
Hum Reprod. 2009 Oct;24(10):2541-8.
-
DEFEKTİF EMBRİYO GELİŞİMİ
Genetik anormallikler
Gamet hücrelerinde veya gelişen embriyoda kromozomal anomali bulunması embriyogeneziste olumsuz etkilere yol açmaktadır.
Kadınlarda translokasyon, mosaisism, inversiyon, delesyon ve özellikle sentromere yakın kromozomal kırılma gibi anomaliler TİB vakalarında daha sık görülmektedir. (Tarlatzis et al., 2000; Raziel et al., 2002)
TİB vakalarında şiddetli male faktör varlığında anormal karyotip ve sperm kromozom anomalilerinde artış gözlenmektedir. (Rubio et al., 2001)
-
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI Kadına ait karyotip anomalileri
TOTAL 451
NORMAL (46,XX) 419 (93%)
ANORMAL 25 (5.5%)
Mosaik Turner 20
Translokasyon 4
Inversion 1
Markers 0
POLYMORPHISM 7 (1.5%)
-
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON
BAŞARISIZLIĞI OLGULARINDA
PREİMPLANTASYON GENETİK TANI
-
Gianaroli, 1999
Kahraman,2000
Pehlivan, 2003
Werlin,2003
Wilding,2004
3 probe/5 probe
Platteau,2006
Blockeel2008
Pagidas, 2008
Siklus sayısı 27 23 32 19 38/56 121 139 55
Anormal embriyo oranı (%)
54 46 65 ? 46/48 48.3 49.7 ?
Klinik gebelik oranı (%) 25 30.4 40.7 20 53/39 34 25 40
İmplantasyon oranı (%) 17.3 ? 24.6 ? 22.4/21 19.5 21.4 18
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI
-
PGT var PGT yok (Kontrol) p
Siklus, (n) 100 102 ns
Ortalama ♀ Yaşı 34.7 35.5 ns
Ortalama Önceki Deneme Sayısı,( n) 5.6 5.27 ns
Ortalama MII Sayısı, (n) 13.8 10.1 ns
Ortalama Zigot sayısı, (n) 10.8 8.0 ns
Ortalama ET Sayısı, (n) 2.1 2.8 P
-
SONUÇLARTİB multifaktoriyel nedenlerle oluştuğundan nedeni ortaya çıkarmak her zaman mümkün olmamaktadır
Düzeltilebilir nedenler ekarte edildikten sonra TİB olgularına önerilebilecek teknikler kısıtlıdır.
Yapılan birçok çalışma ve önerilen tedavi modaliteleri, gerçek anlamda bu multifaktoryel sorunu çözmekte yetersiz kalmaktadır.
-
GELECEKTE …
Daha uygun stimulasyon protokolleri minimal stimulasyon
Endometrial reseptivite arttırıcı yöntemlerUygun stimulasyon Sitokin/Adezyon moleküllerinin belirlenmesi Gen ekspresyonlarının belirlenmesi Hedeflenmiş gen tedavileri
Daha efektif seçim kriterleriOosit, kümülüs hücreleri gen ekspresyonlarıGenomik, proteomik ve metabolomik (ler)PGT (CGH, Microarray teknikleri)
-
ASSISTED REPRODUCTIVETECHNIQUESDIRECTOR:
SEMRA KAHRAMAN MD. Prof.
IVF CLINICSEMRA KAHRAMAN MDGÜVENÇ KARLIKAYA MD HALE KARAGÖZOĞLU MD
AYNUR ERŞAHİN MDMÜSTECEP KAVRUT MD
MUSTAFA ACET MDNUR DOKUZEYLÜL MD
HANDE AKBAŞ MDCRYO / EMBRYO / ANDROLOGY
CO CULTURE LABORATORYHAKAN YELKE Bio. SEVIL UNAL Bio.
GÜNSELİ CENGİZ Bio. ZAFER ATAYURT Bio.YEŞİM KUMTEPE Bio.
SEMRA MILIK Bio. ŞEBNEM ÜNVER Bio. ÖZLEM YUVACAN Bio. FERHAT CENGİZ Bio.
SERKAN SELİMOĞLU Bio. ANDROLOGY
Assoc. Prof. SEMİH ÖZKAN MD.
PERINATOLOGYCİHANGİR YILANLIOĞLU MD.
ALTUĞ SEMİZ MD.
REPRODUCTIVE GENETICSCUMHUR G. EKMEKÇİ MD.
MOLECULAR GENETICSHÜSEYİN TAÇMESUT YEŞİLNEŞE AJEDRİN
FISHÇAĞRI BEYAZYÜREK Bio.
ÇİĞDEM ÇINAR Bio.CYTOGENETICS
ÇİLEM ASLAN Bio.
RESEARCH ANDDEVELOPMENT
N.ZAFER CANDAN Bio.
PATIENT RELATIONSKÜBRA BURNAZ
PUBLIC RELATIONSZEHRA ÖZKAL
I.T. DEPARTMENTAYHAN EMİNOĞLU
SİBEL BEYAZAYİLETİŞİM
YELİZ SOYDANCEREN ERDEMCALL-CENTERİREM AKTÜRK
EDA KÖSE
NURSINGYASEMİN GÜLERSAİME TEPEBAŞSELVER ÇİÇEKCANAN YILMAZ
HATİCE ALDEMİRDERYA SİVRİ
SAFİYE SARIKOÇGÜLAY ERYİĞİTFEYZA ENGİNHAVVA AYDIN
GÜLSEREN ERTÜRKAYŞEGÜL EKİZCEYLAN ŞEKERSEDA ÇAKIR
INFORMATIONDERYA ŞAHİN
SEVİL TAULLAHAYŞEGÜL BEZKSEVDA UYANIK
SELEN EMRE TURANNURAN SEYVANBÜŞRA DURMAZAYŞEN KALAYCI
İLKAY ALERAY KARAKOÇ
ARCHIVERAMAZAN TÜRKOĞLU
FINANCEAYŞEGÜL BEZK