aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-ii
-
Upload
vilusha-botezatu -
Category
Documents
-
view
523 -
download
0
Transcript of aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-ii
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Constantin Mircioiu Roxana Colette Sandulovici
APLICATII NUMERICEDE
STATISTICA IN FARMACIE
SI IN
STUDIILE CLINICE
VOL. I – metode manuale
Editia a – II – a Revizuita
EDITURA UNIVERSITARA “CAROL DAVILA”BUCURESTI, 2010
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Prof. dr. farm., mat. CONSTANTIN MIRCIOIU
Dr. farm., mat. ROXANA COLETTE SANDULOVICI
APLICATII NUMERICE
DE
STATISTICA IN FARMACIE
SI IN
STUDIILE CLINICE
VOL. I – metode manuale
Editia a II – a revizuita
pentru
cursul de biostatistica
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicina si Farmacie
“Carol Davila”, Bucuresti
cursul de biostatistica doctoranzi
Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”, Bucuresti
cursul de biostatistica si farmacocinetica
Masterul de Biostatistica
Facultatea de Matematica, Universitatea Bucuresti
EDITURA UNIVERSITARA “CAROL DAVILA”
BUCURESTI, 2010
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
1
CÂMPURI DE PROBABILITATE In teoria probabilit ăţ ilor fiecă rui rezultat posibil al unui experiment
aleator, rezultat considerat ca eveniment, i se asociază o masura numerică ,
numit ă “probabilitatea” evenimentului respectiv. Aceast ă valoare este ocaracteristică obiectivă a evenimentului în condi ţ iile experimentului dat. Pentru operatiile cu evenimente functioneaza aceleasi proprietati
ale lor din teoria multimilor:1. ∪=∪ B B ∩=∩ 2. ( ) ( ) C B AC B A ∪∪=∪∪ ( ) ( ) C B AC B A ∩∩=∩∩ 3. =Φ∪ Φ=Φ∩ 4. =∪ =∩ 5. E =∪ E =∩ 6. ( ) ( ) ( )C A B AC B A ∪∩∪=∩∪ ( ) ( ) ( C A B AC B A ∩∪ )∩=∪∩ 7. E =∪ Φ=∩ 8. Φ= E E =Φ 9. ∩=∪ B B ∪=∩ 10 B ∩=−
Daca avem o familie nevida de evenimente { } I ii A ∈ , unde I este o
familie de indici cel mult numarabila, vom putea extinde operatiile dereuniune si de intersectie astfel:1. ∩∪
I ii
I ii A A
∈∈
= ∪∩ I i
i I i
i A A∈∈
=
2.( )∪∪ ∩
I ii
I ii B A B A
∈∈
∩=⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ ( )∩∩
I ii
I ii B A B A
∈∈
∪=∪⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
Spunem ca doua evenimente A si B sunt incompatibile daca nu se
pot realiza simultan:Φ=∩ B A si spunem ca sunt independente daca realizarile lor nu se influenteazareciproc.
Exemplul clasic de câmp de probabilitate finit îl constituieevenimentele ce pot apă rea atunci când, dintr-o urnă în care se afl ă bilealbe şi negre se extrag n bile. Dacă propor ţ ia bilelor albe în urnă este p, şideci a celor negre este q = 1 - p, probabilitatea evenimentului A, ca din nbile extrase, k să fie albe, este:
( ) q pC A P k nk k n
−=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
2
Definitie: Fie E multimea finita a evenimentelor posibile la efectuarea unui
experiment si ( ) E ℘ multimea partilor lui E.
Fie ( ) E K ℘⊆ o multime nevida de parti ale lui E. Ea se numestecorp de evenimente , daca verifica urmatoarele axiome:
1. K Aavem K A ∈∈∀ 2. K B Aavem K B A ∈∪∈∀ ,
Aplicatii: Daca ( ) E K ℘⊆ este un corp de evenimente, verificati urmatoarele
proprietati:a. K E si K ∈∈Φ
b. K A si K Ani K An
ii
n
iii ∈∈⇒=∈∀
==∩∪
11
,1,
c. K B A K B A ∈−⇒∈, Solutie:a. Deoarece φ ≠ K , exista cel putin o multime K A ⊆ . Rezulta ca
K ∈ , deci K E K A A ⇒∈∪ ∈ si K E ∈ ceea ce inseamna ca K ∈Φ
b. Daca ni K Ai ,1, =∀∈ , atunci prin inductie completa se obtine ca
K An
ii ∈
=∪
1
Deoarece ni K Ai ,1, =∀∈ , avem ni K Ai ,1, =∀∈ si K An
ii ∈
=∪
1
.
Dar K A An
ii
n
ii ∈=
==∪∪
11
ceea ce implica K A An
ii
n
ii ∈=
==∩∪
11
c. K B A K B A K B A K B A ∈−⇒∈∩⇒∈⇒∈ ,,
Definitie: Fie E o mul ţ ime şi K o familie nevid ă de pă r ţ i ale lui E, K ⊂ ℘(E)
cu propriet ăţ ile: 1. A∈ K ⇒ CA∈ K
2. K ⇒ ∪ K ( ) ⊂∈ N ii A∞
∈1
i A
3. E ∈ K Deci, este închisă la opera ţ iile de complementare şi reuniune.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
3
Se spune, în acest caz, că familia K , împreună cu opera ţ iilemen ţ ionate, formează un corp bolerian.
Definitie:Un element K ∈ se numeste eveniment compus daca exista douaevenimente K D B ∈, , Φ≠Φ≠ D B , , A D A B ≠≠ , astfel incat
D B ∪= . Un eveniment Φ≠ ce nu este compus se numeste eveniment elementar.
Definitie: Fiind dat un spa ţ iu mă surabil ( ) K E , . O func ţ ie P: cu
propriet ăţ ile:
[ 1,0→ K ]
a) P – mă sur ă şib) P ( ) E =1
se nume şte probabilitate. Deci, probabilitatea ar fi o mă sur ă “normat ă ”.
Definitie:Se nume şte mă sur ă orice func ţ ie pozitivă definit ă pe corpul mul ţ imilor
mă surabile, μ : K R+ , “aditivă ” pe orice familie→ ( ) I ii A ∈ numă rabil ă demul ţ imi mă surabile disjuncte:
( )∑∞∞=⇒Φ=∩∀∀
11,, nnmn A A A Amn μ μ ∪
Aplicatii:
Fie K B si A ∈ . Verificati urmatoarele proprietati:
a. ( ) ( A P CA P avem K A )−=∈∀ 1
b. ( ) 0=Φ P
c. Daca B⊂ , atunci ( ) ( ) B P A P ≤
d. ( ) 10 ≤≤∈∀ A P avem K A
e. ( ) ( ) ( ) B A P B P A B P ∩−=−
f. ( ) ( ) ( ) A P B P A B P −=− , daca ⊂
g. ( ) ( ) ( ) ( ) B A P B P A P A B P ∩−+=∪ daca Φ≠∩
h. ( ) (inegalitatea lui Boole)∑==
−≥⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ n
ii
n
ii CA P A P
11
1∩
Solutie:
a. Φ=∩=∪∈∀ A A si E A Aavem K A
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
4
) ( ) ) ( ) 1==+=∪ E P A P A P A A P ( ) ( ) A P CA P −=⇒ 1
b. ( ) ( ) ( ) 0111 =−=−==Φ⇒=Φ E P CE P P CE
c. ( )CA B A B B A ∩∪=⇒⊂ dar ( ) Φ=∩∩ CA B A , deci
( ) ( ) ( ) ( ) A P CA B P A P B P ≥∩+=
d. ( ) ( ) ( ) ... d eq E P A P P E Aavem K A ⇒≤≤Φ⇒⊆⊆Φ∈∀
e. ( ) ( ) ( )CA B A BCA A B E B B ∩∪∩=∪∩=∩=
Dar ( ) ( ) Φ=∩∪∩ CA B A B , deci
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ... d eq A B P A B P CA B P A B P B P ⇒−+∩=∩+∩=
f. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( A P B P A B P B P A B P B P A B A B A − )=∩−=−=⇒=∩⇒⊂
g. Deoarece Φ≠∩ B putem scrie:
( ) ( ) ( )CB A B ACB B A E A A ∩∪∩=∪∩=∩=
( ) ( ) ( )CA B A BCA A B E B B ∩∪∩=∪∩=∩=
Deci, ( ) ( ) ( )CA BCB A B A B A ∩∪∩∪∩=∪
Cum evenimentele CA BCB A B A ∩∩∩ ,, sunt incompatibile
doua cate doua obtinem:
( ) ( ) ( ) ( CA B P CB A P B A P B A P )∩+∩+∩=∪
Dar ( ) ( ) ( ) B P A P CB A P −=∩ si ( ) ( ) ( ) A P B P CA B P −=∩ de undeobtinem
( ) ( ) ( ) ( ) B A P B P A P A B P ∩−+=∪
h. Deoarece ∪ vom aplica probabilitatea obtinandu-se∩i
ii
i CA AC =⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
( )
( )∑
∑
−≥⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ ⇒
⇒≤⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛ =⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛ −⇒⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛ =
⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛
ii
ii
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
CA P A P
CA P CA P A P CA P AC P
1
1
∩
∪∩∪∩
Definitie: Probabilitatea condi ţ ionat ă Fie B un eveniment a că rei probabilitate este diferit ă de 0.
Probabilitatea unui eveniment A, reprezint ă propor ţ ia în care ne a ştept ă m să se realizeze A în cadrul tuturor evenimentelor câmpului de probabilitate
la care apar ţ ine A
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
5
Probabilitatea lui A se mai poate analiza însă şi în contextul în care ştim că s-a produs anterior evenimentul B. Probabilitatea evenimentului Acondi ţ ionat ă de B se notează , în acest caz, cu: P(A/B) sau P B(A).
În acest context apare natural ă defini ţ ia probabilit ăţ ii evenimentului A, condi ţ ionat ă de B, prin formula:
( ) (( ) B P
B A P A P
B
∩=
Aplicatii: Demonstrati ca raportul de mai sus verifica axiomele
probabilitatilor:a. ( ) 0≥ A P
B
b. ( ) 1= E P B c. ( ) ( ) ( ) D P A P D A P B B B
+=∪ , daca Φ=∩ D Demonstratie:a. Deoarece ( ) 0⟩ A P si ( ) 0≥∩ B A P obtinem inegalitatea ceruta.b. Conform definitiei avem:
( )( )
( )( )( )
1==∩
= B P
B P
B P
B E P E P
B
c. ( ) ( )[ ]
( )( ) ( )[ ]
( )( ) ( )
( )( )
( )( )
( )( ) ( ) D P A P
B P
B D P
B P
A B P
B P
B D P A B P
B P B D A B P
B P B D A P D A P
B B
B
+=
=∩
+∩
=∩+∩
=
=∩∪∩=∩∪=∪
Teorema probabilit ăţ ii cauzelor Probabilitatea producerii orică rui eveniment X, este egal ă cu suma probabilit ăţ ilor de producere a lui X, condi ţ ionate de evenimentelecomplete ale sistemului ( ) nii A ,1= şi
( ) ( (( ) ( )∑
= X P A P
X P A P A P
i
j
Ai
A j j X
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
6
Exercitii:
1. Masa, rezistenta si inaltimea sunt caracteristici independente ale unui
comprimat. Probabilitatile ca un comprimat sa nu corespunda din aceste
puncte de vedere sunt: 0,03; 0,05 si 0,02. Care este probabilitatea ca tabletasa corespunda in raport cu cele trei caracteristici?
Solutie:Fie E1, E2, E3 evenimentele care se realizeaza cand produsul
corespunde in raport cu fiecare dintre caracteristici.
Conform ipotezei avem:
( ) ( )1 0,03 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu masa= =
( ) ( )20,05 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta= =
( ) ( )3 0,02 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea= =
Deci, probabilitatile de producere a evenimentelor E1, E2, E3 vor fi:
( ) ( ) 97.01 11 =−= CE P E P
( ) 95.02 = E P
( ) 98.03 = E P
Daca CE1 , CE2 , CE3 sunt independente si E1, E2, E3 sunt
independente.
Asadar:( ) ( ) ( ) ( )1 2 3 1 2 3* * 0.97 *0.95*0.98 0.9031 P E E E P E P E P E ∩ ∩ = = =
2. Cu datele din problema precedenta sa se calculeze probabilitatea ca
produsul sa nu corespunda.
Solutie:( )
( )
( )
( )
P comprimatul nu corespunde
comprimatul nu corespunde in raport cu masa
P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea
comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta
=
∪⎛ ⎞
⎜ ⎟= ∪ ∪⎜ ⎟⎜ ⎟∪⎝ ⎠
Conform ipotezei avem:
( ) ( )1 0,03 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu masa= =
( ) ( )20,05 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta= =
( ) ( )30,02 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea= =
Se utilizeaza relatia
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
7
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( )
P A B D P A P B P D
P A B P A D P B D
P A B D
∪ ∪ = + + −
− ∩ − ∪ − ∩ +
+ ∩ ∩
si se obtine
( )
0969.002.0*05.0*03.002.0*05.0
02.0*03.005.0*03.002.005.003.0321
=+−
−−−++=∪∪ CE CE CE P
O alta demonstratie, tinand cont de rezultatele obtinute la exercitiul
precedent:
( ) ( )1
1 0,9031 0,0969
P comprimatul nu corespunde P comprimatul corespunde= − =
= − =
3. In cazul la 5% din comprimatele verificate rezistenta este
necorespunzatoare din cauza nerespectarii formulei de fabricatie, iar 10%
din cauza reglajului incorect al masinii de comprimat. Care este
probabilitatea ca rezistenta comprimatului sa fie buna?
Solutie:Fie A evenimentul care se realizeaza cand rezistenta nu corespunde
din cauza formulei de fabricatie si B evenimentul care se realizeaza cand
rezistenta nu corespunde din cauza reglajului masinii.
( ) ( ) 0,05 P A P formulare necorespunzatoare= =
( ) ( ) 0,10 P B P reglaj necorespunzator = =
( )
( ) (( )
( ) ( ) ( )1
P rezistenta buna
P formulare corespunzatoare reglaj corespunzator
P CA CB P C A B P A B
=
= ∩
= ∩ = ∪ = − ∪⎡ ⎤⎣ ⎦
) =
Dar ( ) ( ) ( ) ( ) 145.010.0*05.010.005.0 =−+=∩−+=∪ B A P B P A P B A P
Deci, ( ) 855.0=∩ CBCA P
4. O capsula este considerata corespunzatoare standardului daca
indeplineste conditiile A1, A2, A3, A4. Datele statistice arata ca 90% dintre
capsule indeplinesc conditia A1, 80% indeplinesc conditia A2, 85%
indeplinesc conditia A3 si 95% indeplinesc conditia A4. Care esteprobabilitatea minima ca o capsula sa corespunda standardului?
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
8
Solutie Se aplica inegalitatea lui Boole
( ) ( )∑−≥∩ ii CA P A P 1
( ) ( )ii A P CA P −= 1
Deci ( ) ( ) (∑=
−−≥∩n
iii n A P A P
1
1)
Obtinem
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )1 2 3 4 1 2 3 4 4 1
0,90 0,80 0,85 0,95 3 3,5 3 0.5
P A A A A P A P A P A P A∩ ∩ ∩ ≥ + + + − − =
= + + + − = − =
Deci probabilitatea ca o capsula sa fie corespunzatoare este cuprinsa
intre 0.5 si 1, probabilitatea minima fiind 0,5.
5. O instalatie este deservita de trei pompe cu functionare independenta a
caror probabilitate de defectare este 0.1 ; 0.15 si 0.25. Instalatia trebuie
oprita daca se defecteaza prima pompa sau pompele 2 si 3 simultan. Daca se
defecteaza numai una dintre pompele 2 sau 3 instalatia poate functiona.
Care este probabilitatea ca instalatia sa functioneze?
SolutieFie A1, A2, A3 evenimentele care corespund functionarii pompelor 1,
2 si respectiv 3 si fie A evenimentul cere se realizeaza cand instalatiafunctioneaza.
Deci, evenimentul A se realizeaza daca:
• Functioneaza toate pompele, sau
• Functioneaza prima pompa, nu functioneaza pompa 2 dar functioneaza
pompa 3, sau
• Functioneaza primele doua pompe si nu functioneaza pompa 3
Deci,
( ) ( ) ( )321321321 CA A A ACA A A A A A ∩∩∪∩∩∪∩∩= ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
866.025.0*85.0*9.075.0*15.0*9.075.0*85.0*9.0
321321321
321321321
=++=
=++=
=∩∩+∩∩+∩∩=
CA P A P A P A P CA P A P A P A P A P
CA A A P ACA A P A A A P A P
6. Un produs farmaceutic este prelucrat in doua etape A si B. In prima
etapa are loc comprimarea propriu-zisa, iar in a doua etapa are loc
ambalarea produsului intermediar obtinut. Dupa etapa A comprimatele vrac
sunt controlate obtinandu-se un randament de 97%. Comprimatele vrac
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
9
corespunzatoare vor fi prelucrate in etapa B obtinandu-se un randament de
95%. Care este probabilitatea ca produsul finit sa corespunda?
Solutie
( ) ( ) 0,95 P A P comprimat vrac corespunzator = =
( ) ( ) 0,97 A P B P comprimat ambalat corespunzator = =
Conform definitiei probabilitatilor conditionate avem: ( ) (( ) A P
A B P B P
A
∩=
( ) ( ) ( ) 9215.095.0*97.0* ===∩⇒ B P A P B A P A
7. Se considera doua recipiente de reactiv B1 si B2. In recipientul B1 se
afla pastile de KOH, iar in recipientul B2 pastile de KOH si de NaOH innumar egal. O pastila scoasa la intamplare din unul din recipienti se
dovedeste a fi KOH. Care este probabilitatea ca aceasta pastila sa provina
din B1?
SolutieFie A evenimentul ca pastila sa fie de KOH.
Se aplica relatia lui Bayes:
( )( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) A P B P A P B P
A P B P B P
B B
B A
21
1
21
1
1 +=
( ) ( )2
121 == B P B P
( ) 11
= A P B
( )2
12
= A P B
Deci ( )3
21 = B P A
8. Se considera cinci loturi de comprimate cu structurile:
a. Doua loturi cu 60% comprimate corespunzatoare;
b. Doua loturi cu 55% comprimate corespunzatoare;
c. Un lot cu 70% comprimate corespunzatoare.
Loturile constau din acelasi numar de piese. Se face controlul unui
comprimat luat la intamplare.
a) Care este probabilitatea ca acest comprimat sa fie necorespunzator?
b) Daca se presupune ca acest comprimat este necorespunzator care
este probabilitatea ca acesta sa provina dintr-un lot de tipul 2?
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Campuri de probabilitate
10
Solutiea) Se noteaza cu B evenimentul de a controla un comprimat
necorespunzator si cu A1, A2, A3 evenimentele care constau din efectuarea
controlului unui comprimat din loturile 1, 2 sau respectiv 3.( ) ( ) ( ) B P A P B P
i Ai
i∑=
( )5
21 = A P , ( ) 4.0
1= B P A
( )5
22 = A P , ( ) 45.0
2= B P A
( )5
13 = A P , ( ) 3.0
3= B P A
Deci, ( )5
1
5
1*3.0
5
2*45.0
5
2*4.0 =++= B P
b) ( )( ) ( )
( )45.0
5
25
2*45.0
22
2 === B P
B P A P A P A
B
9. Zece loturi dintre care trei de tipul A1, cinci de tipul A2 si doua de tipulA3 trec verificarile la care sunt supuse in proportie de 90%, 75% si
resprectiv 85%.
a) Care este probabilitatea ca un lot ales la intamplare sa fie
corespunzator.
b) Care este probabilitatea ca un lot corespunzator sa fie de tipul A1.
Solutie( ) 3.01 = A P , ( ) 5.02 = A P , ( ) 2.03 = A P
Se noteaza cu B evenimentul care constata in faptul ca lotul ales trece
verificarile.
( )1
0,90 A P B = , ( )2
0,75 A P B = , ( )3
0,85 A P B =
( ) ( ) ( ) 0.815 I i A
i
P B P A P B= =∑
( )( ) ( )
( )11
10.33
A
B
P A P B P A
P B= =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
11
VARIABILE ALEATOARE
Defini ţ ii:a) Se nume şte variabil ă aleatoare (întâmpl ă toare sau statistică ) o
func ţ ie real ă f definit ă pe mul ţ imeaK
a evenimentelor, cu proprietatea că ,oricare ar fi numă rul real a, mul ţ imea x∈ K pentru care f(x) ≤ a este uneveniment din K .
În termeni de teoria mă surii, o variabil ă aleatoare este o func ţ ie f : (E, K , P) (R, B), mă surabil ă .→ Practic vorbind avem definit ă probabilitatea ca variabila să aibă valori
mai mici decât orice numă r dat a.b) O variabil ă aleatoare se nume şte variabil ă aleatoare simpl ă dacă ia
un numă r finit de valori: f : E → R, f (E) finit ă şi
P( f (x) = xi ) = P( f -1(xi ) ) = pi c) Doua variabile aleatoare sunt independente, daca iau valori
independente una de cealalt ă :( )( ) ( )( )( ) ( )( ) ( )( ) ji ji y y g P x x f P y y g x x f P ====∩= * , ji y x ,∀
Exemplu:
Fie X o variabila aleatoare discreta (v.a.) avand tabelul dedistributie:
⎟⎟ ⎠ ⎞⎜⎜
⎝ ⎛
n
n p x p p x x X ...
...:21
21 unde⎪⎩⎪⎨
⎧
=
=≥
∑=
n
ii
i
p
ni p
1
1
,1,0
atunci functia de repartitie corespunzatoare va fi:
( )
⎪⎪⎪⎪
⎩
⎪⎪⎪⎪
⎨
⎧
⟩
≤⟨
≤⟨+
≤⟨
≤
=
∑−
=−
n
k
ik k i
x xdaca
x x xdaca p
x x xdaca p p
x x xdaca p
x xdaca
x F
,1
.
,
.
,
,
,0
1
1
1
3221
211
1
Definitie:
Fie ( ) x F functia de repartitie a unei v.a. X. Daca exista o functie
integrabila astfel incat ,atunci X se numeste variabila( ) x f ( ) ( )∫ ∞−=
x
duu f x F
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
12
aleatoare continua, iar ( ) x f se numeste densitatea de probabilitate saudensitatea de repartitie a lui X
Caracteristici ale variabilelor aleatoare Media:
Se nume şte valoare medie (sau speran ţă matematică ) a unei valorialeatoare f, numă rul
M(f) = , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare simpl ă şi,
respectiv∑ ii p x
M(f) = , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare continuă ,
cu densitatea de probabilitate ρ.
( )dx x x∫ +∞
∞− ρ
Momentul de ordin k al unei variabile aleatoare reprezinta generalizareanotiunii de medie:
( ) k k i i f x= p∑ , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare simpl ă
şi respectiv,
M k (f) = xk ρ(x)dx , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare
continuă .∫
+∞
∞−
Momentul centrat de ordin k al unei variabile aleatoare f este momentul deordinul k al abaterii sale fa ţă de medie.
( ) ( ) i
k
f ick p x f M ∑ −= μ
şi respectiv, ,în cazul unei variabile aleatoare
continue.
( )[ ] ( )dx x f M xk
ck ρ μ ∫
+∞
∞−−=
Dispersia variabilei aleatoare X de notează D(X) sau σ 2 şi este, în particular, momentul centrat de ordinul doi.
D(X) = σ 2 = M[(X-M(X))2 ] = ( )( ) ( dx x X M x ρ
2
∫ +∞
∞−− )
şi respectiv
σ 2 = M[(X-M(X))2 ] = ( ) i X i p x
2
∑ − μ , atunci când variabila aleatoare
este discret ă . Ră d ă cina pă trat ă a dispersiei, σ , se nume şte abaterea medie pătratică a
variabilei X, iar s x abaterea standard.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
13
Exercitiu:
Verificati urmatoarele proprietati ale mediei: dacă f şi g sunt independente, atunci avem:
a)
M(af) = aM(f)b) M(f+g) = M(f) + M(g)c) M(fg) = M(f)M(g)
Solutie: Fie variabilele independente:
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
n
n
p
f
p p
f f f
...
...:
21
21 unde⎪⎩
⎪⎨
⎧
=
=≥
∑=
n
ii
i
p
ni p
1
1
,1,0
si
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
m
m
q
g
g g g
...
...:
21
21 unde⎪⎩
⎪⎨⎧
==≥
∑=
m
j j
j
q
m jq
1
1
,1,0
a) ( ) ( ) f aM p f a paf af M i
iii
ii === ∑∑
b) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==∩=+=+ ∑ ji
ji ji g g f f p g f g f M ,
( ) ( ) ( )[ ] ( )
( )
( ) ( ) g M f M q g p f pq g q p f
q p g q p f
q p g q p f q p g q p f
q p g f g g p f f p g f
j j j
iii
j ii j j
i j jii
j i ji j
i j jii
ji ji j
ji jii
ji ji j jii
j
ji
i ji
ji
ji ji
+=+=+=
=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ +⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ =
=+=+=
=+===+=
∑∑∑ ∑∑ ∑
∑ ∑∑ ∑
∑∑∑
∑∑
,,,
,,
*
c) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==∩== ∑ ji ji ji g g f f p g f g f M ,
**
( ) ( ) ( )[ ] ( ) ===== ∑∑ j ji
i ji ji
ji ji q p g f g g p f f p g f ,,
***
( )
( ) ( ) ( ) f M g M p f g M
g M p f q g p f q p g f q p g f
iii
iii
j j j
iii
i j ji ji ji j
jii
==
==⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ ===
∑
∑∑∑∑∑∑,
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
14
Exercitiu:
Verificati urmatoarele proprietati ale dispersiei:a) Pentru orice variabil ă aleatoare X şi orice constante a şi b
D(aX+b) = a
2
D(X)b) Dacă X, Y sunt două variabile aleatoare independente D(X+Y) = D(X) + D(Y)
c) Între dispersie, valoarea medie şi momentul de ordinul doi exist ă rela ţ ia:
D(X) = M(X 2 ) – (M(X))2 Solutie:a) ( ) ( )∑ −=
iii p x X D 2
μ
( ) ( ) ( )( ) ( )
( ) ( )( ) ( )
( ) ( ) X Da p xa
p xa p xa paax
pbabax pbabaxbaX D
iii
iii
iii
iii
iii
iii
222
2222
22
=−=
=−=−=−=
=−−+=+−+=+
∑
∑∑∑∑∑
μ
μ μ μ
μ μ
b) ( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )( )
( ) ( ) ( )( )
( ) ( ) ( )( )
2 2
, ,
22
, , ,
22
2
2
i j X Y i j i X j Y i ji j i j
i X i j j Y i j i X j Y i ji j i j i j
i X i j j Y i j i X j Y i ji j j i i j
D X Y x y p q x y p q
x p q y p q x y p q
p q y p q x y p q
μ μ μ μ
μ μ μ μ
μ μ μ
+ = + − + = − + − =
= − + − − − − =
= − + − − − −
∑ ∑∑ ∑ ∑
∑∑ ∑∑ ∑∑
( )
μ =
( ) ( ) ( )∑ ∑∑∑∑∑ =−−−−+−=i j
jY ji X ii
i j
jY j j
ji
i X i q y p x pq yq p x μ μ μ μ 222
( ) ( ) ( ) ( )Y D X Dq y p x j j
Y jii
X i +=−−+−= ∑∑ 0*222 μ μ
c) D(X) = ( ) i X i p x2
∑ − μ = ii p x∑ 2 -2 i X i p x μ ∑ + i X p∑ 2μ =
( ) ( )( )2222
22221**22
X M X M p x
p x p p x p x
X i
ii
X X X i
iii i
i X ii X i
ii
−=−=
=+−=+−=
∑
∑∑ ∑∑
μ
μ μ μ μ μ
Deci, M(X 2 ) - 2 + = M(X 2 ) – (M(X))2 2
X μ 2
X μ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
15
Exercitii:
1. Fie urmatoarea variabila aleatoare:
⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛
4,03,0
43
1,02,0
21: X
Sa se determine functia sa de repartitie.
Solutie:
( )
0, 1
0,2 1 2
0,2 0,1 0,3 2 3
0, 2 0,1 0,3 0,6 3 4
1, 4
daca x
daca x
F x daca x
daca x
daca x
≤⎧⎪ ⟨ ≤⎪⎪
= + = ⟨ ≤⎨⎪ + + = ⟨ ≤⎪
⟩⎪⎩
2. La o farmacie a fost inregistrat numarul de antibitice cerut
zilnic pe o perioada de 50 de zile, obtinandu-se urmatoarele valori:
Cererea zilnica 3 4 5 6 7 8
Numarul de zile 3 7 12 14 10 4
a. Sa se reprezinte tabelul de distributie a variabilei aleatoare
reprezentand cererea zilnica de antibiotice;
b. Sa se determine functia de repartitie corespunzatoare
c. Care este probabilitatea ca numarul cererilor sa fie cuprins intre 4 si
7, putand lua valoarea 4 sau 7;
d. Care este probabilitatea ca cererea de antibiotice sa fie mai mare de
6;
Solutie:
a. ⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
504
8
5010
7
5014
6
5012
5
507
4
503
3
: X deci
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
08,0
8
20,0
7
28,0
6
24,0
5
14,0
4
06,0
3: X
b. Din definitia functiei de repartitie avem ( ) ( ) x X P x F ⟨= , deci:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
16
( )
0, 3
0,06 3 4
0,06 0,14 0,20 4 5
0,06 0,14 0,24 0,44 5 6
0,06 0,14 0,24 0,28 0,72 6 7
0,06 0,14 0,24 0, 28 0,20 0,92 7 8
1 8
daca x
daca x
daca x
daca x F x
daca x
daca x
daca x
≤⎧⎪ ⟨ ≤⎪⎪ + = ⟨ ≤
⎪ + + = ⟨ ≤⎪= ⎨
+ + + = ⟨ ≤⎪⎪ + + + + = ⟨ ≤⎪
⟩⎪⎪⎩
c. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )4 7 4 7 7 7 4 7
0,72 0,06 0,20 0,86
P X P X P X F F P X ≤ ≤ = ≤ ⟨ + = = − + = =
= − + =
Putem demonstra si altfel:
( ) ( ) ( ) ( ) ( )( )
( ) ( ) ( ) ( )
4 7 4 5 6 7
4 5 6 7
7 12 14 10 430,86
50 50 50 50 50
P X P X X X X
P X P X P X P X
≤ ≤ = = ∪ = ∪ = ∪ =
= = + = + = + = =
= + + + = =
=
d. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )6 1 6 1 6 6 1 6 6
1 0,44 0, 28 0,28
P X P X P X P X F P X ⟩ = − ≤ = − ⟨ + = = − − =⎡ ⎤⎣ ⎦= − − =
=
3. Sa se determine R x ∈ astfel incat variabila aleatoare X sa aiba
repartitia:
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
++81
4: 2 x
b
x x
a
X
Solutie:
Conditiile impuse sunt:
[ ]
[ ]
⎪⎪⎪
⎩
⎪⎪⎪
⎨
⎧
=+++
∈+
∈+
1
8
1
4
1,08
1
4
1,0
2
2
x x x
x x x
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
17
2 2 211 8 8 2 1 8 8 10 7
4 8
x x x x x x x x+ + + = ⇒ + + + = ⇒ + − = 0
1,2 1 2
10 18 28 1
16 16 2 x x si
− ±⇒ = ⇒ = − = x
2
1=⇒ x singura solutie a sistemului
4. Sa se calculeze media si dispersia pentru urmatoarea variabila
aleatoare⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
3
22
3
11
: X
Solutie:( )
1 2 51* 2* 1.66
3 3 3i i
i
M X x pμ = = = + = =∑
( ) ( )2 2
2 5 1 5 2 4 2 61 * 2 * 0,
3 3 3 3 27 27 27i i
i
D X x pμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − = + = =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
∑ 22
5. Sa se calculeze suma urmatoarelor variabile aleatoare:
⎟⎟ ⎠
⎞
⎜⎜⎝
⎛
3
2
2
3
1
1
: X si ⎟⎟ ⎠
⎞
⎜⎜⎝
⎛
2
1
1
2
1
0
:Y
Solutie:
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ +
321
321:
p p pY X
( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )
6
1
2
1*
3
1
0*10111
==
=====∩===+= Y P X P Y X P Y X P p
( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )( )[ ]
( ) ( ) ( ) ( )2
1
6
3
2
1*
3
2
2
1*
3
10*21*1
121122
==+===+===
==∩=∪=∩===+=
Y P X P Y P X P
Y X Y X P Y X P p
( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )
3
1
6
2
2
1*
3
2
1*21233
===
=====∩===+= Y P X P Y X P Y X P p
Pe 3 il putem calcula si astfel: 3 1 2 1 1 11 16 2 3
p p p= − − = − − =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
18
Deci,⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛ +
3
13
2
12
6
11
:Y X
6. Cunoscandu-se urmatoarea variabila aleatoare⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛
3
22
3
11: X sa
se calculeze ( )23 + X DSolutie:
Vom calcula ( )1 2
1* 2*3 3
i ii
x x pμ 5
3= = + =∑
( ) ( ) ( ) ( )22
2 2
3 2 3 9* 9*
5 1 5 29* 1 * 2 *
3 3 3 3
4 1 1 2 69* * * 2
9 3 9 3 3
i i
i
D X D X D X x pμ + = = = − =
⎛ ⎞⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − + − =⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎝ ⎠
⎛ ⎞= + = =⎜ ⎟⎝ ⎠
∑
7. Sa se calculeze media si dispersia pentru suma urmatoarelor
variabile aleatoare:
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
2
11
2
10
: X si⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
2
12
4
11
4
10
:Y
Solutie:Vom calcula media si dispersia pentru cele doua variabile aleatoare:
( )2
1
2
1*1
2
1*0 =+== ∑
iii p x X M si
( ) ( )2 22 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 * 1 * * *2 2 2 2 4 2 4 2
i ii
D X x pμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − = + =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
∑4
Analog, ( )4
5
2
1*2
4
1*1
4
1*0 =++== ∑
iiiq yY M si
( ) ( )2 2 2
2 5 1 5 1 5 10 * 1 * 2 *
4 4 4 4 4 2
25 1 1 1 9 1 44 11
* * *16 4 16 4 16 2 32 8
i ii
D Y y qμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − + −⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠
= + + = =
∑ =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
19
( ) ( ) ( )4
7
4
5
2
1=+=+=+ Y M X M Y X M
( ) ( ) ( )5 11 21
4 8 8 D X Y D X D Y + = + = + =
8. Un transport de recipienţi cu materie primă sunt controlaţi
astfel: se analizează conţinutul unui recipient ales la întâmplare şi se
stabileşte dacă poate fi acceptat sau nu. Se cercetează 6 recipienţi. Dacă
recipientul controlat la extracţia de rang k=1,2,3,4,5 nu corespunde întregul
transport este respins şi se opreşte analiza.
a) Care este repartiţia variabilei aleatoare care dă numărul de recipienţi
analizaţi? Se ştie că probabilitatea ca un anumit recipient să corespundă este
de 2/3.
b) Să se calculeze media acestei variabile.
Rezolvare:Variabila aleatoare X ia valorile:
X=1 dacă primul recipient este respins ⇒
P(X=1)=P(primul recipient este respins)=3
1
X=2 dacă primul recipient corespunde, dar al doilea recipient este respins
⇒ P(X=2)=P(primul recipient corespunde şi al doilea recipient esterespins)=P(primul recipient corespunde)*P(al doilea recipient este
respins)=23
2
3
1*
3
2=
X=3 dacă primele două recipiente corespund, dar al treilea recipient este
respins
⇒ P(X=3)=P(primul recipient corespunde, al doilea recipient corespunde şi
al treilea recipient este respins)=P(primul recipient corespunde)*P(al doilea
recipient corespunde)*P(al treilea recipient este respins)=3
2
32
31*
32*
32 =
.
.
.
X=6 dacă toate recipientele corespund ⇒
P(X=6)=P(primele 5 recipientele corespund)=
5
3
2⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛
Deci, repartiţia de probabilitatea este:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
20
X: ⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
5
5
5
4
4
3
3
2
23
2
3
265
3
2
3
243
3
2
3
121
Media acestei variabile este:
( )5
5
5
4
4
3
3
2
2 3
2*6
3
2*5
3
2*4
3
2*3
3
2*2
3
1*1 +++++= X M
9. Fie q probabilitatea ca o reacţie de policondensare să se
producă şi q p −= 1 probabilitatea ca reacţia să se întrerupă. Să se calculeze
repartiţia, media şi dispersia variabilei aleatoare care dă gradul de
policondensare.
Solutie:Probabilitatea formării unui polimer cu gradul de condensare n, care
să conţină n-1 legături formate prin policondensare este , înmulţită cu
probabilitatea de întrerupere
1−nq pq =−1 . Deci repartiţia variabilei aleatoare
este:
X: ⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ − .
.
.
.
.
.32112 n pq
n
pq pq p
Se observă că 111
1
=−=∑=
−
q
p pq
n
n
( ) ( )......321......32 1212 +++++=+++++= −− nn nqqq pnpq pq pq p X E
Deoarece dinq
qqqq n
−=++++
1......2 prin derivare se obtine
( )2
12
1
1...321
qnqqq n
−=++++ − rezulta ca
( ) ( ) pq
p X E
1
12 =−=
( ) ( ) ( ) X E X E X D 22 −=
( ) ( )......321......32 12222122222 +++++=+++++= −− nn qnqq p pqn pq pq p X E
Dar ( )2
32
1...32
q
qnqqqq n
−=++++
Prin derivare rezulta:
( ) ( )( )
( )3
122222
1
1......321 q
pqqnqq p X E
n
−
+=+++++=
−
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
21
( )( )2
2 1
p X E =
Rezulta ( )
( )
( ) 223
1
1
1
p
q
pq
q p
X D =−−
+
=
Abaterea medie patratica este ( ) p
q X =σ
10. Un lot de comprimate este supus controlului pe flux in ceea ce
priveste greutatea, rezistenta si inaltimea. Probabilitatea ca un comprimat sa
corespunda la fiecare incercare este de 0,9. Experienta este intrerupta daca
tableta nu corespunde la o anumita incercare. Sa se scrie repartitia variabileialeatoare X care reprezinta numarul de comprimate testate.
Solutie:Se noteaza cu 9,0=q probabilitatea ca tableta sa reziste si cu
probabilitatea ca ea sa nu reziste. Probabilitatea ca tableta sa
fie supusa la n incercari este deoarece ea trebuie sa reziste la n-1
incercari si sa reziste la incercarea n.
1,01 =−= q p
pq n 1−
Asadar:
( ) ( )⎟⎟ ⎠ ⎞⎜⎜
⎝ ⎛ −
1.0*9.0: 1k k X k=1,2,....
11. Sa se calculeze media si dispersia variabilei cu repartitia
X: ⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ −− nk nk k
nn
nn pq pC
nq
pqC q ..............
1011
Solutie:
( )k nk
n
k
k n q pkC X E
−
=∑= 0
Se porneste de la relatia: ( ) . Prin derivare dupa t
rezulta
k nk k n
k
k n
n qt pC q pt −
=∑=+
0
( ) k nk k n
k
k n
n qt pkC q pt np −−
=
− ∑=+ 1
0
1
Se considera 1=t si se obtine:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Variabile aleatoare
22
( ) ( ) np X E q pkC q pnp k nk n
k
k n
n ===+ −
=
− ∑0
1
Derivand din nou dupa t obtinem:
( ) ( ) ( ) k nk k n
k
k n
nn qt pC k q pt t pnnq pt np −−
=
−− ∑=+−++ 1
0
222211
Se considera 1=t si se obtine:
( ) ( )2
0
221 X E q pC k pnnnp k nk k n
n
k
==−+ −
=∑
( ) ( ) ( )( ) npq X E X E X D =−= 22
12. Sa se calculeze media si dispersia variabilei cu repartitia
X:⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛ −−
− .....!
......
!1
10
k
ek
ee
k λ λ λ λ λ
Solutie: ( )( )
λ λ λ
λ λ λ λ λ
λ
==−
== −∞
=
−−
∞
=
−
∑∑ eek
ek
ek X E
k
k
k
k
1
1
0 !1!
( ) ( ) ( )
( )λ λ λ λ λ
λ λ
λ λ λ λ
λ λ λ
λ λ λ λ
+=+=+−
=
=+−=+−==
−∞
=
−−
∞
=
−∞
=
−∞
=
−∞
=
−
∑
∑∑∑∑
22
2
22
000
2
0
22
!2
!!1
!!
eek
e
k k e
k k k e
k k k k e
k
ek X E
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
( ) ( ) ( )( ) λ =−= 22 X E X E X D
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
23
DISTRIBUTII DE PROBABILITATE
Distributia binomiala
Distribu ţ ia binomial ă apare la descrierea evenimentelor asociateextrac ţ iilor dintr-o urnă cu bile albe şi bile negre.
Distribu ţ ia variabilei aleatoare “numă rul k de bile albe din n bile
extrase” se poate reprezenta şi sub formă matricial ă :
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ = −− 011100
......10
q pC
n
q pC
k
q pC q pC X
nk
n
k nk k
n
n
n
n
n
Probabilitatea evenimentului este k nk k
nk q pC p −=
Proprietati:
Media şi dispersia unei variabile aleatoare repartizate binomial sunt sinpM = npq D =
Reparti ţ ia binomial ă apare întotdeauna atunci când un experiment
cu numai două r ă spunsuri posibile se repet ă de n ori.
Distributia Poisson
Un caz particular al distributiei binomiale îl prezint ă experimentele
care se repet ă de un numă r foarte mare de ori, iar evenimentul în a că ruiapari ţ ie suntem interesa ţ i are o probabilitate foarte mică , categorisit uzual
ca “eveniment rar”.
Distribu ţ ia Poisson se ob ţ ine la limit ă , când ∞→n , , dar
r ă mâne constant,
0→ p
np λ =np .
Deci, distribu ţ ia Poisson este dat ă de matricea
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛ = −−−− λ λ λ λ λ λ λ
en
n
ek
k
ee X
nk
!
...
!
...
!1
10
Proprietati:
Media şi dispersia unei variabile aleatoare distribuite Poisson sunt
( ) λ = X M si ( ) λ = X D
Distributia normala
Spunem că o variabil ă aleatoare este normal repartizat ă ( )2,σ m N ,
atunci când densitatea sa de probabilitate este data de formula:
( )( )
2
2
2
21,, σ
π σ σ ρ
m x
em x
−
−=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
24
Aplicatie:
Daca X este o variabil ă aleatoare normal repartizat ă ( )2,σ m N ,
atunci variabila aleatoareσ
m X Z
−= este normal repartizat ă .( )1,0 N
Variabila Z se numeste variabila aleatoare normal standardizata.
Distributia χ 2
Helmert - Pearson
Se consider ă n observa ţ ii independente x1 , x2 , …, xn (variabile
aleatoare independente) normal distribuite ( )2,σ m N .
Variabilele standard σ
m xu i
i
−= , ni ,1= sunt de asemenea
independente, iar suma pă tratelor lor va avea o distributie ce poate fi
determinat ă .
Se define şte ∑=n
iu X 1
2.
Distribu ţ ia variabilei X rezultate se noteaz ă χ 2(n)
Distributia STUDENT
Dacă sunt date două variabile aleatoare ( )1,0 N Z ∈ si
independente, se spune că variabila
( )nV 2 χ ∈
( ) Z
T T V
n
= ∈ n este repartizat ă
Student cu n grade de libertate.
Distributia F (Behrens - Fisher – Snedecor) a raportului a două dispersii
Se consider ă frecvent în statistică raportul a două dispersii careestimeaz ă aceea şi dispersie general ă a unei colectivit ăţ i. Dintr-o
colectivitate general ă se extrag două selec ţ ii ( )1
2 nU χ ∈ , .( )2
2 nV χ ∈ Raportul lor este o variabil ă aleatoare repartizat ă F
( )21
2
1 ,nn F
n
V
n
U
F ∈=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
25
Exercitii:
1. Probabilitatea ca un comprimat sa se sfarame este de 0.1.
Presupunand ca un lot cuprinde 200 comprimate sa se calculeze numarul
mediu de comprimate care se sfarama si abaterea medie patratica.Solutie:Deoarece p =0.1 este constant se utilizeaza repartitia binomiala
( ) 20200*1.0 === np X E
( ) 189.0*1.0*2002 ==== npq X D σ
2. Se stie ca 3 muncitori din 2000 fac alergie la medicamente.
Care este probabilitatea ca intr-o fabrica cu 1000 de muncitori sa existe 3
muncitori alergici?
Solutie:a) Se poate utiliza repartitia binomiala cu p=3/2000=0.0015 si n=1000.
k
n P = k nk k
n q pC −
3
1000 P =
310003
3
10002000
31
2000
3−
⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ C =0.12555
b) Folosind repartitia Poisson se obtine:
( )125.0!3
5.135.1
3
==
−e
P unde 5.1== npλ
3. Se stie ca probabilitatea ca un lot sa fie corespunzator este de 0.9.
a. Care este probabilitatea ca din 10 loturi sa fie rebutat unul singur?
b. Care este probabilitatea ca din 10 de loturi sa fie rebutat mai mult de
2 loturi?
Solutie:Suntem in cazul distributiei binomiale in care avem:
( ) 0,9 P lotul este corespunzator q= = ( ) 1 0,9 0,1 P lotul este necorespunzator p= − = =
a) Fie X numarul de loturi rebutate.
In acest caz avem 20n = si 1k = , deci:
( )( )
387,09,09,0*1,0*!110!1
!109,0*1,0*1 9991
10 ==−
==== − C q pC X P k nk k
n
b) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
2 1 2 1 0 1 2 P X P X P X P X P X ⟩ = − ≤ = − = + = + = =⎡ ⎤⎣ ⎦
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
26
)( ) (
0 0 10 1 9 2 2 8
10 10 10
10 9 8 8 2
1 *0,1 *0,9 *0,1*0,9 *0,1 *0,9
1 0,9 0,9 0,45*0,9 1 0,9 * 0,9 0,9 0,45
C C C ⎡ ⎤= − + + =⎣ ⎦
= − + + = − + + =
8 2 9 90,9 1 4,81 0,9 * 0,9 0,9 1 0,9 * 0,9 1 1 0,9 *2 2
1 0,387*2,4 1 0,929 0,071
⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − + + = − + + = − =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
= − = − =
2
0
4. Se stie ca 20% dintre anumite produse sunt defecte. Se aleg la
intamplare 8 produse.
a. Care este probabilitatea ca 0.1 sau 2 produse sa fie defecte?
b. Care este probabilitatea ca cel putin doua produse sa fie
defecte?c. Care este probabilitatea ca cel mult doua produse sa fie
defecte?
Solutie:Fie X numarul de produse defecte.
Se ia ,( ) 0,20 p P produse defecte= = 1 0,8q p= − = si 8n = .
a) ( ) ( ) ( ) ( )==+=+=== 21021.0 X P X P X P sau X P
( ) ( )
( ) ( ) 798.08,0*8,34,16,18,08,004,0*288,0*6,18,08,0
8,0*2,0*!28!2
!88,0*2,0*
!18!1
!88,0
8,0*2,0*8,0*2,0*8,0*2,0*
7726
6278
622
8
71
8
800
8
==++=++=
=−
+−
+=
=++= C C C
b) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==+=−=≤−=⟨−=≥ 10111212 X P X P X P X P X P
[ ]( )
=⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
−+−=+−= 7871
8
800
8 8,0*2,0*!18!1
!88,018,0*2,0*8,0*2,0*1 C C
( ) 49,051,013*17,013*8,016,18,08,01 87 =−=−=−=+−=
c) ( ) ( ) ( ) ( ) 798,02102 ==+=+==≤ X P X P X P X P
5. 8% din recipientele cu materie prima sunt rebutate. Care este
probabilitatea ca din 20 de recipiente 2 sa fie rebutate.
Solutie:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
27
Folosind repartitia binomiala pentru p=0.08 si n=20 se obtine
( ) ( ) 2711.092.008.0!18!2
!20 1822
20 == P
Folosind repartitia Poisson pentru 6.1== npλ se obtine( )
258.0!2
6.126.1
2 ==−e
P ⇒ Se observa ca rezultatele sunt apropiate.
6. Se stie ca 10% din productia unei fabrici este alcatuita din
produse cu defectiuni. Sa se calculeze probabilitatea ca din 10 produse alese
la intamplare ( cu punerea inapoi a produsului) k sa fie defecte, k=0,1,2,...,7.
Solutie:
Se poate aplica fie repartitia binomiala, fie repartitia Poisson.k nk k
n
k
n q pC P −= ,
!k
e P
k k
λ λ −
= unde n=10; p=0.1; q=0.9 si 1== npλ
k 0 1 2 3 4 5 6 7k
n P 0.348 0.387 0.193 0.057 0.011 0.001 0.001 0
k P 0.368 0.368 0.184 0.061 0.015 0.003 0.001 0
7. Probabilitatea de a avea un consum zilnic normal de energie
este de 0.75. Fie X numarul de zile lucratoare pe saptamana, in careconsumul este normal. Sa se determine :
a. Repartitia variabilei aleatoare X
b. Probabilitatea unui consum normal in cel mai putin 4 zile
c. Media, dispersia si abaterea medie patratica a lui X.
Solutie:Se aplica repartitia binomiala cu n=6 , p=3/4 si q=1/4
a) ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛ −k nk k
n q pC
k X :
Deci⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
4096
7296
4096
1458
4096
121554
4096
540
4096
13532
4096
18
4096
110
: X
b) ( ) ( ) ( ) ( ) 83.06544 ==+=+==≥ X P X P X P X P
c) ( ) 5.4== np X E
( ) 125.1== npq X D
( ) ( ) 06.1== X D X σ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
28
8. Norma prevede pentru caprolactama punctul de solidificare
2.67≥ °C. Experientele efectuate asupra unui lot arata ca punctul de
solidificare este repartizat normal cu media C 07.67 si dispersia
09.02 = . Sa se determine procentul de sarje care nu corespund calitatii.
=μ
σ Solutie:
Din ipoteza avem ca variabila aleatoare X (punctul de solidificare)
este normal repartizata cu media si dispersia deci,C 07.67=μ 09.02 =σ
( )( )
( )1,0 N X D
X E X Z ∈
−= 66,1
3
5
3,0
5,0
3,0
7,672,67−=−=
−=
−⇒
Se observa ca:
( ) ( )67,7 67, 2 67,7
67.2 1,66 0,5 0,45150,09 0,09
X P X P P Z
⎛ ⎞− −⟨ = ⟨ = ⟨ − = −⎜ ⎟
⎝ ⎠
Deci, ( )67.2 0.0485 P X ⟨ =
9. Un echipament pentru producerea apei pentru solutii
injectabile este alcatuit din patru sisteme independente. Probabilitatea ca un
sistem sa se defecteze in timpul functionarii este de 0.1. Care este repartitia
variabilei aleatoare X care da numarul de sisteme ce se pot defecta in timpul
functionarii?
Solutie:
X este probabilitatea binomiala in care 4=n , 1.0= p si 9.01 =−= pq
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ 4313
4
222
4
31
4
41.0
4
1.09.0
3
1.09.0
2
1.09.0
1
9.0
0:
C C C X
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
29
10. Un operator poate controla vizual doua fiole de vaccin pe
minut. Pe durata unui schimb (480 minute) se constata ca 40 de fiole de
vaccin prezinta defecte de inchidere. Considerand ca numarul de fiole
defecte este repartizat Poisson sa se determinde probabilitatea ca din 5 fiolecel putin doua sa fie defecte.
Solutie:
Intr-un minut se constata 083.0480
40= fiole defecte si sunt
inspectate vizual 2 fiole. Deci, 5 fiole de vaccin vor fi inspectate in
5.22
5= minute.
In acest timp se constata 2.05.2*083.0 = fiole defecte. La o
repartitie Poisson λ este media, deci 2=λ
( )( )
!
2.0 2.0
k
ek P
k −
=
Probabilitatea ceruta corespunde lui 5,4,3,2=k
( ) ( ) ( ) ( )5432 P P P P P +++= =0.0175
11. Sa se calculeze probabilitatea ca o variabila aleatoare normala
sa ia valori intr-un interval de lungime σ k de-o parte si de alta a valoriimedii. Se ia k=1,2,3.
Solutie:Se calculeaza
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) k z k Z P k k k Z k P k X
k P
k X k P k X k P k X P
*2*2 =⟨=−Φ−Φ=⟨⟨−=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ ⟨
−⟨−=
=⟨−⟨−=+⟨⟨−=⟨−
σ
μ
σ μ σ σ μ σ μ σ μ
unde ( 1,0 N X
Z ∈−
= )σ
μ si ( )
k k
z Z P z ⟨=
a) Pentru 1=k avem
( ) ( ) 6826,03413,0*2*211 1 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
30
b) Pentru 2=k avem
( ) ( ) 9544,04772,0*2*2222 2 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ
c) Pentru 3=k avem
( ) ( ) 9974,04987,0*2*2333 3 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ
Se observa ca probabilitatea ca o variabila aleatoare normala sa ia
valori inafara intervalului ( )σ σ 3,3− de-o parte si de alta a valorii medii
este infima.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
31
12. O variabila aleatoare este repartizata normal cu media 30 si
dispersia 1002 =σ . Care este probabilitatea ca variabila aleatoare sa ia
valori mai mari decat 5 ( mai mici decat -5)?
Solutie:
( ) ( )5 30
5 210
0,5 0, 4938 0.0062
X X P X P P
μ μ
σ σ
− − −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⟨ = ⟨ = ⟨ − = Φ − =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
= − =
,5 2.5
( ) ( )
0002.04998,05,0
5.35,310
3055
=−=
=−Φ=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −⟨−
=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −−⟨
−=−⟨
σ
μ
σ
μ X P
X P X P
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
32
13. O variabila aleatoare are media 2=μ si dispersia 42 =σ . Sa
se calculeze ( )30 ⟨≤ X P si ( )1≤ X P .
Solutie:
( ) ( )0 2 2 3 2
0 3 1 0,52 2 2
X P X P P Z
− − −⎛ ⎞≤ ⟨ = ≤ ⟨ = − ≤ ⟨ =⎜ ⎟⎝ ⎠
0 2 3 20,1915 0,3413 0,5328
2 2
− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞= Φ − Φ = + =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
b)( ) ( ) ( )
2417.01915,04332,02
21
2
21
5,05,12
21
2
2
2
21111
=−=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −−Φ−⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ −Φ=
=−≤≤−=⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −≤
−≤
−−=⟨⟨−=≤ Z P
X P X P X P
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
33
14. Fie X o variabila aleatoare repartizata normal cu parametrii
μ si σ . Sa se calculeze ( )μ − X E
Solutie:
( ) ( ) ( ) ( )( )
2
221
2
x
X x f x dx x e
μ
σ μ μ μ σ π
− −+∞ +∞
−∞ −∞
− = − = −∫ ∫ dx =
( )( )
( )( )
2 2
2 2
2 2
2 2
2
2
2 2
0
2 2
0 0
2
2
0
1 1
2 2
1 1 2
2 2 2
2 2
2
x x
y y
y
x e dx x e dx
ye dy ye dy ye dy
e
μ μ μ
σ σ
μ
μ μ σ π σ π
σ π σ π σ π
σ σ
π σ π
− −+∞− −
−∞
+∞ +∞− −
−∞
+∞−
= − − + − =
= − + = =
= − =
∫ ∫
∫ ∫ ∫
2
22
y−
15. Densitatea de repartitie a duratei de functionare a unui sistem de
centrifugare este ( )τ
τ
τ τ
−
= e f
1
unde τ este 3 ani. Sa se determine
probabilitatea ca intr-o instalatie formata din trei sisteme de centrifugare sa
nu se defecteze nici o centrifuga in primii 6 ani de functionare.
Solutie:Probabilitatea ca durata de functionare a unei singure centrifugi sa
fie mai mare de 6 ani este
2
6
6
1 −−−∞
==∫ eed e τ τ
τ
τ τ
Deoarece duratele de functionare ale evaporatoarelor sunt variabile
independente, probabilitatea cautata va fi ( ) 632 −− = ee
16. Intr-un strat fluidizat se afla M=1000 kg de granula. Debitul de
material prin strat este de hkg Gm / 4000= .
Sa se determine ce fractiune de particule se afla in strat un timp mai
mic (mai mare) decat timpul mediu de stationare.Solutie:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributii de probabilitate
34
min1560*4000
1000===
mG
M τ si ( ) τ
τ
τ τ
−
= e f 1
( ) ( ) 11 −
−−∞∞
=−===⟩ ∫ ∫ eed ed f P τ τ
τ
τ
τ
τ
τ τ τ
τ τ τ τ τ
( ) ( ) 1
01 −−==⟨ ∫ ed f P τ τ τ τ
τ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
35
ESTIMATII
Problema estimă rii intervalelor pentru un parametru θ se reduce la g ă sirea unui interval de încredere ( )U L θ θ , cu un coeficient de încredere
α −1 astfel încât: ( ) α θ θ θ −=⟨⟨ 1U L P . Aplicatie:
Presupunem ca dorim sa estimam θ , fractia oamenilor care autuberculoza intr-o populatie omogena cu un numar mare de indivizi. Inacest scop vom alege la intamplare n indivizi pentru a fi cercetati si gasimca x dintre ei au boala. Deoarece populatia are un numar mare de indivizi si este omogena, presupunem ca indivizii alesi pentru cercetare sunt independenti si ca fiecare are probabilitatea θ de a avea tuberculoza.
Probabilitatea ca din cei n indivizi x sa aiba tuberculoza este:( )1n x x x
nC θ θ −
− , daca 0 1θ ≤ ≤
Deci spatiul parametrilor este [ ]0,1 H =
Vom considera functia de verosimilitate:
( ) ( )1n x x P x θ θ
−= −
Avem:
( ) ( ) ( )ln ln ln 1 P x n xθ θ θ = + − −
( )ln
1
P x n xθ
θ θ θ ∂ −= −
∂ −si ( )
( )
2
22 2
ln
1
P x n xθ
θ θ θ
∂ −= − −∂ −
Daca 1 1 x n≤ ≤ − , ecuatia( )ln
0 P θ
θ
∂=
∂are solutia unica
nθ = .
Deoarece x
nθ = ,
( )2
2
ln0
P θ
θ
∂⟨
∂acesta este un maxim relative.
Deoarece ( ) 0 P θ = pentru 0θ = sau 1θ = , acesta este maximul
absolute si deci
nθ = .
Daca 0 x = , ecuatia( )ln
0 P θ
θ
∂=
∂nu are solutie si maximul se
realizeaza pe frontiera spatiului parametrilor [ ]0,1 H = . In acest caz avem
( ) ( )1n
P θ θ = − , pentru 0 1θ ≤ ≤
( ) P θ are valoarea cea mai mare cand 0θ = si deci
0θ = .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
36
Similar 1θ = pentru n= si astfel avem
nθ = pentru 0,1, 2,...,n= .
Observam ca:
( ) ( )1 1 * *M M X nn n
θ θ θ = = =
Ceea ce arata ca x
nθ = este un estimator nedeplasat pentru θ .
Estimarea intervalelor de încredere pentru medii
a) Cazul când se cunoaste dispersia.Se consider ă o popula ţ ie repartizat ă normal ( )2,σ μ N . Dac ă se
cunoa şte dispersia se foloseste variabila aleatoare
n
X Z σ
μ −= care este
repartizat ă ( )1,0 N . Intervalul de incredere pentru medie va fi:
( ) ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ +−=
−− n z X
n z X U L
σ σ θ θ α α
21
21
,,
M ă rimean
z E σ α
21−
= poart ă numele de eroare.
b) Cazul când dispersia este necunoscut ă Dacă nu se cunoaste dispersia se utilizeaza variabila aleatoare
1n
X T T
s
n
μ −
−= ∈ , unde (
21
1i s x
n= −
− ∑ ) X este dispersia de selectie.
Intervalul de incredere pentru medie va fi:
( ) ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ +−=
−−−− n
st X
n
st X
nnU L
21,1
21,1
,, α α θ θ
În acest caz eroarea esten
st E
n2
1,1α
−−=
Dacă numă rul de experien ţ e este , se poate folosi aproxima ţ ia30⟩n
21
21,1
α α −−−
= zt n
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
37
Estimarea intervalului de încredere α −1 pentru diferen ţ a a două medii
Se consider ă două selec ţ ii din popula ţ ii normal repartizate
( )2
11 ,σ μ N şi ( )2
22 ,σ μ N .
a) Cazul dispersiilor 2
2
2
1 ,σ σ cunoscute..
Variabila aleatoare( ) ( )1 2 1 2
2 2
1 2
1 2
X X Z
n n
μ μ
σ σ
− − −=
+
este repartizat ă N(0,1).
Intervalul de estima ţ ie pentru diferen ţ a mediilor este
( ) ( ) ( )⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛ ++−+−−=ΘΘ
−−2
2
2
1
2
1
21
21
2
2
2
1
2
1
21
2121 ,,nn
z X X nn
z X X σ σ σ σ
α α
În acest caz, eroarea este2
2
2
1
2
1
21 nn
z E σ σ
α +=−
.
b) Dispersii necunoscute dar presupuse egale În cazul în care nu cunoa ştem dispersiile dar ştim că sunt egale
utiliză m variabila aleatoare22
2
2
1 σ σ σ ==
( ) ( )
21
2121
11
nn s
X X T
p +
−−−=
μ μ repartizat ă ( )221 −+ nnT
unde( ) ( )2 2
1 1 22
1 2
1
2
p
n s n s s
n n
− + −=
+ −21
este dispersia ponderat ă de selec ţ ie
Deci, intervalul de incredere este:
( ) ⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ ++−+−−=ΘΘ
−−+−−+212
1,221
2121,2
2121
11,
11,
1221 nn
st X X nn
st X X pnn
pnn
α α
cu eroarea212
1,2
11
21 nn st E p
nn+=
−−+α .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
38
Estimarea intervalelor de încredere pentru dispersie
Consider ă m o selec ţ ie de volum n dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2,σ μ N .
Variabila aleatoare( ) 2
2
1n sV
σ
−=
este repartizat ă ( )12 −n χ şi ca urmare intervalul de incredere pentrudispersie este:
( ) ( )2
2,1
22
2
21,1
2 11
α α χ σ
χ −−−
−⟨⟨
−
nn
sn sn.
Estimarea intervalului de încredere pentru raportul a două dispersii
Se consider ă selec ţ ia aleatoare dintr-o popula ţ ie111211 ,...,, n x x x
( )2
1, ,σ μ N şi o selec ţ ie dintr-o popula ţ ie222221 ,...,, n x x x ( )2
22 ,σ μ N .
Raportul
2
2
2
2
2
1
2
1
σ
σ s
s
F =
este repartizat ( )1,1 21 −− nn F şi deci intervalul de estima ţ ie pentruraportul dispersiilor este:
( ) ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ =ΘΘ
−−−−−2
1,1,12
1
2
2
2,1,1
2
1
2
2
2121
,, α α nnnn
U L f s
s f
s
s
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
39
Exercitii:
1. Sa se calculeze un interval de incredere pentru media determinarilor
colorimetrice exprimate in molaritati 10-4: 1.22; 1.23; 1.18; 1.29, daca se
cunoaste dispersia pentru o observatie individuala210
. Sealege
2
10*16 M −
=σ 95.01 =− α
Solutie
Se utilizeaza faptul ca
n
X Z
σ
μ −= este repartizat ( )1,0 N
n z X
n z z
n
X z z
n
X z
σ μ
σ
σ
μ
σ
μ α α α α α α **2
12
12
12
12
12
−−−−−⟨−⟨−⇒⟨
−⟨−⇒⟨
−⟨
⇒+−⟨−⟨−−⇒−− n
z X n
z X σ
μ σ
α α **2
12
1
n z X
n z X
σ μ
σ α α **2
12
1 −−+⟨⟨−⇒
Dar avem:( )
M n
x X i 4
4
10*23.14
10*29,118,123,122,1 −−
=+++
== ∑;
96.1975.0
21
==−
z z α ; 4=n
Deci intervalul de incredere pentru media μ este:
2
10*7*96,110*23,1
2
10*7*96,110*23,1
54
54
−−
−− +⟨⟨− μ
M M 44
10*622,110*838,0−−
⟨⟨⇒ μ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
40
2. La receptionarea unei substante in recipienti care trebuie sa aiba 40
kg se efectueaza un control cantarind prin sondaj 4 recipiente. Se obtin
greutatile: 39.75; 40.25; 39.50; 39.50. Sa se determine un interval de
incredere pentru greutatea medie cu un coeficient de incredere 95.01 =− α
daca se presupune ca greutatile sunt distribuite normal.
SolutieDeoarece nu se cunoaste dispersia se utilizeaza faptul ca2σ
n
s X
T X
μ −= este repartizat ( )1−nT unde:
( )75,394
50,3950,3925,4075,39
=
+++
==
∑n
x
X
i
( )
( ) ( ) ( ) ( )=
−
−+−+−+−=
=−−
= ∑
14
75,3950,3975,3950,3975,3925,4075,3975,39
1
1
2222
22 X xn
s i X
( ) ( ) ( )=
⎥⎥⎦
⎤
⎢⎢⎣
⎡⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ =
−+−++=
222222
4
1
4
1
2
1
3
1
3
25,025,050,00
22
1
8
1
8
3*
3
1
16
1
16
1
4
1
3
1=⇒==⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ ++= X s
4=n ; 18,3975.0;3 =t
Intervalul de incredere este:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
41
22*2
1*18,375,39
22*2
1*18,375,39 +⟨⟨− μ
Eroarea este 56,022*2
1
*18,3 ≅= E , deci 31,4019,39 ⟨⟨ μ
3. 7 containere au greutatile 9.8; 10.2; 10.4; 9.8; 10.0; 10.2; 9.6. Sa se
gaseasca un interval de incredere cu 95.01 =− α pentru media greutatii
presupunand ca greutatea este distribuita normal.
Solutie
Vom utiliza variabila aleatoare
n
s X
T X
μ −= repartizata ( )1−nT
0.107
6,92,10108,94,102,108,9=
++++++== ∑
n
x X i
;
( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
09,010
4
10
2
10
2
10
4
10
2
10
2
6
1
17
106,9102,10108,9104,10102,10108,9
1
222222
222222
2
2
≅⎥⎥⎦
⎤
⎢⎢⎣
⎡⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ +⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ +⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ +⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ =
=−
−+−+−+−+−+−
=−
−= ∑
n
X x s i
X
447.2975.0;6 =t
Intervalul de incredere:7
3.0*447.210
7
3.0*447.210 +⟨⟨− μ
Deci ( ) ( )26.10;74.9, =ΘΘ U L
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
42
4. La determinarea continutului de substanta activa a unui numar de
2500 fiole s-a gasit greutatea medie mg X 18.126= , mg s 05.4= . Sa se
calculeze un interval de incredere pentru medie. Se alege 99.01 =− α
Solutie:Deoarece 302500 ⟩=n , se poate folosi aproximaţia
21
21,1
α α −−−
= zt n
si se va lua 58.2995.0 = z
Avem2500
05.4*58.218.126
2500
05.4*58.218.126 +⟨⟨− μ , deci
intervalul de incredere este:39,12697,125 ⟨⟨ μ
5. Se efectueaza 8 titrari volumetrice si se obtin rezultatele: 76.48;
76.43; 77.20; 76.45; 76.25; 76.48; 76.48; 76.60 cm3. Sa se calculeze un
interval de incredere pentru media masuratorilor. Se ia 95.01 =− α
Solutie
546.76
8
60,7648,7648,7625,7645,7620,7748,7648,76
=
=+++++++
== ∑n
x X i
( )0790.0
1
2
2 =−
−= ∑
n
X x s i
X
36.2975.0;7
21;1
==−−
t t n
α
Avem2
1;12
;1α α
μ
−−−⟨
−⟨
n X
nt
s
X t , deci,
X
n
X
n
st X st X **21;121;1
α α μ
−−−−
+⟨⟨− adica:
79.7631.76 ⟨⟨ μ
6. Determinarile succesive efectuate in doua vase deschise care contin
HCl au dat normalitatile:
N1 N2
15.75 15.58
15.64 15.49
15.92 15.72Se stie ca dispersia concentratiilor este .016,02 =σ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
43
Sa se construiasca un interval de incredere cu coeficientul
95.01 =− α pentru diferenta 21 μ μ − unde 1μ si 2μ sunt valorile teoretice
ale concentratiilor medii.
SolutieSe utilizeaza variabila
( )
2
2
2
1
2
1
2121
nn
X X z
σ σ
μ μ
+
−−−=
77,153
92,1564,1575,151
1 =++
== ∑n
x X i
60,153
72,1549,1558,152
2 =
++
==
∑n
x
X
i
96.1975.0 = z
Avem,2
12
α α −
⟨⟨ z Z z ,deci( )
21
2
2
1
1
2
1
2121
21
α α
σ σ
μ μ
−−⟨
+
−−−⟨− z
nn
X X z ceea ce
inseamna ca: err X X err X X +−⟨−⟨−− 212121 μ μ
unde eroarea este:
20,010,0*96,13
016,0
3
016,0*96,1*
2
2
2
1
2
1
21
==+=+=− nn
zerr σ σ
α
Obtinem astfel: 20,060,1577,1520,060,1577,15 21 +−⟨−⟨−− μ μ
1 20,03 0,37μ μ − ⟨ − ⟨
7. Au fost examinate 75 esantioane de substanta de tipul 1 cu procentul
de substanta activa 8.2 si abaterea medie patratica 0.8 si 50 esantioane de
substanta de tipul 2 cu procentul de substanta activa 7.6 si abaterea medie patratica 0.6. Sa se gaseasca un interval cu coeficientul de incredere
96.01 =− α pentru diferenta 21 μ μ − a continuturilor medii de substanta
activa.
Solutie:
2
2
2
1
2
1
21
2121
2
2
2
1
2
1
21
21
nn z X X
nn z X X
σ σ μ μ
σ σ α α ++−⟨−⟨+−−
−−
6.06.72.821 =−=− X X ; 054.298.0
21 ==− z z α
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
44
50
36.0
75
64.0054.26.0
50
36.0
75
64.0054.26.0 21 ++⟨−⟨+− μ μ
858.0342.0 21 ⟨−⟨ μ μ
8. Pentru a studia influenta concentratiei de component catalitic asupra
reactiei de obtinere a NO2 se fac doua grupe de experiente indexate prin 1 si
2 pentru concentratiile 0.5 si respectiv 1%. Se obtin datele urmatoare :
1 5.18 5.52 5.42
2 5.58 5.62 5.82
Sa se construiasca un interval de incredere cu coeficientul 0.95
pentru diferenta 21 μ μ − . Se considera ca dispersiile sunt necunoscute dar
egale si 95,01 =− α
Solutie:
Se utilizeaza variabila ( )1 2 1 2
1 2
1 1 p
X X T
S n n
μ μ − − −=
+distribuita Student cu
grade de libertate.221 −+ nnAvem
37.51 = X ; 67.52 = X ; ;08425.02
1 = s 07325.02
2 = s
07875.0
2
22
21
2
2
2
12 =
−+
+=
nn
s sS p ; 776.2975.0;4 =t
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
45
Deci
3
1
3
1*07875.0*776.267.537.5
3
1
3
1*07875.0*776.267.537.5
21
21
++−⟨−
−⟨+−−
μ μ
μ μ
Rezulta 2361.09361.0 21 ⟨−⟨− μ μ
9. Greutatile unor containere sunt (in kg): 16.4; 16.1; 15.8; 17.0; 16.1;
15.9; 15.8; 16.9; 15.2; 16.0. Sa se gaseasca un interval de incredere cu95.01 =− α pentru dispersia acestora.
Solutie
Se utilizeaza variabila aleatoare( )
2
21
σ
snV
−= , iar intervalul de
incredere este:
( ) ( )2
2,1
22
2
21,1
2 11
α α χ σ
χ −−−
−⟨⟨
−
nn
sn sn
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
46
023.192
975.0;9 = χ ; 700.22
025.0;9 = χ
Avem161,2
16,1210
i x X
n= = =∑
si ( )2
2 10.286
1i s x X
n= − =
− ∑
Deci,
700.2
286.0*9
023.19
286.0*9 2 ⟨⟨ σ Rezulta 953.0125.0 2 ⟨⟨ σ
10. Cinci masuratori similare asupra debitului apei reci la un schimbator de caldura au dat rezultatele (kg / s): 5.76; 6.03; 5.84; 5.90; 5.89. Sa se
gaseasca un interval de incredere 95.01 =− α pentru dispersia debitelor.
Solutie:
5.88 X = ; ;00975.02 = s1.112
975.0;4 = χ ; 484.02
025.0;4 = χ
484.0
00975.0*4
1.11
00975.0*4 2 ⟨⟨ σ
Rezulta 08057.000351.0 2 ⟨⟨ σ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
47
11. Se efectueaza 8 titrari volumetrice si se obtin rezultatele: 76.48;
76.43; 77.20; 76.45; 76.25; 76.48; 76.48; 76.60 cm3. Sa se calculeze un
interval de incredere pentru dispersia masuratorilor. Se alege 95.01 =− α .
Solutie: ( ) ( )2
2,1
22
2
21,1
2 11
α α χ σ
χ −−−
−⟨⟨
−
nn
sn sn
612,3776,55
8
i x X
n= = =∑
( )2
2 10,0790
1i s x X
n= − =
−∑
013.162 975.0;7 = χ 690.12
025.0;7 = χ
690.1
0790.0*7
013.16
0790.0*7 2 ⟨⟨ σ
Rezulta 3262.003452.0 2 ⟨⟨ σ
12. S-au facut 20 de analize ale unei materii prime si s-au gasit odispersie a concentratiei de substanta activa 2132.0 . Sa se calculeze un
interval de incredere pentru dispersia masuratorilor. Se alege 95.01 =
2 = s− α .
Solutie:9.322
975.0;19 = χ ; 91.82
025.0;19 = χ
91.8
2132.0*19
9.32
2132.0*19 2 ⟨⟨ σ
Rezulta 4545.01231.0 2 ⟨⟨ σ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea intervalelor de incredere
48
13. S-a efectuat o analiza asupra continutului de substanta activa a doua
loturi de materie prima. S-au analizat 25 de probe din primul lot si 16 probe
din cel de al doilea lot de materie. S-a obtinut o concentratia medie 82 cu
dispersia 64 pentru primul lot si concentratia medie 78 cu dispersia 49 pentru al doilea lot. Sa se gaseasca un interval de incredere cu coeficientul
98.01 =− α pentru raportul dispersiilor.
Solutie:
1 2 1 2
2 2 2
2 2 2
2 2 21, 1, 1, 1,1
1 1 12 2n n n n
s s f f
s sα α
σ
σ − − −⟨ ⟨
− −
251 =n
642
1 = s
162 =n
492
2 = s
304.001.0;24.15 = f
89.299.0;24.15 = f
2
2
2
1
49 49*0.304 *2.89
64 64
σ
σ ⟨ ⟨
Avem:2
2
2
1
0.23 2,22σ
σ ⟨ ⟨ ⇒ 2
1
0.48 1.49σ
σ ⟨ ⟨ ⇒ 1
2
1 1
1, 49 0, 48
σ
σ ⟨ ⟨ ⇒
1
2
0,67 2,08σ
σ ⟨ ⟨
14. Se stie ca 90% din produsele unei intreprinderi sunt corespunzatoare.
Sa se gaseasca un interval de estimatie pentru proportia p de produse
corespunzatoare. Se alege 95.01 =− α si se face o selectie de 100 produse.Solutie
Se utilizeaza
n
q p
p p Z
ˆ*ˆ
ˆ −= , unde 9.0ˆ = p ; 9.0ˆ =q ; 96.1025.0975.0 =−= z z
100
1.0*9.0*96.19.0
100
1.0*9.0*96.19.0 +⟨⟨− p
959.0841.0 ⟨⟨ p
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
49
VERIFICAREA IPOTEZELOR STATISTICE
Ipoteze statistice
Ipotezele statistice sunt ipoteze asupra reparti ţ iei unor variabilealeatoare. Ele se refer ă fie la parametrii reparti ţ iei, fie la legea propriu zisade reparti ţ ie. In cele ce urmeaza ne vom referi numai la ipotezele privind parametrii.
Nota ţ ii conventionale
Ipoteza testat ă , presupusă adevarat ă , se nume şte ipoteza nul ă şi senotează H 0. Testarea necesit ă şi formularea unei ipoteze complementare,numit ă ipoteză alternativă şi notat ă H A.
Probabilitatea unei decizii gresite
La verificarea ipotezelor se pot comite două feluri de erori:1. Erorile de tipul 1 constau în respingerea ipotezei H 0 atunci când aceasta este adevă rat ă .2. Erorile de tipul 2 constau în acceptarea ipotezei H 0 atunci când aceasta este falsă .
Notatii uzuale:
α = P (respinge H 0 / H 0 adevă rat ă ) = riscul de a respinge în mod gre şit H 0 se nume şte nivel de semnifica ţ ie
β = P (accept ă H 0 / H 0 falsă ) = P (respinge H A / H A adevă rat ă ) =riscul de a respinge în mod gre şit H A
( )0 01 P respinge H H falsaπ β = − = se nume şte puterea testului.
Pentru a verifica o ipoteză se folosesc datele de selec ţ ie pentrucalcularea unui test statistic. Domeniul de valori ale testului carecorespunde respingerii ipotezei H 0 cu probabilitatea α se nume şte regiune
critică .Metodologia de verificare cuprinde în principiu urmă toarele etape:
1. se presupune, pe baza unor teste anterioare sau pe baza structurii fenomenului studiat, o reparti ţ ie pentru popula ţ ia statistică din care se face selectia;2. se formulează ipoteza;3. se calculează valoarea testului ales şi se compar ă cu limitele deacceptare, respectiv respingere;4. se accept ă sau se respinge, în func ţ ie de rezultat, ipoteza H 0.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
50
Ipoteze asupra mediei
1. Dispersia cunoscut ă
Se consider ă X o selec ţ ie dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2,σ μ N . Ca
urmare a teoremei limit ă central ă , variabila aleatoare( )
( )
X E X X Z
D X n
μ
σ
− −= = este repartizata ( )1,0 N .
Pentru un nivel de semnificatie α , ipotezele şi criteriile de acceptare sau respingere sunt prezentate mai jos:
H0 HA Regiunea critică
12
Z z α −
⟩ 0μ μ = 0μ μ ≠
12
Z z α −
⟨−
0μ μ = 0μ μ ⟩ 1 Z z α −⟩
0μ μ = 0μ μ ⟨ 1 Z z
α −⟨−
2. Dispersia necunoscut ă
În acest caz se înlocuie şte în formula anterioar ă σ cu estima ţ ia sa
şi se ţ ine cont că variabila aleatoare X S X
X T
S
n
μ −= este repartizat ă
Student cu n-1 grade de libertate, unde ( )2
2
1
1
1
n
X ii
S xn =
= −− ∑ X
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
51
Ipoteze asupra diferen ţ elor a două medii
1. Cazul când se cunosc dispersiile
Se consider ă două popula ţ ii normale ( )2
11 ,σ μ N şi ( )2
22 ,σ μ N , o
selec ţ ie aleatoare din din popula ţ ia111211 ,...,, n x x x ( )211 ,σ μ N şi o selec ţ iealeatoare din popula ţ ia
222221 ,...,, n x x x ( )2
22 ,σ μ N .
Variabila aleatoare
( ) ( )
( )
( ) ( )1 1 2 1 2 1
2 2
1 21 2
1 2
X X X X Z
D X X n n
2μ μ μ
σ σ
− − − − − −= =
− +
μ
este repartizat ă N(0,1).
2. Cazul dispersiilor necunoscute, dar presupuse egale
În cazul în care nu cunoa ştem dispersiile dar ştim că sunt egaleutiliză m dispersia ponderat ă de selec ţ ie22
2
2
1 σ σ σ ==
( ) ( ) ( ) ( )
22
11
21
1 1
2
2
2
11
21
2
22
2
112
1 2
−+
−+−=
−+
−+−=
∑ ∑nn
X x X x
nn
sn sn s
n n
ii p
ca un estimator nedeplasat pentru .2σ
Variabila aleatoare ( ) ( )
21
2121
11
nn s
X X T
p +
−−−=
μ μ
este repartizat ă ( )221 −+ nnT
3. Cazul observa ţ iilor perechi
In cazul când observa ţ iile formează în mod natural perechi consider ă m
variabila aleatoare 21 X X d −= . În cazul în care selec ţ iile apar ţ in la aceia şi popula ţ ie, media lui d va fi
zero: ( ) 0=d E .
Când se cunosc dispersiile avem ( )nn
d D d
2
2
2
12 σ σ σ +== şi variabila
aleatoared
d
σ este repartizat ă ( )1,0 N .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
52
Când nu se cunosc dispersiile se folosesc dispersiile de selec ţ ie şi se ţ ine
cont că variabila aleatoare
n
sd
d
este repartizat ă Student cu n-1 grade de
libertate.
Compararea propor ţ iilor
Dacă vom considera un experiment în care r ă spunsul este de tip da saunu, de exemplu vindecare sau nevindecare, supravie ţ uire sau moarte, etc.,numă rul de rezultate k de un anumit tip în n repet ă ri ale experimentului esteo variabil ă aleatoare repartizat ă binomial.
Variabila aleatoare standardizat ă ( )
( )n
pq
pnk
npq
npk
k D
k E k z
−=
−=
−= se
aproximează ca fiind normal repartizat ă .
Estimarea dispersiei
Consider ă m o selec ţ ie de volum n dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2
,σ μ N .
Variabila aleatoare( ) 2
2
1n sV
σ
−= este repartizat ă ( )12 −n χ .
Estimarea raportului a două dispersii Se consider ă selec ţ ia aleatoare dintr-o popula ţ ie
111211 ,...,, n x x x
( )2
11 ,σ μ N şi o selec ţ ie aleatoare dintr-o popula ţ ie222221 ,...,, n x x x
( )2
22 ,σ μ N .
Raportul
2
2
2
2
2
1
2
1
σ
σ
s
s
F = este repartizat ( )1,1 21 −− nn F .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
53
Exercitii:
1. Se presupune că efectuarea a 4 măsuratori de normalitate conduc la
valoarea medie 31.2*10 X M −. Se ştie ca dispersia corespunzătoare unei
măsuratori este8 2
=
49*102
σ =−
. Să se verifice ipoteza potrivit căreiavaloarea medie a normalităţii este M 3 . Se alege 05.00 10 −=μ =α .
Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: vs. M H 3
0 10: −=μ M H A310: −≠μ
Testul utilizat:
n
X Z
σ
μ 0−=
Regiunea critica este 12
Z z α −⟩ sau 1
2 Z z α
−⟨ − 3 3
4
3
4
1,2*10 10
7*10
4
0,2*10 *2 40,6
7*10 7
Z − −
−
−
−
−= =
= = ≅
0,05 0,975
1 12 2
z z zα
− −
= =
Deci, regiunea critică este sau96.1⟩ z 96.1−⟨ z Cum 1,96 0, 6 1,96− ⟨ ⟨ ⇒ z nu apartine regiunii critice, deci se
acceptă ipoteza 0 H
2. O întreprindere trebuie să livreze recipiente cu material recuperat cu
greutatea de 15 kg şi abaterea medie pătratică kg 5.0=σ . Un control
efectuat asupra a 49 de piese duce la o valoare medie kg X 8.14= . Să se
verifice ipoteza potrivit căreia masa medie este de 15 kg. Se alege 01,0=α .
Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 15:0 =μ H vs 15: ≠μ A H
Testul utilizat:0 X
Z
n
μ
σ
−=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
54
Regiunea critica:1
2
Z zα
−⟩ sau
12
Z zα
−⟨−
14.8 15 0,2*7 1,42,8
0.5 0,5 0,549
Z − − −
= = = = −
58.2995.0
21
==−
z z α
Deoarece 58,28,2 −⟨− , rezulta ca z este in regiunea critica, deci
ipoteza se respinge.0 H
3. Experientele anterioare arata ca greutatea unui comprimat este o
variabila aleatoare cu abaterea medie patratica de 15 mg. O selectie de
volum 9 ne da o greutate medie mg X 400= . Sa se verifice la un prag de
semnificatie 01.0=α ipoteza potrivit careia greutatea medie este de 420
mg.
Solu ţ ie:
Ipotezele statistice sunt: 420:0 =μ H vs. 420: ≠μ A H
Testul utilizat: 0
X Z
n
μ
σ
−=
Regiunea critica:1
2
Z zα
−⟩ sau
12
Z zα
−⟨−
400 X = 15σ =
9n = 0
420μ =
400 4204
15
3
Z −
= = −
58.2995.0
21
==−
z z α
Deoarece 57.24 −⟨− rezulta ca Z este in regiunea critica, deci se
respinge 0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
55
4. O selectie de 16 loturi de coprolactoma cristalizata are continutul de
baze volatile 23.0= X miliechivalenti / kg. Presupunand ca acest continut
este o variabila aleatoare cu abaterea medie patratica 0.07 sa se verifice
ipoteza :20.0:0 =μ H
20.0: ⟩μ A H
Se alege 99.01 =− α .
Solu ţ ie :
Testul utilizat: 0
X Z
n
μ
σ
−=
Regiunea critica: 1 Z z
α −⟩
0,23 X = 0,07σ =
16n = 0 0,20μ =
0.23 0.201.72
0.07
16
Z −
= ≅
33.299.0 = z
Deoarece 33,272,1 ⟨ , Z nu este in regiunea critica, deci se accepta
ipoteza 0 H
5. Durata de functionare a unui electrod este o variabila aleatoare cu
h200=σ . O selectie de 25 astfel de electrozi da o durata de functionare de
1380 h. Cu 01.0=α sa se verifice ipoteza:
h H 1500:0 =μ
h H A 1500: ⟨μ
Solu ţ ie:
Testul utilizat: 0 X
Z
n
μ
σ
−=
Regiunea critica: Z zα ⟨
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
56
h X 1380= h15000 =μ
25=n h200=σ
3200
5*120
25
200
15001380
−=
−
=
−
= Z
0.01 0,99 2.33 z z= − = −
Deoarece 33,23 −⟨− rezulta ca Z se afla in regiunea critica, deci se
respinge ipoteza h H 1500:0
=μ
6. Rezultatele unor cantariri de etaloane sunt urmatoarele: 26,7 ; 26,8 ;
25,8 ; 25,7. Se poate afirma ca media greutatilor este mai mica decat 26.5 g?
Se alege 05.0=α .
Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 5.26:0 =μ H vs 5.26: ⟨μ A H
Testul utilizat:
nS
X T 0μ −
= , unde ( )2
2 1
1iS x
n
= −
−∑ X
Regiunea critica: α ;1−⟨ nt T , unde 35,295.0;31;1,1 −=−=−= −−− t t t nn α α
25,264
7,258,258,267,26=
+++== ∑
n
x X i
( )
( ) ( ) ( ) ([ ])
( ) ( )[ ] 34,03
01,155,045,055,045,0
3
1
25,267,2525,268,2525,268,2625,267,2614
1
1
1
2222
2222
22
≅=−+−++=
=−+−+−+−−=
=−−
= ∑ X xn
S i
Deci, 58,0≅S
86,058,0
50,0
58,0
2*25,0
4
58,0
5.2625,26−≅−=
−=
−=T
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
57
Deoarece 86,035,2 −⟨− , T nu este situat in regiunea critică deci se
accepta ipoteza adica0
H 5.26⟨μ
7. Douazeci si cinci de determinari ale unei conversii au dat valoarea
medie 76.54= X si dispersia de selectie 42 =S . Sa se verifice daca
conversia medie este mai mica decat 55. Se alege 01.0=α .
Solu ţ ie:55:0 =μ H
55: ⟨μ A H
60,0220,1
25*24,0
25
25576,540 −=−=−=−=−=
n
S X T μ
Regiunea critică este α ;1−⟨ nt T unde 49,299.0;241;1,1 −=−=−= −−− t t t nn α α .
Deci T nu apartine regiunii critice ceea ce inseamna ca se poate
accepta ipoteza .0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
58
8. Se stie ca greutatea media a unor recipienti este 0 6.80 kg μ = . O
selectie de volum 9=n ne da greutatea medie 5.6= X si dispersia de
selectie medie 25.02 = . Acest rezultat infirma experientele anterioare? Se
alege 05.0=
S α .
Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 00 : μ μ = H vs 0: μ μ ≠ A H
Testul utilizat:
n
S X
T 0μ −= , unde ( )
22 1
1iS x
n= − X
−∑
Regiunea critica:
2
1;1α
−−⟩
nt T sau
2
1;1α
−−−⟨
nt T
8.1
3
5.0
8.65.60 −=−
=−
=
n
S X
T μ
306.2975.0;8
21;1
==−−
t t n
α
Deci T nu apartine regiunii critice ceea ce inseamna ca se poate
accepta ipoteza .0 H
9. S-au facut 25 determinari asupra continutului de component activ al
unui amestec etalon si s-a determinat media 45.34= X mg/l si 9.0=S . In
etalon s-a introdus cantitatea 00.340 =μ mg/l. Valoarea gasita pentru medie
este intamplatoare sau este datorata unor erori sistematice de metoda? Se
alege 05.0=α .
Solu ţ ieSe verifica ipoteza 00 : μ μ = H ; 0: μ μ ≠ A H
5,29,0
5*45,0
25
9,0
00,3445,340 ==−
=−
=
n
S X
T μ
Regiunea critică este2
1;1α
−−⟩ nt T sau2
1;1α
−−−⟨ nt T .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
59
06,2975.0;24 =t
Deoarece , T se gaseste in regiunea critica deci respingem
ipoteza . Aşadar valoarea gasita pentru media de selectie este datorata
unor erori sistematice de metoda.
06,25,2 ⟩
0 H
10. Patru termometre sunt introduse intr-un mediu cu temperatura fixa
1000ºC. Ele dau indicatiile: 986, 1005, 991, 994. Sa se verifice ipoteza
potrivit careia abaterile de la valoarea 10000
=μ ºC sunt datorate
experientelor. Se alege 05.0=α .
Solu ţ ie:Se verifica ipoteza 00 : μ μ = H ; 0: μ μ ≠ A H
n
S X
T 0μ −= ; Regiunea critică este
21;1
α −−
⟩n
t T sau2
1;1α
−−−⟨
nt T .
9944
9949911005986
=
+++
==∑
n
x
X i
;
( )∑ −−
=22
1
1 X x
nS i
( ) ( ) ( ) ( )[ ]
( ) ( )[ ] 7,64194*3
103118
3
1
99499499499199410059949861
1
222
22222
≅=+−++−=
−+−+−+−−
=n
S
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
60
Deci 5,104,8
2*6
4
4.64
1000994−≅−=
−=T unde 18,3975.0;3 =t
Deoarece 18,35,118,3 ⟨−⟨− nu se respinge adica erorile sunt
datorate experientelor.
0 H
11. Zece determinari ale procentului de clor dintr-o soluţie au condus la
832.0= X % si 02.0=S %. Daca adevaratul continut este 9.00 =μ % sa severifice ipoteza
00 : μ μ = H ; 0: μ μ ⟨ A H
Se alege 05.0=α .
Solu ţ ie :
9.5
10
02.0
9.0832.00 −=−
=−
=
n
S X
T μ
Zona critică este α ,1−⟨ nt T
1, 9;0,05 9;0,95 2,262nt t t α − = = − = −
Se respinge ipoteza .0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
61
12. Determinarile succesive efectuate in doua vase deschise care contin
HCl au dat rezultatele :
I II
15.75 15.5815.64 15.49
15.92 15.72
Sa se stabileasca daca cele doua vase au in medie aceeasi
compozitie. Se cunoaste distersia . Se alege16.02
2
2
1 == σ σ 95.01 =− α
Solu ţ ie :Se verifica 210 : μ μ = H ; 21: μ μ ≠ A H
Se utilizează variabila( )
2
22
1
21
2121
nn
X X Z
σ σ
μ μ
+
−−−= unde
77.153
92,1564,1575,151
=++
= X si 60.153
72,1549,1558,152
=++
= X
Conform ipotezei 210 : μ μ = H , deci 021 =− μ μ
Deci 5,02
3
4,0
17,0
3
16,0
3
16,0
060,1577,15≅=
+
−−= Z ;
96.1975.0
21
==−
z z α
Zona critică este2
1α
−⟩ z Z sau
21
α −
−⟨ z Z
Nu se poate respinge deoarece0 H 96.15,096.1 ⟨⟨−
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
62
13. Doua cantare automate M1 si M2 sunt folosite pentru ambalarea unui
produs in pachete de 1000 g. Se stie ca produsele ambalate au masele
repartizate normal cu mediile 1μ si 2μ si abaterile medii patratice g 31 =σ ,
respectiv g 42 =σ . Se cantaresc cate 100 pachete din produsele ambalatede fiecare dintre cantare si se obtin rezultatele g X 10071 = si g 1002= X 2 .
La un prag de semnificatie 01.0=α sa se verifice daca pachetele
ambalate au aceeasi masa.
Solu ţ ie:
Ipotezele statistice sunt: 0 1 2 0 1 2
1 2 1 2
: :
: : A A
H H
H H
μ μ μ μ
μ μ μ μ
0
0
= − =⎧ ⎧⇔⎨ ⎨
≠ − ≠⎩ ⎩;
Testul utilizat: ( )1 2 1 2
2 2
1 2
1 2
X X Z
n n
μ μ σ σ
− − −=
+
Regiunea critica:1
2
Z zα
−⟩ sau
12
Z zα
−⟨−
2 2
1007 1002 0 510
253 4
100100 100
Z − −
= = =
+
58.2995.0 = z
Deoarece2
1α
−⟩ z Z se respinge ipoteza .0 H
14. Se analizeaza doua loturi de materii prime indexate prin 1 si 2.
Pentru cele 75 (80) de probe din lotul 1 (2) se obtin concentratiile medii
441 = X (respectiv 402 = X ). Se stie ca dispersiile sunt 1002
1 =σ si
402 =σ . Cu un prag de semnificatie 01.02 =α sa se verifice daca diferenta
medie de concentratie intre cele doua loturi este mai mare decat 2.
Solu ţ ie:2: 210 =− μ μ H ; 2: 21 ⟩− μ μ A H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
63
( )
2
2
2
1
2
1
2121
nn
X X Z
σ σ
μ μ
+
−−−=
751 =n 802 =n
441 = X 402 = X
1002
1 =σ 402
2 =σ
221 =− μ μ
Deci,( )
5.1
11
6*2
21
34
2
8040
75100
24044
2
22
1
21
2121 ≅=
+
=
+
−−=
+
−−−=
nn
X X Z
σ σ
μ μ
Regiunea critică este undeα −⟩ 1 z Z 33.299.01 ==− z z α , deci se acceptă 0 H
15. Pentru a studia efectul concentratiei de catalizator asupra conversiei
se fac doua grupe de observatii si se obtin datele:I II
5.18 5.58
5.52 5.62
5.42 5.82
Se poate considera ca cele doua tipuri de catalizator duc la aceeasi conversie
medie? Se alege 05.0=α si se considera dispersiile egale.
Solu ţ ie :
210
: μ μ = H vs21
: μ μ ≠ A
H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
64
37.53
42,552,518,51 ≅
++= X ; 67.5
3
82,562,558,52 ≅
++= X ;
Avem: ( )∑=
−−
=1
1
2
111
2
1 1
1 n
i i X xn s ; ( )∑=
−−
=2
1
2
222
2
2 1
1 n
i i X xn s si
( ) ( )2
11
21
2
22
2
112
−+
−+−=
nn
sn snS p
Deci,
( ) ( ) ( )[ ] 03,006,0*2
137,542,537,552,537,518,5
13
1 2222
1 =≅−+−+−−
= s
( ) ( ) ( )[ ] 015,003,0*
2
167,582,567,562,567,558,5
13
1 2222
2=≅−+−+−
−
= s
( )0225.0
4
015,003,02
233
22 2
2
2
12 =+
=−+
+=
s sS p , deci 15,0= pS
( )
21
2121
11
nnS
X X T
p +
−−−=
μ μ este distribuita T cu 221 −+ nn grade de libertate.
44,262
3*4
2
32
2
3
15,0
3,0
3
1
3
115,0
067,537,5−≅−=−=−=−=
+
−−=T
Regiunea critica este2
;221
α −+
⟨nn
t T si2
1;221
α −−+
⟩nn
t T
776.2975.0;4 =t
Deoarece 776.244,2776.2 ⟨−⟨− nu se poate respinge .0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
65
16. Pentru a compara doua benzine cu cifrele octanice 90 si 98 o
anumita cantitate este folosita in 5 automobile pentru incercare. Se masoara
distanta parcursa pana la oprire si se obtin valorile
98 90
X (km) 22.7 21.3
S (km) 0.45 0.55
Sa se verifice daca cele doua benzine sunt diferite. Se alege 05.0=α
Solu ţ ie:
90980 : μ μ = H vs 9098: μ μ ≠ A H
252.0255
55.0*445.0*42
2222
21
2
2
2
12 =−+ +=−+ += nn s sS p deci 5.0= pS
45.4
3
2*5.0
3.217.22
11
21
9098 =−
=
+
−=
nnS
X X T
p
;
306.2975.0;8 =t deci se respinge 0 H
17. Cinci determinari de debit pentru un schimbator de caldura au dat
valorile: 5.84; 5.76; 6.03; 5.90; 5.87 kg / s. Se poate presupune ca dispersia
pentru aceste masuratori este mai mica decat 0.01? se alege 025.0=α
Solu ţ ie :
01.0:
2
0 =σ H ; vs. 01.0:
2
⟨σ A H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
66
Se utilizează variabila ( )2
0
22 1
σ χ
S n −= ; 5,88 X = , ;2 0.009S =
2 4*0.009
3.90.01 χ = = Regiunea critică este data de2
,1
2
α χ χ −⟨ n
Deoarece nu se respinge si nu putem considera484.02
025.0;4 = χ 0 H
01.02 ⟨σ
18. Doua echipe de experimentatori au efectuat cate 13 observatii asupra
unor temperaturi de reactie. S-au obtinut rezultatele:8423.3101 = X °
C, , respectiv1867.12
1 = s
5246.3102 = X °C, 5757.12
2 = sExista diferente semnificative intre rezultatele obtinute? Se alege 02.0=α .
Solu ţ ie:Inainte de a aplica testul T se aplica testul F pentru a ne asigura de
egalitatea dispersiilor.
a) Aplicam testul F privind egalitatea dispersiilor 2
2
2
10 : σ σ = H ; vs. 2
2
2
1: σ σ ≠ A H
Se utilizează variabila 3.11867.1
5757.12
2
2
1 === s
s F
Se alege 02.0=α ; 16.499.0;12,12 = f ; 241.001.0;12,12 = f
Deoarece 16.43.1241.0 ⟨⟨ se acceptă ipoteza , deci dispersiile
sunt egale.
0 H
b) Aplicam testul T privind egalitatea mediilor
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
67
689.046095.0
3117.0
11
21
21 ==
+
−=
nnS
X X T
p
;
3812.124
5757.1*121867.1*122 =+
= pS ; 064.2025.0;24 −=t ; 064.2975.0;24 =t
Deoarece 064.2689.0064.2 ⟨⟨− nu se respinge ipoteza , deci intre cele
doua echipe nu exista deosebiri semnificative.
0 H
19. Doua pompe cu debitul nominal de 100 l/min au functionat cu
debitele:
1 97.8 98.9 101.2 98.8 102 99 99.1 100.8 100.9 100.52 97.2 100.5 98.2 98.3 97.5 99.9 97.9 96.8 97.4 97.2
Sa se verifice daca sunt caracterizate de aceeasi dispersie. Se alege 05.0=α
Solu ţ ieSe aplica testul F:
2
2
2
10 : σ σ = H ; 2
2
2
1: σ σ ≠ A H
9.991 = X , ,69.12
1 = s
1.982 = X , 44.12
2 = s
17.144.1
69.12
2
21 ===
s s F ; 03.4975.0;9,9 = f ; 248.0025.0;9,9 = f
Deoarece 03.417.1248.0 ⟨⟨ nu se respinge ipoteza .0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
68
20. Doua clase de experiente dau rezultatele:
219.11 = X , ,28.02
1 = s 161 =n
179.12 = X , ,143.02
2 = s 152 =n
Se poate trage concluzia ca ambele experiente duc la acelasi rezultat? Se
alege 05.0=α
Solu ţ ie:Se aplica testul F si pe aceasta baza testul T.
2
2
2
10 : σ σ = H ; 2
2
2
1: σ σ ≠ A H
08.1143.0
208.02
2
2
1 === s
s F ; 89.2975.0;14,15 = f ; 339.0025.0;14,15 = f
Deoarece 89.208.1339.0 ⟨⟨ nu se respinge ipoteza .0 H In continuare se aplica testul T
210 : μ μ = H ; vs. 21: μ μ ≠ A H
201.029
193.0*14208.0*152 =+
= pS
252.035.0*447.0
179.1219.1
11
21
21 =−
=
+
−=
nn
S
X X T
p
; 045.2975.0;27 =t
Deoarece 045.2252.0045.2 ⟨⟨− se acceptă ipoteza 210 : μ μ = H .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
69
21. S-au efectuat doua serii de cate 25 de experiente obtinandu-se
abaterile standard 023.01 = s si 019.02 = s . Sa se compare dispersiile celor
doua serii de experiente.
Solu ţ ieSe aplica testul F2
2
2
10 : σ σ = H ; 2
2
2
1: σ σ ≠ A H
5.1019.0
023.02
2
2
2
2
1 === s
s F
Se alege 05.0=α si 98.195.0;24,24 = f ,
deci nu se poate respinge ipoteza .0 H
Pentru 10.0=α si 70.190.0;24,24 = f concluzia este aceeasi.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
70
22. Determinarea efectului antiinflamator al Algopirinului s-a efectuat
pe modelul de inflamaţie experimentală cu carrageenan la nivelul labei
piciorului posterior la şobolani. S-au utilizat şobolani Wistar cu greutate de
120 ± 10 g în loturi de câte 10 şobolani pentru fiecare variantă experimentală.
S-a utilizat o soluţie salină de 1% carrageenan injectată în volum de
0,1 ml s.c. în laba posterioar ă.
Volumul labei a fost determinat înainte de administrare şi la 3 ore
după injectarea soluţiei de carrageenan. Preparatele antiinflamatorii s-au
administrat cu 1 or ă în prealabil carageenanului, iar la 3 ore după
administrarea acestora a fost determinat volumul labelor posterioare. Laba
contralaterală a constituit referinţa.
S-au obtinut urmatoarele date experimentale:
Acetyl salicylic
acid
Chlorpheniramin ALGOPIRIN Lot controlSobolan
Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat
1 0,8 1,6 1 2 1,1 1 0,9 1,6
2 1 1,5 1,1 1,8 0,9 1,4 0,8 1,5
3 1 1,7 1 2 1 1,5 0,9 1,6
4 0,9 1,4 1 2 1 0,8 0,9 1,6
5 0,9 1,5 0,9 1,7 1 0,6 0,9 1,5
6 1 1,6 0,9 2 1 0,7 1 1,8
7 0,9 1,2 1 1,9 1 1,2 0,9 1,7
8 0,9 1,5
9 0,9 1,6
10 0.9 1,6
Sa se verifice daca cresterea volumului labei sobolanului ca urmare a
inflamatiei provocata de carrageenan este semnificativa.absolute value of inflammation (ml) of the rat paw
induced by caragenaan
-1
0
1
2
1
2
3
4
57
8
9
10
Patent
AAS
clorpheniramin
control
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
71
Solutie:Pentru fiecare produs utilizat vom aplica un test t – pereche:
1nd
d
T T sn
−= ∈
unde
• d este diferenta dintre volumul initial si volumul inflamatiei
• d este media lui d
• ( )2
2 1
1d i s d d
n= −
−∑
Obtinem astfel urmatoarele rezultate pentru dSobolan Acetyl salicylic acid Chlorpheniramin ALGOPIRIN Lot control
1 -0,8 -1 0,1 -0,7
2 -0,5 -0,7 -0,5 -0,7
3 -0,7 -1 -0,5 -0,7
4 -0,5 -1 0,2 -0,7
5 -0,6 -0,8 0,4 -0,6
6 -0,6 -1,1 0,3 -0,8
7 -0,3 -0,9 -0,2 -0,8
8 -0,6
9 -0,7
10 -1,7
d -0.57 -0.93 -0.03 -0.8
d s 0.16 0.14 0.35 0,31
Pentru fiecare produs in parte vom verifica ipotezele statistice:
0 0: H μ μ = vs.
0: A H μ μ ≠
considerandu-se 1 0.90α − = .
Regiunea critica: 2
1;1α
−−⟩
nt T sau
21;1
α −−
−⟨n
t T ;6;0,95 1,94t = ;
9;0,95 1,83t =
S-au obtinut urmatoarele valori:
9,43acetyl salicylic acid T = − min 17,80chlorpheniraT = − lg 0,22 A opirinT = −
8,25lot control T = −
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
72
Deci, exceptand Algopirinul toate celelalte valori ale testelor sunt
situate in regiunea critica.
23. Evoluţia funcţiei renale reziduale (FRR) în funcţie de boala primar ă renală a fost calculată la intervale de 3 luni timp de 1 an de la iniţierea
dializei obtinandu-se urmatoarele rezultate:
FRR la initierea dializei FRR la 1 an Boala renalaprimara Media SD Numar Media SD Numar
1 GNC 7.9 1.45 10 3.76 1.18 102 NTI 14.33 2.99 16 11.52 3.37 163 NI 12.08 4.63 13 6.55 3.25 134 NH 12.25 5.42 19 6.33 3.32 19
5 BPI 10.70 2.55 8 7.26 3.26 86 NV=NI+NH 12.18 5.03 32 6.42 3.24 32
unde:
GNC = glomerulonefrita cronica
NTI = nefropatie tubulointerstitiala cronica
NI – nefropatie ischemica
NH = nefropatie hipertensiva
BP = boala polichistica renala
NI+NH = nefropatii vasculare = NV
Sa se verifice urmatoarele ipoteze:I. La initierea dializei:
la initierea HD (dializei), pacienţii cu media FRR ( functia renala
reziduala) cea mai mare sunt cei având ca boală renală primar ă o nefropatie
tubulointerstiţială cronică (nti), în timp ce glomerulopaţii (gnc) au FRR cea
mai mică;
II. Evoluţie la 1 an
Ritmul cel mai rapid de deteriorare a FRR a fost înregistrat în cazul
bolnavilor cu nefropatii vasculare (nv) Solutie:I FRR la initierea dializei
media SD n
GNC 7.9 1.45 10
NTI 14.33 2.99 16
NI 12.08 4.63 13
NH 12.25 5.42 19
BP 10.70 2.55 8
FRR la initierea dializei
0
2
4
6
8
10
12
14
16
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
73
Aplicam testul t ( Student) pentru a verifica semnificatia statistica a
diferentei intre NTI si NI
( )
21
2121
11
nnS
X X T
p +
−−−=
μ μ este distribuita T cu 2
21
−+ nn grade de libertate.
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
1 1 2 22
1 2
1 1 16 1 2,99 19 1 5, 4247,38
2 16 19 2 p
n s n sS
n n
− + − − + −= =
+ − + −=
14,33 12, 25 00,89
1 16,88
16 19
T − −
=
+
≅ Regiunea critica este1 2 2;1 33;1
2 2n n
T t t α α
+ − − −⟩ =
Intrucat numarul de grade de libertate este mai mare de 30, cuantilelet sunt practice egale cu cele pentru repartitia normala . Pentru riscul obisnuit
de 0.05, valoarea calculate cade in zona de acceptare. Deci valoarea cea mai
mare corespunde NTI dar diferenta fata de urmatoarea afectiune – NI, nu
este semnificativa.
Similar , daca se calculeaza, se obtine ca valoarea cea mai mica este
pentru GNC, dar aceasta valoare nu difera semnificativ de cea pentru BP.
Diferenta este semnificativa intre NTI si GNC
Observatie: aplicarea testului t nu este chiar ortodoxa in aceste cazuri
deoarece dispersiile nu apar sa fie egale.
II. FRR evolutie
media SD n
GNC -4.14 0.71 10
NTI -2.81 1.33 16
NI -5.52 1.60 13
NH -5.92 2.72 19
BP -3.44 0.97 8NV=NI+NH -5.76 2.31 32
Evolutia FRR
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
GNC NTI NI NH BP NV=NI+NH
Din tabel se observa ca diferenta cea mai mare apare la NV.
Compararea cu testul t nu este prea corecta deoarece dispersiile sunt
foarte diferite. Aplicarea testului F pentru compararea lor va duce la
aceasta concluzie.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
74
Aplicarea mecanica duce se pare la concluzia unei diferente
semnificative de exemplu intre deteriorarea la NV si deteriorarea la
NTI.
Diferenta intre NV si GNC.( )
1 2
1 2 1 2
2
1 2
1 1n n
p
X X T T
S n n
μ μ + −
− − −= ∈
+
.
Regiunea critica esteα −−+
⟩1;221 nn
t T ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( )2 22 2
1 1 2 22
1 2
1 1 32 1 5,76 10 1 4,145,65
2 32 10 2
p
n s n sS
n n
− + − − − + − −= = =
+ − + −
( )5,76 4,14 01,88
1 12,38
32 10
T − − − −
= ≅
+
−
Cu riscurile obisnuite ( 0.05 sau 0.01) se obtine concluzia ca cele
doua “degradari” (NV si GNC ) difera semnificativ. Evident, cu atat mai
mult vor diferi semnificativ NV si NTI.
24. Distribuţia gravitatii HTA (hipertensiune arteriala), în funcţie de boala renală primar ă, la 3 luni de la iniţierea programului de dializă cronică
(când s-a considerat că pacienţii au ajuns la un echilibru din punct de vedere
hemodinamic), a fost următoarea:HTA
Boala renala primara
non -
HTA monoterapie biterapie > 3 medicamente
1 GNC glomerulonefrite cronice 5 5 15 25
2 NTI
nefropatii tubulointerstiţiale 59 9 6 53 NI
nefropatie ischemica 19 3 2 0
4 NH nefropatie hipertensiva 0 7 14 16
5 BP boala polichistica renala 18 6 8 4
Sa se verifice ipoteza potrivit careia HTA este mai severa in grupul
pacientilor cu GNC. Severitatea e tradusa prin numarul de medicamente
necesare pentru a controla tensiunea. Se considera 0,10α =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
75
Solutie:Vom calcula procentul de pacienti hipertensivi care au si boli renale.
Total pacienti cu HTA ( ) = pacienti cu monoterapie + pacienti cu biterapie +
pacienti cu peste 3 medicamente
ik
Total pacienti ( ) = Total pacienti cu HTA ( )+ pacienti non HTAin ik
Procent = Total pacienti cu HTA ( ) / Total pacienti ( )ik inNumar de medicamenteadministrate
nonHTA 1 2 Peste 3
Totalpacienti cu
HTA ( ) ik
Totalpacienti
( ) in
Procent
GNC 5 5 15 25 45 50 0,9
NTI 59 9 6 5 20 79 0,25
NI 19 3 2 0 5 24 0,21
NH 0 7 14 16 37 37 1
BP 18 6 8 4 18 36 0,5
Concluzie: intr-adevar proportia de hipertensivi este cea mai mare la
bolnavii cu GNC ( NH nu se ia in cosiderare deoarece este prin definitie
“hipertensiva”).
Vom verifica ipotezele 0 1 2: H p p p vs= = 1: A H p p2≠ calculand
testul
( )
1 2
ˆ ˆ1
p p Z
p pn
−=
−, unde 1 1 2 2 1 2
1 2 1 2
ˆn p n p k k
pn n n n
+ += =
+ +
a) Vom face o comparare intre GNC si NTI desi rezultatul se vede cu
ochiul liber: cele doua proportii difera semnificativNumar de medicamenteadministrate
nonHTA 1 2 Peste 3
Totalpacienti cu
HTA ( ) ik
Totalpacienti
( ) in
Procent
GNC 5 5 15 25 45 50 0,9
NTI 59 9 6 5 20 79 0,25
0: GNC NTI H p p p vs= =
: A GNC NTI H p p≠
( )ˆ ˆ1
GNC NTI p p Z
p p
n
−=
−
1 2
1 2
45 20 65ˆ 0,50
50 79 129
k k p
n n
+ += = = =
+ +
0,90 0, 25 0,6516,25
0,040,50*0,50
129
Z −
= = =
Dar si1 0,90 1,28 z zα − = = 16, 25 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona derespingere.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
76
Concluzie: Se respinge ipoteza0
: GNC NTI H p p= si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
b) Comparatia GNC - NINumar de medicamenteadministrate
nonHTA 1 2 Peste 3
Totalpacienti cu
HTA ( ) ik
Totalpacienti
( ) in
Procent
GNC 5 5 15 25 45 50 0,9
NI 19 3 2 0 5 24 0,21
0 : gnc NI H p p p v= = s
: A gnc NI H p p≠
( )ˆ ˆ1
GNC NI p p Z
p p
n
−=
−
1 2
1 2
45 5 50ˆ 0,68
50 24 74
k k p
n n
+ += = = =
+ +
0,90 0,21 0,6913,8
0,050,68*0,32
74
Z −
= = =
Dar , deci se gaseste in zona de respingere.13,8 1, 28 Z = ⟩
Concluzie: Se respinge ipoteza0
: GNC NI H p p= si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
c) Comparatia GNC - BPNumar de medicamenteadministrate
nonHTA 1 2 Peste 3
Totalpacienti cu
HTA ( ) ik
Totalpacienti
( ) in
Procent
GNC 5 5 15 25 45 50 0,9
BP 18 6 8 4 18 36 0,5
0: GNC BP H p p p vs= =
: A GNC BP H p p≠
( )ˆ ˆ1
GNC BP p p Z
p p
n
−=
−
1 2
1 2
45 18 63ˆ 0,73
50 36 86
k k p
n n
+ += = = =
+ +
0,90 0,50 0,4010
0,040,73*0,27
86
Z −
= = =
Dar , deci se gaseste in zona de respingere.10 1, 28 Z = ⟩Concluzie:
Se respinge ipoteza 0 : GNC BP H p p= si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
77
25. In cadrul loturilor de hemodializaţi s-a comparat procentul de
pacienţi care au necesitat tratament cu stimulatori ai eritropoiezei, precum şi
doza medie administrată obtinandu-se urmatoarele valori:Boala renala
primaraAnemie
necesitand ASEDoză ASEsub 5000
Doze ASE5000-10000
Doze ASE peste10000
1. GNC 50 6 9 29
2. NTI 79 26 22 0
3. NI 24 6 12 3
4. NH 37 22 8 0
5. BP 36 9 3 0
6. NV 37 28 20 3
Sa se verifice ipoteza potrivit careia procentul pacienţilor care au
necesitat tratament cu ASE (eritropoietină) nu a avut diferenţe semnificativeîntre glomerulonefrite cronice (44 din 50 – 88%), nefropatii ischemice ( 21
din 24 – 87%) şi cele hipertensive (30 din 37 – 81%), dar a fost semnificativ
mai mic la pacienţii cu nefropatii tubulointerstiţiale ( 48 din 79 – 61%) şi
boli chistice (12 din 36 – 33%).
Solutie:OBSERVATIE 1: LIPSA SEMNIFICATIILOR SEMNALATE ( 88%, 87%,
81%) ESTE EVIDENTA SI NU SE MAI IMPUNE O TESTARE
STATISTICA. Testam diferenta intre cele mai apropiate valori 0.88 si 0.61
considerate diferite.OBSERVATIE 2: procentele se refera numai la numarul total de pacienti
tratati. Testarea o aplicam intai comparand numai proportiile mentionate cu
testul Z .
ASEsub5000
ASE 5000-10000
ASEpeste10000
TOTAL pacienti
cu anemie ( )ik
Totalpacienti
( )in ProcentGNC 6 9 29 44 50 0.88NTI 26 22 0 48 79 0.61
Testul ZPentru a verifica ipotezele
0: GNC NTI H p p p vs= = : A GNC NTI H p p≠
cu α = 0,10, calculam
( )ˆ ˆ1
GNC NTI p p Z
p p
n
−=
−, unde 1 2 1 2
1 2 1 2
44 48ˆ 0,71
50 79
GNC NTI n p n p k k p
n n n n
+ + += = =
+ + +=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
78
0,88 0,61 0,276,75
0,040,71*0,29
129
Z −
= = =
Dar si1 0,90 1,28 z zα − = = 6,75 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona de
respingere.
Concluzie: Se respinge ipoteza 0 : gnc NTI H p p= si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
26. Aprecierea stării de nutriţie a fost realizată prin măsurarea
albuminemiei serice (s-au luat mediile pe 6 luni) şi prin aplicarea
chestionarului de evaluare globală subiectivă a stării de nutriţie (SGA =
Subjective Global Assesment) la intervale de 1 an. S-au obtinut urmatoarelevalori:
Boala renalaprimara
Malnutritiealbumina
Alb 3-3,5 Alb 2,5-3 Alb < 2,5
1 GNC 16 6 8 2
2 NTI 12 8 3 1
3 NI 14 2 8 4
4 NH 10 4 4 2
5 BPI 6 4 2 0
Malnutritie Nr. pacienti
nonUsoaraSGA
Media –Severa SGA cu SGA Total
Procent
GNC 31 9 10 19 50 0.38
NTI 65 8 6 14 79 0.18
NI 5 4 15 19 24 0.79
NH 24 10 3 13 37 0.35
BP29 6 1 7
360.19
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
GNC NTI NI NH BP
p
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
79
Sa se verifice ipoteza ca atat din punct de vedere al albuminei serice
- ca marker al malnutritiei – cat si al SGA (subjective global assessment) –
care include si comorbiditati – malnutritia este mai frecventa si mai severa
la NI .Solutie:a) Testam din punct de vedere al albuminei serice
Albumina Pacienti
3 - 3,5 2,5 - 3sub 2,5 cu Albumina ( )ik Total ( ) in
Procent
NI 2 8 4 14 24 0.58
NH 4 4 2 10 37 0.27
Pentru a verifica ipotezele
0 : NI NH H p p p vs= = : A NI NH H p p≠ cu α = 0,10, calculam
( )ˆ ˆ1
NI NH p p Z p p
n
−=−
,14 10
ˆ 0,3924 37
p += =+
⇒ 0,58 0,27 0,315,17
0,060,39*0,61
61
Z −= = =
Dar 1 0,90 1,28 z zα − = = si 5,17 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona
de respingere.
Se respinge ipoteza si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
0: NI NH H p p=
b) Testam din punct de vedere al SGA
Se observa ca procentul de malnutritie cel mai mare apare intr-
adevar la NI. Comparam proportiile cu testul Z, intre p NI si urmatoarea
proportie ca marime p NH
Malnutritie Pacienti
nonUsoaraSGA
Media -Severa SGA cu SGA ( )ik Total ( ) in
Procent
NI 5 4 15 19 24 0.79
NH 24 10 3 13 37 0.35Pentru a verifica ipotezele
0: NI NH H p p p vs= = : A NI NH H p p≠ cu α = 0,10, calculam
( )ˆ ˆ1
NI NH p p Z
p p
n
−=
−,
19 13ˆ 0,52
24 37 p
+= =
+⇒
0,79 0,35 0,447,33
0,060,52*0,48
61
Z −
= = =
Dar , deci se gaseste in zona de respingere.7,33 1, 28 Z = ⟩
Se respinge ipoteza si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)
0: NI NH H p p=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Verificarea ipotezelor statistice
80
27. Incidenta osteodistrofiei la pacienti sub dializa renala s-a determinat
prin compararea incidenţei hiperparatiroidismului şi hiperfosfatemiei in
diferite subgrupuri, obtinandu-se rezultatele urmatoare:Boala
renala
primara
PTH >
valoare
optima
PTH normal
sau suboptim PTH ≥ 800pg/ml
P>N P in limite
1 GNC 36 14 2 36 14
2 NTI 56 23 18 51 28
3 NI 17 7 0 15 9
4 NH 27 10 0 24 13
5 BPI 26 10 1 22 14
PTH = parathormon, are valoare optimă în jur de 200pg/ml
Hiperparatiroidism = creşterea PTH peste valoarea optimă Sa se verifice ipoteza statistica potrivit careia valori mari ale
parathormonului seric (PTH), peste 800pg/dl au fost înregistrate aproape
exclusiv la pacienţi cu nefropatii tubulointerstiţiale cronice.
Solutie:Observatie: nu mai este nevoie de statistica dar, ca moft, aplicam
testul Z de comparare a doua proportiiPTH ≥
800pg/ml totalP
GNC 2 50 0.04NTI 18 79 0.23
NI 0 24 0.00
NH 0 37 0.00
BP 1 36 0.03
P
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
GNC NTI NI NH BP
Pentru a verifica ipotezele0 : GNC NTI H p p p vs= = : A GNC NTI H p p≠ cu α = 0,10, calculam
( )ˆ ˆ1
GNC NTI p p Z
p p
n
−=
−,
2 18ˆ 0,16
50 79 p
+= =
+,
0,04 0,23 0,196,33
0,030,16*0,84
129
Z −
= = − = −
Dar , deci se gaseste in zona de respingere.6,33 1, 28 Z = − ⟨ −
Se respinge ipoteza 0 : gnc NI H p p= si se accepta ca ele difera
semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99).
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
81
TESTE NEPARAMETRICE
Testele independente de distributie , numite şi teste de rang,înlocuiesc valorile variabilei cantitative observate cu rangurile lor. Testeleneparametrice sunt valabile şi pentru variabile normal distribuite, dar sunt mai pu ţ in eficiente, pentru acela şi prag de semnifica ţ ie fiind necesaree şantioane mai mari decât pentru testele parametrice.
Aplicarea lor este posibila atunci cand variabilele aleatoare sunt continue si independente.
Testul Wilcoxon
Testul de rang Wilcoxon este un test cu ipoteza nul ă că două popula ţ ii sunt identice, fat ă de ipoteza alternativă că ele difer ă printr-otransla ţ ie linear ă .
Testul înlocuie şte observa ţ iile prin rangurile lor. Rangurile sunt repartizate la valorile din selec ţ ii în ordinea cre şterii mă rimii f ă r ă să ţ ină cont de probele că rora le apar ţ in.
S ă presupunem că o probă este de mă rime n şi alta de mă rime N-n.Testul presupune că orice combina ţ ie de ranguri în aceste două grupuri esteegal probabil ă . Numă rul total de moduri de grupare a rangurilor este .n
N C
Nu este u şor să calcul ă m toate posibilit ăţ ile, astfel încât vom folosi faptul că media rangurilor unei probe este distribuit ă aproximativ normal cu urmatorii parametri:
( )2
1+=
N R E si ( ) ( )( )
n
n N N R D
12
1 −+=
Sunt disponibile tabelele care dau limitele de acceptare a ipotezei pentru suma ob ţ inut ă , ca o func ţ ie de n, N şi riscul asumat.0 H
Fie R suma rangurilor şi R media rangurilor probei de mă rime n.
Variabila aleatoare( )
( ) ( )( )n
n N N
N R
R D
R E R Z
12
1
2
1
−+
+−
=−
= va fi
repartizat ă aproximativ ( )1,0 N .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
82
Notatii alternative:
a) Daca 21 nn N += ; 1nn = si 2nn N =− , ( 21 nn ≤ ) se obtine:
( )
1 2
1 2 2
1
1
21
12
n n R
zn n n
n
+ +−
=+ +
(testul Mann – Whitney)
b) Se amplifica cu , se obtine1
n 1 Rn R= si
( )
( )
1 1 2
1 2 1 2
1
2
1
12
n n n R
zn n n n
+ +−
=+ +
c) Kruskal si Wallis au observat ca aproxima ţ ia este îmbună t ăţ it ă când valoarea α este mai mare de 0,02 prin aducerea lui mai aproape de
media lui cun2
1.
( )( )
1 1
2 2
1
12
N R
n Z N N n
n
+− +
=+ −
Ajustarea pentru valori egale în testul Wilcoxon
Dacă apar egalit ăţ i, o alternativă pentru neglijarea lor este de arepartiza la aceste observa ţ ii media rangurilor pe care le-ar fi primit dacă nu erau egale.
În acest caz, variabila aleatoare( )2
1 1
2 2
1
*12 1
N R
n Z N N T N n
nN N
+− +
=− − −
−
va fi
repartizat ă aproximativ ( )1,0 N , unde ( ) ( ) 31 1T k k k k k = − + = −
Testul Wilcoxon pereche Wilcoxon a propus deasemenea un test pentru determină ri pare în care
rangurile sunt atribuite mă rimii absolute a diferen ţ elor şi apoi se d ă rangurilor semnul diferen ţ elor.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
83
i
Ipoteza nul ă este că distribu ţ ia diferen ţ elor este simetrică fa ţă de zero,astfel orice rang este pozitiv sau negativ cu aceia şi probabilitate. Valorileegale primesc ca rang media rangurilor grupului.
S ă ata şă m rangurilor i variabilele aleatoare d i , unde
⎩⎨⎧
=negativesteidaca
pozitivesteidacad i
,0
,1 ,
Cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel mult egala cu cea din Anexa V: Tabelul 1 pentru a considera cele doua grupuri de rezultate ca fiind diferite la nivelul de incredere specificat.
Se foloseste insa cea mai mica valoare dintre suma rangurilor pozitive si a celor negative.
S ă consider ă m suma rangurilor positive iS d = ∑ .
În acest caz, variabila aleatoare( )
( )
( )
( ) ( )
1
4
1 2 1
24
N N sS E S
Z D S N N N
+−−
= =+ +
va fi repartizat ă aproximativ ( )1,0 N . Dacă apar valori egale, Z trebuie să fie ajustat la factorul
( )
( )( )
14
1 2 1
24 48
N N S Z
T N N N
+−
=+ +
− ∑ , ( ) ( ) 31 1T k k k k k = − + = −
Testul H, Krusskal – Wallis, de analiza a variatiei “pe o cale” aplicata
rangurilor
Testul H, sau testul Kruskal – Wallis este o generalizare a testuluiWilcoxon în cazul a k probe, . La fel ca şi în testul Wilcoxon,observa ţ iile primesc ranguri, şi media rangurilor Ri se calculează pentru fiecare grup.
2⟩k
( )2
1+=
N R E i şi ( ) ( )( )
i
ii n
n N N R D
12
12 −+=
Raportul ( )
( )i
ii
R D
R E R2
−va fi repartizat ( )1,0 N , conform teoremei limita
centrala.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
84
Kruskal şi Wallis au ar ă tat că suma pă tratelor lor, cu un factor de
ponderare⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ −
N
ni1 are aproximativ distribu ţ ia ( )12 −k χ
( )( )( ) ⇒∑ −≅⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ −
⎥⎥⎥⎥⎥
⎦
⎤
⎢⎢⎢⎢⎢
⎣
⎡
−+
+−
==
k
i
i
i
i
i
k N
n
n
n N N
N R
H 1
2
2
11
12
1
2
1
χ
( )
( )( )
( )
( )1
12
1
1222
+
∑ −=
−⋅
−+
∑ −=
N N
R Rn
N
n N
n N N
R Rn H iii
i
ii
Dacă apar valori egale, H trebuie să fie împă r ţ it la factorul N N
T
−− ∑
31
unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k
si Diletti .
este calculat pentru fiecare grup de
leg ă turi.
Estimarea intervalelor de incredere prin calculul “non – parametric”
Daca nu sunt verificate ipotezele necesare aplicarii testului t (ipotezele privind normalitatea si egalitatea dispersiilor), intervalul deincredere se determina folosind testele non-parametrice. Metoda se bazeaza pe compararea rangurilor.
O metoda de calcul neparametric a intervalului de incredere pentruraportul parametrilor a fost data de Hollander si Wolfe1 si aplicataulterior la bioechivalenta alaturi de alte metode nonparametrice deSteinijens 2
Consideram N subiecti dintr-o populatie care nu este normal distribuita carora li se aplica doua medicamente diferite (X si Y).
Vom avea N perechi de valori ( ),i i y unde i X ∈ si i y Y ∈ .
1
Hollander M, Wolfe D A, Non-parametric Statistical Methods,Wiley, New York, 19732 Steinijens V W, Diletti E, Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Non-parametric Confidence Intervals, Eur. J. Clin. Pharmacol 24, 127-136,1983
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
85
Vom calcula rapoartele i
i
x
ysi vom compara R′ , media geometrica
pentru rapoarte, pentru toate perechile posibile de N rapoarte individuale
(R), unde N este numarul de subiecti. Exista ( )2
1+ N N astfel de perechi,
incluzand si raportul R/R intre un subiect si el insusi.Valorile lui ′ sunt apoi ordonate crescator in functie de rang.
Limita inferioara si superioara a intervalului de incredere nonparametricde 90%, respectiv 95%, sunt redate in tabelul privind intervalele deincredere folosind testul de rang Wilcoxon (Anexa V: Tabel 2).
Coeficientul de corelatie de rang Spearman
Consideram in continuare problema compararii in functie de douacriterii diferite (X si Y) a unor indivizi dintr-o populatie care nu este normal distribuita. Vom testa ipoteza nula privind absenta corelatiei intre X si Y .
Vom avea n perechi de valori ( ),i i x y unde i x X ∈ si i y Y ∈ .
Vom ordona crescator, separat , valorile { }1 2, ,..., n x x x si
{ }1 2, ,..., n y y y notand rangurile corespunzatoare cu i x′ , respectiv i′ .Valorile egale primesc ca rang media rangurilor grupului.Vom determina diferentele rangurilor dintre cele doua criterii:
i id x y′ ′= − i
Se numeste coeficient de corelatie de rang Spearman numarul
( )
2
1
2
6
11
n
ii
S
d r
n n== −
−
∑
• Daca 10n ≥ vom folosi variabila aleatoare:2
2
1
S
s
r nT
r
−=
−
repartizata Student cu 2n − grade de libertate.• Daca 10n ⟨ nu putem utiliza aproximarea precedenta. In acest cazvom determina din tabelul de corelatie de rang Spearman (Anexa V: Tabel 3) valoarea corespunzatoare r
α .
Vom spune ca se accepta ipoteza nula dacaS
r r α
≤ .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
86
Exercitii:
1. Sa se verifice ca urmatoarele esantioane
1 x 1,1 2,2 3,1 4,3
2 x 10 2,4 3,3
apartin aceleiasi populatii. Se considera riscul 0.10α =
Solutie:Ordonam crescator valorile acordandu-le rangul corespunzator:
1 x 1,1 2,2 3,1 4,3
Rangurile 1 2 4 6 10 2,4 3,3
2 x Rangurile 7 3 5
1 3.25 R = 2 7 3 5 15 R + + = ; 2 5 R = 1 1 2 4 6 13 R = + + + = ; ; =Pentru a se accepta ipoteza
0: H cele doua esantioane apartin aceleiasi populatii
cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel putin egala cu cea din
tabelul testului Wilcoxon corespunzatoare numarului N (Anexa V: Tabel 1).
In cazul nostru aceasta valoare este 2.
Cum 13 vom spune ca se accepta ipoteza .2⟩ 0 H
Vom verifica aceste rezultate cu cele obtinute prin aproximarea
normala a distributiei rangurilor.
Aplicand testul Wilcoxon( ) ( )
1 1
2 2
1
12
N R
n Z N N n
n
+− +
=+ −
unde 7 N = , si3n =
5 R = obtinem
( )( )
7 1 15
2 2*3 1.237 1 7 3
12*3
Z
+− +
= ≅+ −
Deoarece 64.195.0 = z si ( )1.23 1.64 ,1.64 Z = ∈ − se accepta ipoteza,deci selectiile apartin aceleiasi populatii .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
87
2. Sa se compare daca esantioanele de mai jos provin din aceiasi
populatie considerand riscul ca fiind 0.10α = :
E1 3 9,8 2 5,2 3,6 5,9 8,5 9,4
E2 9,3 12,5 11,3 7,6 3,2 8,6 7,2 14,2 9,6 3,8Solutie:Deoarece nu stim nimic despre populatia din care provin cele doua
esantioane nu vom putea aplica teste neparametrice. Vom ordona crescator toate cele 18 valori determinand apoi rangurile
corespunzatoare:E1 3 9,8 2 5,2 3,6 5,9 8,5 9,4
Rang 2 15 1 6 4 7 10 13
E2 9,3 12,5 11,3 7,6 3,2 8,6 7,2 14,2 9,6 3,8
Rang 12 17 16 9 3 11 8 18 14 5Calculam media rangurilor pe fiecare esantion:
1
2 15 1 6 4 7 10 13 587,25
8 8 R
+ + + + + + += = =
2
12 17 16 9 3 11 8 18 14 5 11311,30
10 10 R
+ + + + + + + + += = =
Pentru 18 N = valoarea corespunzatoare testului Wilcoxon este 40. Cum
cea mai mica valoare a sumei rangurilor este mai mare decat valoarea
testului (58 ) vom spune ca acceptam ipoteza40⟩
Aplicand testul Wilcoxon( ) ( )
1 1
2 2
1
12
N R
n Z N N n
n
+− +
=+ −
.
In cazul nostru: 18 N = , 8n = , 7,25 R = , deci .0
H
( )( )
18 1 1
7,25 2,182 2*8 1,551, 4018 1 18 8
12*8
Z
+
− += = − ≅ −+ −
Deoarece 64.195.0 = z si ( )1,55 1.64 ,1.64 z = − ∈ − se accepta ipoteza.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
88
3. Se dau datele urmatoare date:
1 x : 1.1; 2.2; 3.1; 4.3; 2.5 si : 10; 2.4; 3.3; 2.5; 2.52 xSa se verifice ipoteza ca aceste esantioane apartin aceleiasi populatii
asumandu-ne riscul 0.10α = .Solutie:
1 x 2 x
Valoare 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 3.3 2.5 2.5
Rang 1 2 7 9 5 10 3 8 5 5
4.8 6.2
8.45
597211 =
++++= R 2.6
5
5583102 =
+ + + + = R
( )2
1 12 2
1*
12 1
N R n z N N T N n
nN N
+− +=
− − −−
unde ( ) ( )11 +−= k k k T si 3k = numarul de cozi⇒ 2*3*4 24T = = .
( )
( )
2
10 1 16.2
0,82 2*5
0,2610 10 1 24 10 5*
12*5*10 10 1
3,08 1.64 ,1.64
Z
Z
+− +
= =− − −−
⇒ ≅ ∉ −
Vom respinge ipoteza, deci esantioanele nu apartin aceleiasi
populatii.
4. Pentru a determina metoda optima de dozare a continutului in
substanta activa dintr-un lot de comprimate se compara doua metode
analitice diferite. S-au luat in lucru cate 12 comprimate pentru fiecare
metoda analitica si s-au obtinut urmatoarele rezultate:cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
M 1 9,2 10 9 9,4 10,1 9,5 10 10,3 10,2 10,2 9,8 10,1
M 2 9,5 9 8,8 9,5 9,1 10 10,1 9,3 9 9,7 9,1 9,3
Exista diferente semnificative intre cele doua metode? Se considera0.10α = .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
89
Solutie:Vom face diferenta dintre cele doua metode
cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
M 1 9,2 10 9 9,4 10,1 9,5 10 10,3 10,2 10,2 9,8 10,1
M 2 9,5 9 8,8 9,5 9,1 10 10,1 9,3 9 9,7 9,1 9,3
d -0.3 1 0.2 -0.1 1 -0.5 -0.1 1 1.2 0.5 0.7 0.8
1 2d M M = −
Vom aloca rangurile corespunzatoare diferentelor. Vom ordona
crescator valorile absolute ale diferentelor si in final vom aloga semnele
corespunzatoare.cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
d -0.3 1 0.2 -0.1 1 -0.5 -0.1 1 1.2 0.5 0.7 0.8
rang -4 10 3 -1,5 10 -5.5 -1,5 10 12 5.5 7 8
10 3 10 10 12 5.5 7 8 65.5S +Suma rangurilor pozitive este + + + + + + + = =
Suma rangurilor negative este 4 1,5 5,5 1,5 12,5S − = + + + =
Vom aplica testul
( )
( )( )
1
4
1 2 1
24 48
N N S
Z T N N N
+−
=+ +
− ∑unde
• 65,5S S += =• 12 N = numarul de perechi
• si vom obtine:1*2*3 1*2*3 2*3*4 36T = + + =∑
( )
( ) ( )
12 12 165,5
4
12 12 1 2*12 1 36
24 48
26, 4 26,42,07
12,72161,75
Z
Z
+−
=+ +
−
⇒ = = =
Deoarece 64.195.0 = z si se respinge ipoteza.(2,07 1.64 ,1.64 Z = ∉ − )
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
90
5. Dozand calciul din 3 izvoare diferite de apa s-au obtinut valorile
(mg/l):Izvor 1 18 20 22 25
Izvor 2 15 16 17 21
Izvor 3 15 20 21 25
Sa se determine daca zona geografica influenteaza semnificativ
cantitatea de calciu din apa. Se considera 05.0=α .
Solutie:
Testul statistic utilizat: ( )( )
( )
2
2
1
1
2 1 11
12
k ii
i i
i
N R n
H k N N N n
n
χ
=
⎡ ⎤+⎢ ⎥−
⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥
⎢ ⎥⎣ ⎦
∑
unde ,12 N =1 2 3
4n n n= = = si 3k =
Vom calcula rangurile corespunzatoare:
Ranguri ( i ) i R
Izvor 1 5 6.5 10 11.5 8.25
Izvor 2 1.5 3 4 8.5 4.25
Izvor 3 1.5 6.5 8.5 11.5 7
Vom obtine
( ) ( ) ( )( )
2 2
12 1 12 18,25 4,25
4 42 21 112 1212 1 12 4 12 1 12 4
12*4 12*4
H
⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −
⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦
− +
( ) ( )
( )
2 2 2
2
2 2 2
12 17
4 8, 25 6,5 2 4,25 6,5 22 1 *
12 3 313 1312 1 12 46 612*4
7 6,5 2* 1,75 2,25 0,5 0,31 8,375*0,31 2,6
313
6
⎡ ⎤ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞+⎢ ⎥− ⎜ ⎟ ⎜ ⎟− −⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟+ − = +⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠+ −⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟
⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎣ ⎦
⎛ ⎞⎜ ⎟−⎜ ⎟+ = + + = =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠
* +
Deoarece apar cozi (valori egale), H trebuie să fie împăr ţit la factorul
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
91
N
T
−− ∑
31
unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k este calculat pentru fiecare grup de
legături.
In cazul nostru avem 4 grupe a cate 2 cozi fiecare, deci 1*2*3 6T = = .
Factorul de impartire va fi3
4*6 241 1 0
12 12 12*143− = − = ,986
−
Se obtine astfel
2,62,637
0,986 H ′ = =
repartizat
2
χ cu 2 grade de libertate.
Cum , si2
2;0.0250,05 χ = 2
2;0.9757,38 χ = 0,05 2,637 7,38⟨ ⟨ se accepta
ipoteza 3210 : μ μ μ == H .
6.
Consideram cazul cand acelasi lot primeste succesiv doua tratamenteobtinandu-se urmatoarele rezultate:Subiect Tratament 1 Tratament 2
1 1.1 10
2 2.2 2.4
3 3.1 2.8
4 4.3 2.5
5 2.5 2.6
Testati ipoteza ca efectele celor doua tratamente nu difera
semnificativ. Se considera riscul
0 H
05.0=α
Solutie:In aceste conditii pentru a inlatura intervariabilitatea se compara fiecare
subiect cu sine insusi. In acest caz testul de compararea a mediilor este
testul Wilcoxon pereche si se bazeaza pe analiza diferentelor perechilor de
date.
Vom face diferenta dintre valorile (tratament 2) si (tratament 1) si
vom aloca rangurile corespunzatoare valorilor obtinute:2 x 1 x
1 x 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5
2 x 10 2.4 2.8 2.5 2.6
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
92
12 x x − 8.9 0.2 -0.3 -1.8 0.1
Rangul 5 2 -3 -4 1
Suma rangurilor pozitive: 8
( )
( )( )24
121
4
1
++
+−
= N N N
N N S
z
( )
( ) ( )01.0
24
15*2*15*5
4
15*58
≅++
+−
= z
Deoarece 64.195.0 = z si ( )64.1,64.101.0 −∈= z se accepta ipoteza
7. Se studiaza activitatea acetilcolinesterazei la un lot de animale
expusi actiunii unui insecticid organofosforic. Activitatea enzimatica este
exprimata in micromoli de substrat hidrolizat pe minut si pe mg de proteine.
Rezultatele obtinute in functie de timpul de expunere la pesticid sunt
urmatoarele:
Animal tratatAnimalmartor 1 zi 2 zile 3 zile
15.0 15.0 2.0 0.5
8.5 9.0 2.2 3.0
10.0 8.0 4.0 2.3
10.0 2.0 2.4 0.6
7.6 5.0 1.1 0.9
5.0 3.0 0.7 0.5
Insecticidul produce o diminuare semnificativa a enzimei (vom compara
global cele 4 esantioane)?
Solutie:H0: nu exista diferente semnificative intre activitatile medii ale celor 4
esantioane
HA: exista diferente semnificative intre activitatile medii ale celor 4
esantioaneAlocam rangurile corespunzatoare:
Animal tratatAnimal
martor 1 zi 2 zile 3 zile
Rangurile
medii
23.5 23.5 7.5 1.5 1419 20 9 12.5 15,125
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
93
21.5 18 14 10 15,875
21.5 7.5 11 3 10,75
17 15.5 6 5 10,875
15.5 12.5 4 1.5 8,375
Aplicam testul( ) ( )
( )
2
2
1
1
2 1 11
12
k ii
i i
i
N R n
H k N N N n
n
χ
=
⎡ ⎤+⎢ ⎥−
⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦
∑
1 2 3 4 4n n n n
unde
24 N = , = = = , 6k = =
( ) ( ) ( ) ( )
2 2
24 1 24 114 15,1254 42 21 1
24 2424 1 24 4 24 1 24 4
12*4 12*4
H
⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦
− +
( )( ) ( ) ( )
2 2
24 1 24 115,875 10,75
4 42 21 124 2424 1 24 4 24 1 24 4
12*4 12*4
⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −
⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥+ − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥
⎣ ⎦ ⎣ ⎦
− +
( )( ) ( ) ( )
( )
2 2
2 2 2 2 2 2
24 1 24 110,875 8,375
4 42 21 124 2424 1 24 4 24 1 24 4
12*4 12*4
1,5 2,625 3,375 1,75 1,625 4,125 *0,48 43.25*0.48
20.76
⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −
⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥+ − + −⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦
= + + + + + =
=
=
=
Deoarece apar cozi (valori egale), H trebuie să fie împăr ţit la factorul
N
T
−− ∑
31
unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k este calculat pentru fiecare grup de
legături.
Avem 5 cozi a cate 2 elemente ⇒ 1*2*3 6T = = deci factorul cu care
se va imparti este
35*61 1 0,002 0,99824 24− = − =−
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
94
Se obtine astfel20,76
20,800,998
H ′ = = repartizat 2 χ cu 5 grade de
libertate.
Deoarece , si2
5;0.0250,831 χ = 2
5;0.97512,833 χ = 20,80 12,833 H ′ = ⟩ se
respinge ipoteza.
8. Se dau datele urmatoare:
1 x 2 x 3 x
1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 2.8 2.5 2.6 - 2.2 3 3.5 2.7
Sa se verifice ca esantioanele provin din aceiasi populatie, 0.05α = .
Solutie: Alocam rangurile corespunzatoare:1 x 2 x 3 x
x 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 2.8 2.5 2.6 - 2.2 3 3.5 2.7
R 1 2.5 11 13 5.5 14 4 9 5.5 7 2.5 10 12 8
R 6.6 7,9 8.125
Aplicam testul
( ) ( )
( )
2
2
1
1
2 1 1
112
k ii
i i
i
N R n
H k
N N N nn
χ
=
⎡ ⎤+⎢ ⎥−
⎛ ⎞⎢ ⎥ − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥⎝ ⎠+ −⎢ ⎥
⎢ ⎥⎣ ⎦
∑ unde =
14 N = , 1 2 5n n= = ,3 4n = , 3k =
2 2
6.6 7.5 5 7,9 7.5 5* 1 * 1
14 1415*9 15*9
12*5 12*5
H
⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎜ ⎟ ⎜ ⎟− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎜ ⎟ ⎜ ⎟= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
− +
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
95
2
8.125 7.5 4* 1 0,35
1415*10
12*4
⎛ ⎞⎜ ⎟− ⎛ ⎞⎜ ⎟+ −⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎝ ⎠⎜ ⎟⎝ ⎠
≅
Deoarece apar cozi (valori egale), H trebuie să fie împăr ţit la factorul
N N
T
−− ∑
31 unde T este calculat pentru fiecare grup de legături.
Pentru grupul 2, 2 x = avem 2 cozi, deci 1*2*3 6T = = , aceeasi situatie
repetandu-se si pentru grupul 2,5 x = , deci factorul cu care se va imparti
este
36 61 1 0,004 0,996
14 14+− = − =−
Se obtine astfel0,35
0,3510,996
H ′ = =
Deoarece , si2
2;0.025 0,05 χ = 2
2;0.975 7,38 χ =
0,05 0,351 7,38 H ′⟨ = ⟨
se accepta ipoteza.
9. La testarea a doua preparate farmaceutice (testat –T si referinta – R)
s-au obtinut urmatoarele valori pentru concentratia maxima in plasma
( maxC µg/ml) .Subiect 1 2 3 4 5 6 7 8 9
maxC R 0.92 1.74 0.77 0.80 0.70 0.92 0.71 0.80 0.93
maxC T 1.29 1.86 0.73 1.73 1.03 1.63 1.38 1.21 1.05
T/R 1,4 1,07 0,95 2.17 1,47 1,77 1,95 1,51 1,13
Vom determina media geometrica pentru fiecare raport RT adica
radicalul dintre produsul a doua rapoarte. Astfel: pentru subiectul 1 media
geometrica este radicalul dintre produsul raportului subiectului 1 combinat
cu el insusi: 1, 4 *1, 4 1, 4≈
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
96
Pentru subiectul 1 combinat cu subiectul 2, media geometrica este
radicalul produsului dintre raportul subiectului 1 si raportul subiectului 2:
1,4*1,07 1,22≈
Acest rationament il vom aplica pentru fiecare dintre cei 9 subiecti.
Se vor determina( )1 9*10
452 2
N N += = de combinatii diferite incluzand si
fiecare raport cu el insusi.
Mediile geometrice determinate, considerate o singura data, sunt:1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 1.40
2 1.22 1.07
3 1.15 1.00 0.95
4 1.74 1.52 1.43 2.175 1.43 1.25 1.18 1.79 1.47
6 1.57 1.37 1.29 1.96 1.62 1.77
7 1.65 1.44 1.36 2.06 1.70 1.86 1.95
8 1.45 1.27 1.19 1.81 1.49 1.64 1.72 1.51
9 1.26 1.10 1.03 1.57 1.29 1.42 1.49 1.31 1.13
Vom determina rangurile corespunzatoare1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 19
2 10 4
3 7 2 1
4 37 29 21.5 45
5 21.5 11 8 39 25
6 30.5 18 14.5 43 32 38
7 34 23 17 44 35 41 42
8 24 13 9 40 26.5 33 36 28
9 12 5 3 30.5 14.5 20 26.5 16 6
Dupa cum se observa, limita inferioara, respectiv superioara a
intervalului de incredere 95% este valoarea rangului 6, respectiv 40 al
mediilor geometrice determinate anterior, deoarece numarul de subiecti este.9 N =Vom determina mediile geoametrice corespunzatoare rangurilor
obtinute si vom obtine un interval de incredere 95% : ( )95% 1,13 , 1,81CI =
Tabel Intervalele de incredere folosind testul de rang Wilcoxon
Rangul limitei inferioare Rangul limitei superioareNumarul de subiecti
(N) 95% 90% 95% 90%
8 4 6 33 31
9 6 9 40 3710 9 11 47 45
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
97
Pentru a determina un rang al mediilor geometrice vom construi, in
EXCEL, tabelul mediilor geometrice luate o singura data
Vom folosi functia small(array;k) care calculeaza valoarea de rangk dintr-un set de date (array).
In cazul nostru array, in tabelul Exccel, a fost F3:Q20, ,
respectiv 40 pentru intervalul de incredere , deci am avut:
6k =%95CI
• =small(F3:Q20; 6)=1,13
• =small(F3:Q20; 40)=1,81
ceea ce inseamna un interval de incredere ( )95% 1,13 , 1,81CI =
In cazul intervalului de incredere 90% limita inferioara va avea
rangul 9, iar cea superioara rangul 37 corespunzand astfel intervalului.( )90% 1,19 ;1, 74CI =
10. Vom considera notele unui grup de 12 studenti in functie de
rezultatele obtinute la matematica (an I) si biostatistica (an IV).Student A B C D E F G H I J K l
Sem I 7 8 8 8 9 10 5 5 6 9 8 9
Sem II 5 5 6 7 7 10 8 8 8 6 10 8
Sa se verifice daca exista o corelatie semnificativa intre rezultatele
obtinute la cele doua materii. 1 0,90α − =
Solutie:Vom aplica testul de rang Spearman.
0 : int H nu exista corelatie re materii
: int A H exista corelatie re materii
Determinam rangurile pentru fiecare materie, aplicand conventiile
anterioare privind rangurile pentru valori egale (“cozi”):Student A B C D E F G H I J K l
Sem I 4 6.5 6.5 6.5 10 12 1.5 1.5 3 10 6.5 10Sem II 1.5 1.5 4.5 6.5 6.5 11.5 9.5 9.5 9.5 4.5 11.5 9.5
Determinam diferenta dintre ranguri pentru fiecare student ( ):id Student A B C D E F G H I J K l
id 2.5 5 2 0 3.5 0.5 -8 -8 -6.5 5.5 -5 0.52
id 6.25 25 4 0 12.25 0.25 64 64 42.25 30.25 25 0.252 273.5id =∑
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
98
Calculam( ) ( )
2
1
2 2
66*273.5
1 11 12 12 1
n
ii
S
d r
n n== − = − ≅
− −
∑0.04
Intrucat avem 12 10n = ⟩ vom aplica variabila
2 2
2 0.04 12 20.13
1 1 0.04
S
s
r nT
r
− −= =
− −
Deoarece 2;1 10;0.90 1.81nt t α − − = = si 0.13 1.81⟨ se accepta ipoteza ,
deci rezultatele nu sunt corelate.
0 H
11. Studiem inhibitia colinesterazei de catre o serie de compusi
organofosforici. Pentru fiecare compus s-a determinat:
• Capacitatea inhibitoare, exprimata prin constanta K de formare a
complexului enzima – compus;
• Lipofilia, exprimata prin coeficientul de partitie P intre apa si
octanol
log K 2.27 2.44 2.46 2.56 3.08 3.23 3.27 3.32 3.71
log P 0.089 -0.67 0.021 0.66 0.82 1.88 2.53 2.39 1.67
Exista o corelatie semnificativa intre actiunea inhibitoare si lipofilie?
Solutie:Vom aplica testul de rang Spearman.
0 : int H nu exista corelatie re actiunea inhibitoare si lipofilie
: int A H exista corelatie re actiunea inhibitoare si lipofilie
Determinam rangurile pentru fiecare compuslog K 1 2 3 4 5 6 7 8 9
log P 3 1 2 4 5 7 9 8 6
Determinam diferenta dintre ranguri pentru fiecare compus ( ):id
id -2 1 1 0 0 -1 -2 0 32
id 4 1 1 0 0 1 4 0 92 20id =∑
Calculam ( )2
6*20
1 09 9 1S r = − ≅− .83
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
99
Intrucat avem 9 10n = ⟨ vom utiliza valoarea corespunzatoare din
tabelul de corelatie (tabel 2): 0.59r α
= pentru 0.10α =
Deoarece S r r α
⟩ vom respinge ipoteza , deci nu exista o corelatie
semnificativa intre actiunea inhibitoare si lipofilie.
0 H
12. La testarea bioechivalentei a doua preparate farmaceutice (testat –T
si referinta – R) continand MELOXICAM s-a constatat ca distributia datelor
din tabelul de mai jos nu poate fi considerata ca fiind normala nici pentru
datele primare, nici pentru datele logaritmate.
Din acest motiv testarea bioechivalentei cu ajutorul testelor
parametrice nu este aplicabila si rezultatul negativ in ceea ce priveste
bioechivalenta nu este un rezultat care sa reflecte adevarul.
Vom verifica daca in acest caz, aplicarea testelor nonparametriceschimba concluzia negativa privind bioechivalenta comparand ariile de sub
curba (AUC) pentru un studiu efectuat pe 18 subiecti din care s-au selectat
ilustrativ 6 voluntari.Subject AUC-R AUC-T
1 36,7 44,9
6 3,5 12,6
12 24,8 34,6
16 29,1 37,1
19 48,7 38,421 31,4 24,9
Solutie:Ipotezele statistice sunt:
0: H produsele nu sunt bioechivalente
: A H produsele sunt bioechivalente
Se studiaza mai intai diferentele dintre AUC pentru medicamentul
testat si medicamentul referinta.Subject AUC-R AUC-T
RT AUC AUC − 1 36,7 44,9 8,2
6 3,5 12,6 9,1
12 24,8 34,6 9,7
16 29,1 37,1 8,0
19 48,7 38,4 -10,2
21 31,4 24,9 -6,5
Vom ordona crescator aceste diferente netinandu-se cont de semn.Subject
RT AUC AUC − Rang
21-6,5 1
16 8,0 2
1 8,2 3
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
100
6 9,1 4
12 9,7 5
19 -10,2 6
Dupa ordonarea completa a diferentelor (netinandu-se cont de
semne) se vor adauga semnele corespunzatoare diferentelor originale careau determinat aceste ranguri:
Subject
RT AUC AUC − Rang
Rangurile
continand semn
21 -6,5 1 - 1
16 8,0 2 2
1 8,2 3 3
6 9,1 4 4
12 9,7 5 5
19 -10,2 6 -6
Astfel, subiectul 21 care avea inainte rangul 1 va capata rangul -1
deoarece diferenta pentru acest subiect este negativa. Acelasi lucru se va
intampla si cu subiectul 19 care va capata rangul -6.
Vom calcula suma rangurilor pozitive si suma rangurilor negative:
145432 =+++=+ R si 761 =+=− R
In tabelul de mai jos sunt prezentate valorile “critice” ale celor douasume de ranguri necesare pentru nivelul de semnificatie 5%, respectiv 1%,
pentru N valori (N se considera numarul de perechi excluzand perechile a
caror diferenta este 0). Cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel
mult egala cu cea din tabelul de mai jos pentru a considera cele doua grupuri
de rezultate ca fiind diferite la nivelul de incredere specificat 05,0=α .
Tabel 1
N 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20α 0 2 3 5 8 10 13 17 21 25 30 35 40 46 52
In exemplul nostru 6= N , suma minima a rangurilor este si
(valoarea corespunzatoare din tabel). De aceea, spunem ca cele doua
medicamente realizeaza nivele plasmatice asemanatoare pentru
7=− R07 ≥
05,0=α .
Pentru valorile date aproximarea normala este mai la indemana
pentru a compara cele doua populatii:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
101
( )
( )( )24
112
4
1
++
+−
= N N N
N N R
Z
unde R este suma rangurilor (poate fi utilizata oricare dintre suma rangurilor
pozitive sau negative) si N este numarul de elemente (exceptand valorile
egale).
In cazul nostru, 6= N si 14= R , deci 73,0
24
7*13*6
4
7*614
≅−
= Z .
Deci, cele doua produse nu sunt bioechivalente.
13. Determinarea efectului antiinflamator al medicamentului Algopirin
s-a efectuat pe modelul de inflamaţie experimentală cu carrageenan la
nivelul labei piciorului posterior la şobolani. S-au utilizat şobolani Wistar cu
greutate de 120 ± 10 g pentru fiecare variantă experimentală.
S-a utilizat o soluţie salină de 1% carrageenan injectată în volum de
0,1 ml s.c. în laba posterioar ă.
Volumul labei a fost determinat înainte de administrare şi la 3 oredupă injectarea soluţiei de carrageenan. Preparatele antiinflamatorii s-au
administrat cu 1 or ă în prealabil carageenanului, iar la 3 ore după
administrarea acestora a fost determinat volumul labelor posterioare. Laba
contralaterală a constituit referinţa.
S-au obtinut urmatoarele date experimentale privind volumul
inflamatiei (ml):
Acetyl salicylic
acid
0.8 0.5 0.7 0.5 0.6 0.6 0.3
Chlorpheniramin 1 0.7 1 1 0.8 1.1 0.9
ALGOPIRIN -0.1 0.5 0.5 -0.2 -0.4 -0.3 0.2
Lot control 0.7 0.7 0.7 0.7 0.6 0.8 0.8 0.6 0.7 0.7
Sa se verifice ipoteza ca medicamentele pot reduce inflamatia.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
102
absolute value of inflammation (ml) of the rat paw
induced by caragenaan
-1
0
1
2
1
2
3
4
57
8
9
10
Patent
AAS
clorpheniramin
control
Solutie:Vom aplica testul H
( ) ( )( )
2
2
1
1
2 1 11
12
k ii
i i
i
N R n
H k N N N n
n
χ
=
⎡ ⎤+⎢ ⎥−
⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦
∑
Pentru aceasta vom ordona crescator toate valorile si vom aloca
rangurile corespunzatoare tinandu-se cont ca in cazul in care apar cozi
(valori egale) acestea vor avea drept rang media rangurilor pe care le-ar fi
primit daca nu erau egale.
Acetyl salicylic
acid 24.5 8.5 18.5 8.5 12.5 12.5 6
Chlorpheniramin 29 18.5 29 29 24.5 31 27
ALGOPIRIN 4 8.5 8.5 3 1 2 5
Lot control 18.5 18.5 18.5 18.5 12.5 24.5 24.5 12.5 18.5 18.7
Calculam i R media rangurilor pentru fiecare produs (pe linie).
i R
Acetyl salicylic acid 13.00
Chlorpheniramin 26.86
ALGOPIRIN 4.57Lot control 19.36
31 N =
1 2 37n n n= = =
410n = ; 4k =
16,01 R =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
103
Vom calcula statistica H distribuita 2 χ cu 3 grade de libertate:
( )
( )
( )
( ) ( )
( ) ( )
2
2 2
2 2
12
1
7 13,00 16,01 7 26,86 16,011223,17
31 31 1 7 4,57 16,01 10 19,36 16,01
i in R R H
N N
−= =
+⎡ ⎤− + − +⎢ ⎥= =
+ ⎢ ⎥+ − + −⎣ ⎦
∑
Deoarece apar valori egale, H trebuie impartit cu factorul N N
T
−− ∑
31
unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k este calculat pentru fiecare grup de
legături.In cazul nostru avem:Grup de legaturi (rangul) Nr. Legaturi (k) ( ) ( )1 1T k k k = − +
8,5 4 60
12,5 4 60
18,5 8 504
24,5 4 60
29 3 24
T ∑ 704
3 3
704 7041 1 1
31 31 29760
T
N N − = − = −
− −∑
0,98
Deci, vom obtine23,17
23,640,98
H = = .
Dar cuantila deci H este in zona de respingere si deci
se poate vorbi de o actiune antiinflamatoare pusa in evidenta prin modelul
experimental prezentat.
2
3;0,906,25 χ =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste neparametrice
104
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
105
REGRESIA LINIARA
Dacă reprezentarea grafică a două mă rimi ce sunt observate simultan sugerează o dependen ţă liniar ă , ajungem la problema determină rii
dreptei ce descrie “cel mai bine” aceast ă dependen ţă .O solu ţ ie a acestei probleme o constituie “dreapta prin cele maimici pă trate”, dreapta pentru care suma pă tratelor distantelor de la ea la punctele experimentale este minimă .
S ă admitem că pentru un fixat, valoarea mă surat ă y este ovariabil ă aleatoare cu urmatoarea structur ă : y xη ε α β ε = + = + +
distribuit ă normal cu dispersia şi media2σ x β α η += Estimarea ecua ţ iei de regresie o notam : bxaY +=
Metoda celor mai mici pă trate d ă valorile a şi b care minimizează suma pă tratelor devia ţ iilor (erorilor) între valorile observate şi cele
prezise de ecua ţ ia de regresie:i y
( ) ( )22
∑∑ −−=−= iiii E bxa yY ySS
Valorile lui a şi b care minimizează suma pă tratelor erorilor sunt:
( )∑ ∑∑ ∑ ∑ ∑
−
−=
22
2
ii
iiiii
x xn
y x x x ya şi
( )
( )
( )2 22
i ii i i i
i i i
x x yn x y x yb
n x x x x
−−= =
− −
∑∑ ∑ ∑∑ ∑ ∑
Estima ţ ii şi ipoteze asupra coeficientului b:
a) Cazul dispersiilor cunoscute
În cazul în care se cunoa şte dispersia erorilor de mă surare 2σ se
folose şte variabila aleatoare
( )
2
2
i
b Z
x X
β
σ
−=
⎡ ⎤⎢ ⎥
⎢ ⎥−⎢ ⎥⎣ ⎦∑
repartizat ă .( )1,0 N
b) Cazul dispersiilor necunoscute
În acest caz se folosest variabila aleatoare
( ) ( ) ⎥⎥
⎦
⎤
⎢⎢
⎣
⎡
−−
−=
∑2
2 X xn
SS
bT
i
E
β repartizat ă Student cu n-2 grade de libertate.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
106
Coeficientul de corela ţ ie
Coeficientul de corela ţ ie se define şte prin formula
( ) ( ) ( )( ) ( )
1
2 2
1 1
,
n
i i
n n
i i
x x y y x y x x y y
ρ − −=− −
∑∑ ∑
Observatie:
Obtinerea unui coeficient de corelatie bun nu implica obligatoriu faptul ca legea care coreleaza datele este o functie liniara.
Consideram de exemplu urmatoarele puncte de pe parabola 2 x= . x y
1 12 43 94 16
y = 5x - 5
R2
= 0.969
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 2 4 6
Vom calcula coeficientul de corelatie:
i x i y x y x xi − i y y− ( )2
x xi − ( )2
i y y−
( )( )i i x x y y− −
1 1 -1.5 -6.5 2.25 42.25 9.75
2 4 -0.5 -3.5 0.25 12.25 1.75
3 9 0.5 1.5 0.25 2.25 0.75
4 16
2.5 7.5
1.5 8.5 2.25 72.25 12.75
Vom avea:
( )2
5i x x− =∑ ; ( )2
129i y y− =∑ ; ( )( ) 25i i x x y y− − =∑
( )( ) ( )
( ) ( )
1
2 2
1 1
25, 0.984
5*129
n
i i
n n
i i
x x y y x y
x x y y ρ
− −= =
− −=
∑
∑ ∑
Deci, , dar punctele nu sunt corelate liniar ci parabolic. 2 0.969 R =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
107
COMPARAREA A DOUA DREPTE DE REGRESIE
In farmacologie se poate pune problema compararii a douamedicamente nu numai in ceea ce priveste efectele la o doza administrata ci
la mai multe doze aceasta mai ales in cazul unor farmacocinetici neliniare. Relatia biodisponibilitatea – doza sau efect – doza se poate insaliniariza in urma unor transformari (de regula logaritmice).
Se pune in acest caz problema compararii celor doua drepteobtinute cu medicamentele respective. Acestea pot fi paralele, sau mai mult, pot fi estimari diferite ale uneia si aceleiasi drepte.
In alt context se pot compara doua metode bioanalitice princompararea curbelor de etalonare liniarizate.
Deci matematic avem doua probleme :
• verificarea ipotezei privind paralelismul si• verificarea ipotezei privind identitatea dreptelor 1. Verificarea ipotezei privind paralelismul
Presupunem ca am obtinut experimental doua grupe de date si .( )ii y x 11 , ( )ii y x 22 ,
Presupunem ca aceste date sunt corelate de dreptele :( )1111 x x y −+= β α si ( )2222 x x y −+= β α
si deci noi avem sa verificam ipoteza :
β β β == 210 : H vs 21: β β ≠ A H Similar cu demonstrarea facuta pentru o simpla dreapta se arata ca:
( )( ) ( )∑ ∑ −+−
=2
22
2
11
2
x x x xb D
ii
σ
Deci, pentru testarea ipotezei egalitatii pantelor folosim testul t. Pentru aceasta observam ca,
( )
( ) ( )∑∑ −+
−=−
222
2
2
211
2
121
x x x xbb D
ii
σ σ si ( ) 02121 =−=− β β bb E
Deci statistica de calculat este:
( ) ( )
1 2
1 24
2 2
1 1 2 2
1 1n n
p
i i
b bT
S x x x x
+ −
−=
+− −∑ ∑
unde este dispersia ponderata a reuniunii celor doua populatii : pS
( ) ( )
4
22
21
2
22
2
112
−+
−+−=
nn
S nS nS
p
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
108
2. Verificarea ipotezei privind identitatea dreptelor. Dupa verificarea ipotezei ca cele doua drepte sunt paralele, se pune
problema daca ele sunt efectiv identice si deic dreptele obtinute prin metoda
celor mai mici patrate sunt estimari ale uneia si aceiasi drepte. Pentru aceasta vom considera dreptele)111 x x y −+= β α si )
222 x x y −+= β α
si estimarile , si pentru1a 2a b 1α , 2α , respectiv β obtinute prin metodacelor mai mici patrate.
Deci vom calcula valorile , si care minimizeaza suma patratelor abaterilor :
1a 2a b
( ) ( )[ ] ( )[ ]22222
2
111121 ,, ∑∑ −−−+−−−= x xba y x xba ybaaSP iiii
Conditia necesara ca ( )baaSP ,, 21 sa fie minim este ca :
021
=∂
∂=
∂
∂=
∂
∂
b
SP
a
SP
a
SP
Calculand se obtine :
( )[ ] 02 1111
1
=−−−−=∂
∂∑ x xba y
a
SP ii
( )[ ]02
22222
=−−−−=∂
∂
∑ x xba y
a
SP
ii
( )[ ]( )
( )[ ]( )222222
111111
2
2
x x x xba y
x x x xba yb
SP
iii
iii
−−−−−
−−−−−−=∂
∂
∑
∑
Deoarece ( ) ( ) 02211 =−=−∑ ∑ x x x x ii (suma diferentelor fata
de medie), rezulta imediat din primele doua ecuatii:
1
1
1
1 yn
y
ai
==∑
si 2
2
2
2 yn
y
ai
==∑
Inlocuind in a treia ecuatie se obtine:
( )( ) ( )
( )( ) ( ) 02
222222
2
111111
=−+−−−
−−+−−−
∑∑∑∑
x xb x x y y
x xb x x y y
iii
iii
de unde) ) ) )
( ) ( )∑∑
∑∑
−+−
−−+−−=
2
22
2
11
22221111
x x x x
x x y y x x y yb
ii
iiii
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
109
Deoarece ( ) ( )2211 x x x x −+≡−+ β α β α si ( )2121 x x −≡− β α α
consideram estimarea ( ) ( )2121 x xbaa Z −−−= avand
•
( )0= Z deoarece E
11 ya = si
22 ya =
•
( ) ( ) ( )
( )( ) ( ) ⎥
⎥
⎦
⎤
⎢⎢
⎣
⎡
−+−
−++=
=−++=
∑ ∑2
22
2
11
2
21
21
2
2
21
2
2
2
1
2
1
11
x x x x
x x
nn
b D x xnn
Z D
ii
σ
σ σ
Astfel se compara valoarea raportului
( ) ( )
( )
( ) ( )
1 2
1 2 1 2
32
1 2
2 2
1 21 1 2 2
1 1
n n
p
i i
a a b x xT
x xS
n n x x x x
+ −
− − −=
−+ +
− + −∑ ∑
cu valorile pragului de acceptare (respingere) a ipotezei pentru un interval de incredere α −1 fixat.
In ceea ce priveste estimarea a dispersiei, se poate lua suma
erorilor .
2
pS
( )baaSP ,, 21
Aplicatii:
1. La stabilirea curbei de calibrare pentru inceperea unei noi sesiuni de
lucru s-au obtinut urmatoarele rezultate:Concentratie
(µg/mol)
Arie analit /
Arie standard intern
1 0,13 0,36 1,7
10 3,4
y = 0.3848x - 0.5489
R2 = 0.9747
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
0 2 4 6 8 10 12
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
110
Stiind, de la validare ca sa se calculeze pentru
panta dreptei de regresie.
2 0.09σ = 90%CI
Solutie:
Dreapta care aproximeaza punctele este de forma * y x β α = + .Panta dreptei care aproximeaza dependenta liniara este( ) x y
)( )∑
∑−
−=
2
x x
y x xb
i
ii. Deoarece se cunoaste dispersia, pentru determinarea
pentru panta dreptei de regresie, vom folosi variabila aleatoare90%CI
( )
2
2
i
b Z
x X
β
σ
−=
⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥−⎢ ⎥⎣ ⎦∑
repartizată ( )1,0 N .
In cazul nostru avem:
i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2
x xi − ( )∑ −2
x xi( )∑ − ii y x x
1 0,1 -4 -0.4 16
3 0,3 -2 -0.6 4
6 1,7 1 1.7 1
10 3,4
5
5 17 25
46 17,7
Vom obtine astfel17,7
0,3846
b = =
Vom folosi urmatoarea variabila aleatoare0,38 0,38
0,040,09
46
Z β β − −
= = .
Deoarece 0.05 0.95 1,65 z z= − = − , avem0,38
1,65 1,65 0,90
0,04
P β −⎛ ⎞
− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟⎝ ⎠
( )0.07 0,38 0.07 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0,45 0,31 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =
( )0,31 0,45 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 0,31; 0, 45CI =
2. Masurand absorbanta unor solutii de 4 – nitrofenol de diferite
concentratii la lungimea de unda 400 nmλ = s-au obtinut urmatoarele
rezultate:
Concentratia C (moli*10-5
/l) 1 2 3 4 5
Absorbanta (A) 0,2 0,4 0,5 0,7 0,9
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
111
Presupunand ca dreapta prin cele mai mici patrate care aproximeaza
punctele trece prin origine sa se determine intervalul de incredere 90%
pentru panta dreptei.
Solutie:Dreapta care aproximeaza punctele este de forma x y * β = .
Din metoda celor mai mici patrate, panta dreptei care aproximeaza
dependenta liniara ( ) x y este)
( )∑∑
−
−=
2
x x
y x xb
i
ii.
In cazul nostru avem:
i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2
x xi − ( )∑ −2
x xi( )∑ − ii y x x
1 0.2 -2 -0.4 42 0.4 -1 -0.4 1
3 0.5 0 0 0
4 0.7 1 0.7 1
5 0.9
3
2 1.8 4
10 1.7
1.70.17
10b = = 0.17* y xdeci, dreapta de regresie este =
y = 0.1782x
R2 = 0.9869
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 2 4 6
Intervalul de incredere 90% pentru β se calculeaza pornind de la
distributia T a variabilei aleatoare.
( ) ( )∑ −−
−=−
2
2
2 x xn
SS
bT
i
E
n
β
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
112
* =( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( )
22 2
2 2 2
2 2
* * 0,17
0,2 0,17*1 0,4 0,17*2 0,5 0,17*3
0,7 0,17*4 0,9 0,17*5 0,008
E i i i i i iSS y a b x y b x y x= − + = − = −⎡ ⎤⎣ ⎦
= − + − + − +
+ − + − =
∑ ∑ ∑
3
0,17 0,17
0.020,008
3*10
T β β − −
= =
Deoarece 35.205.0:3 −=t , avem0,17
2.35 2.35 0.90.02
P β −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟
⎝ ⎠
( )0.05 0,17 0.05 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0,22 0,12 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =
( )0,12 0, 22 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 0,12 ; 0, 22CI =
3. Sa se calculeze dreapta prin cele mai mici patrate care aproximeaza
punctele
i x 1 2 3 4 5
i y 2 5 5 8 11
si care trece prin origine si sa se determine intervalul de incredere 90%
pentru panta dreptei.Solutie:
Dreapta care aproximeaza punctele este de forma x y * β = .
Din metoda celor mai mici patrate, panta dreptei care aproximeaza
dependenta liniara ( ) x y este( )( )∑
∑−
−=
2
x x
y x xb
i
ii.
In cazul nostru avem:
i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2
x xi − ( )∑ −2
x xi ( )∑ − ii y x x
1 2 -2 -4 4
2 5 -1 -5 1
3 5 0 0 0
4 8 1 8 1
5 11
3
2 22 4
10 21
1.210
21==b x*1,2deci, dreapta de regresie este Y =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
113
y = 2,1x
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6
Intervalul de incredere 90% pentru β se calculeaza pornind de ladistributia T a variabilei aleatoare.
( ) ( )∑ −−
−=−
2
2
2 x xn
SS
bT
i
E
n
β
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) (
22 2
2 2 2 2
* * 2,1*
2 2.1*1 5 2.1*2 5 2.1*3 8 2.1*4 11 2.1*5
0.01 0.36 1.69 0.16 0.25 2.77
E i i i i i iSS y a b x y b x y x= − + = − = − =⎡ ⎤⎣ ⎦
= − + − + − + − + − == + + + + =
∑ ∑ ∑
)2
3.0
1.2
09.0
1.2
10*3
77.2
1.23
β β β −=
−=
−=T
Deoarece 35.205.0:3 −=t , avem 9.035.23.0
1.235.2 =⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ ⟨
−⟨−
β P
( ) 9.07.01.27.0 =⟨−⟨− β P ⇒ ( ) 9.04.18.2 =−⟨−⟨− β P ( )1.4 2.8 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 1,4 ; 2,8CI =
4. Metforminul se foloseste in doza de 500 – 2500 mg si problema este
daca farmacocinetica este liniara sau nu, daca la dublarea dozei se dubleaza
si concentratia maxima si aria de sub curba sau nu.
Datele furnizate de Bristol Myers Squibb pentru metforminul retard ,
Glucophage XR privind concentratia maxima la echilibru dupaadministrarea repetata (1 cpr/zi) sunt urmatoarele:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
114
Doza
administrata (g)
Concentratia
(µg/ml)
0.5 0.6
1 1.1
1.5 1.42 1.8
Metformin
y = 0.78x + 0.25
R2 = 0.9909
0
0.5
1
1.5
2
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Doza (g)
C o n c e n t r a t i a ( m
g / l )
Deoarece in cercetarile publicate1,2,3
au sugerat lipsa unei proportionalitati intre parametrii farmacocinetici la marirea dozei, verificati
corelarea liniara a datelor de mai sus.
Solutie:Din metoda celor mai mici patrate, vom determina
( )∑ ∑∑ ∑ ∑ ∑
−
−=
22
2
ii
iiiii
x xn
y x x x ya şi
( )∑ ∑∑ ∑ ∑
−
−=
22
ii
iiii
x xn
y x y xnb
In cazul nostru nu cunostem dispersia, deci pentru a determina
pentru panta dreptei de regresie, vom folosi variabila aleatoare90%CI
( ) ( )∑ −−
−=−
2
2
2 x xn
SS
bT
i
E
n
β repartizată Student cu 2n − grade de libertate.
Vom obtine urmatoarele date:
1 N.C.Sambol, J.Chiang, M.O’Conner, Chui Y.Liu, E.T.Lin, A.M.Goodman, Leslie Z.Benet, J.H.Karam, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Metformin in healthy
subjects and patients with noninsulin – dependent diabetes mellitus, Br. J.Clin Pharmacol
1996; 36:1012 - 10212 E.Cullen, J.Liao, P.Lukacsko, R.Niecestro, L.Friedhoff, Pharmacokinetics and dose
proportionality of extended release Metformin following administration of 1000, 1500,2000 and 2500 mg in healthy volunteers, Biopharmaceutics & Drug Disposition 25: 261 – 263 (2004)3
N.C.Sambol, L.G.Brookes, J.Chiang, A.M.Goodman, E.T.Lin, C.Y.Liu, L.Z.Benet, Food intake and dosage level, but not tablet vs solution dosage form, affect the absorption of Metformin HCl in man, , Br. J.Clin Pharmacol 1996; 42:510 - 512
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
115
i x i y 2
i x i i x y i x− ( )
2
i x−
0.5 0.6 0.25 0.3 -0.75 0.5625
1 1.1 1 1.1 -0.25 0.0625
1.5 1.4 2.25 2.1 0.25 0.0625
2 1.8 4
1.25
3.6 0.75 0.5625
Suma 5 4.9 7.5 7.1 1.25
Deci,
( )
2
2 22
4.9*7,5 5*7,10.25
4*7.5 5
i i i i i
i i
y x x x ya
n x x
− −= =
−−
∑ ∑ ∑ ∑∑ ∑
=
( )2 22
4 *7,1 5* 4, 90.78
4*7.5 5
i i i i
i i
n x y x yb
n x x
− −= =
−−
∑ ∑ ∑
∑ ∑=
Deci, dreapta de regresie este 0.25 0.78* y x= +
Vom calcula ( ) ( )i ⇒22
* 0.25 0.78* E i i iSS y a b x y x= − + = − −⎡ ⎤⎣ ⎦∑ ∑)( ) (
( ) ( )
2 2
2 2
0.6 0.25 0.78*0.5 1.1 0.25 0.78*1
1.4 0.25 0.78*1.5 1.8 0.25 0.78*2 0.007
E SS = − − + − − +
+ − − + − − =
Variabila aleatoare este
( )
0.78 0.78
0.050.007
4 2 1.25
T β β − −
= =
−
distribuita
Student cu 2 grade de libertate.
Deoarece 2:0.05 2:0.95 2.92t t = = − , avem0.78
2.92 2.92 0.90.05
P β −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟
⎝ ⎠
( )0.15 0.78 1.5 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0.93 0.63 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =
( )0.63 0.93 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒
( )90% 0.63 ; 0.93CI =
5. Pentru un lot de 9 compusi organofosforici s-a analizat relatia dintre
constanta de inhibitie a colinesterazei ( i K ) si un parametru ( a B ) ce
caracterizeaza alcalinitatea compusilor. Aceasta relatie a fost exprimata sub
forma urmatoarei drepte de regresie:
( ) ( )8.1 3.1 13.0 5.7i a K B= ± + − ±
(parametrii sunt sub forma urmatoare: valoarea estimata ± dispersia de
selectie).Este aceasta regresie semnificativa?
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
116
Solutie:Estimarea dreptei de regresie este : bxaY += unde:
• 13.0 ; 5.7aS a = − = ;
• 8.1b = ; 3.1bS = ; si
• 9n =
Vom avea de testat urmatoarele ipoteze statistice: 0 : 0 H β = vs : 0 A H β ≠
Vom considera variabila aleatoareb
bT
S
β −= este repartizata Student cu
grade de libertate.2n −
In aceste conditii avem8.1 0
2.61
3.1
T −
= = este repartizata Student cu
7 grade de libertate.
Deoarece 7:0.05 7:0.95 1.90t t = = − si , rezulta ca T este in
zona de respingere.
2.61 1.90⟩
Vom spune ca se respinge ipoteza 0 : H 0 β = , deci regresia este
semnificativa.
6. Consideram o anumită formulare (ex.: comprimate) care fac obiectul
studiului stabilităţii. Produsul luat în considerare are o concentraţie declarată de 50 mg şi cu o specificaţie tehnică care prevede o supradozare de 4%; în
acest caz producătorul va fabrica tablete cu o concentraţie de 52 mg de
substanţă activă.
Se aleg trei tablete la întâmplare, se analizează la: 0,3, 6, 9, 12 şi 18
luni, după producţie, în condiţiile temperaturii camerii (20 de grade
Celsius). Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Timp t
(luni)
Concentratia C Media
0 51 51 53 51.73 51 50 52 51.0
6 50 52 48 50.0
9 49 51 51 50.3
12 49 48 47 48.0
18 47 45 49 47.044
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
0 5 10 15 20
timp (luni)
C o n c e n t r a t i e ( m g )
Presupunem că concetraţia şi timpul sunt în relaţie liniar ă:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
117
( ) 0C t C kt = −
unde
• C(t) = concentraţia la timpul t
• C0 = concentraţia la timpul 0• k = constanta
• t = timpul de depozitare
Sa se determine dreapta care aproximeaza cel mai bine aceste date.
Solutie :Când facem calculele celor mai mici pătrate, reţinem că fiecare
valoare a timpului este asociată cu trei valori ale concentraţiei
medicamentului. Dacă calculăm C0 şi K, fiecare valoare de timp este
numărată de trei ori şi N este egal cu 18.Avem:
( ) ( ) ( )0 0 0 1 1 1 .... 18 18 18 144i x = + + + + + + + + + =∑
( ) ( ) ( )2 2 2 2 2 2 2 2 2 20 0 0 1 1 1 .... 18 18 18 1782i x = + + + + + + + + + =∑
1448
18
i x x
N = = =∑
( ) ( )51 51 53 .... 47 45 49 894i y = + + + + + + =∑
( ) ( )2 2 2 2 2 2 251 51 53 .... 47 45 49 44476i y = + + + + + + =∑
89449.67 50
18 y = = ≅
( ) ( )0*51 0*51 0*53 .... 18*47 18*45 18*49 6984i i x y = + + + + + + =∑
( ) ( ) ( )2 2 2
3* 0 8 ... 18 8 630i x x ⎡ ⎤− = − + + − =⎣ ⎦∑
( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2 2
51 50 51 50 53 50 ... 49 50 74 y y− = − + − + − + + − =∑
Obtinem:
( )2 22
18*6984 144*8940,267 /
18*1782 144
i i i i
i i
N x y x yb mg luna
N x x
− −= = = −
−−
∑ ∑ ∑∑ ∑
( )894
* 0, 267 *8 51,8018
a y b x= − = − − =
Ecuaţia dreptei de regresie este:
( ) 51,80 0,267*C t t = −
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
118
7. In conformitate cu exercitiul precedent,
( ) 0 51,80 0,267*C t C kt t = − = − ,
iar datele experimentale sunt urmatoare:
Timp t (luni) Concentratia C0 51 51 53
3 51 50 52
6 50 52 48
9 49 51 51
12 49 48 47
18 47 45 49
sa se calculeze intervalul de incredere 90% pentru constanta k.
Solutie:Vom folosi variabila aleatoare:
( ) ( )
2
2
0,267
2
N
E
i
k T
SS
N x
−
x
− −=
− −∑
( )
( ) ( ) ( ) ( )
( )
2exp
2
22 2 2 22
22
2 2
2 2
44476 894 /18 0,267 *6301,1825
18 2
thi i
ii i
y ySSE
N N
y y b x y y b x x N N N
−= =
− −
− − −− − −= =
− −
− − −= =
−
∑
∑∑ ∑∑ ∑ x=
( ) ( ) ( )2 2 2
3* 0 8 ... 18 8 630i x x ⎡ ⎤− = − + + − =⎣ ⎦∑
Deci, avem variabila aleatoare0,267
0.043
k T
− −= distribuita Student cu
16 grade de libertate.
Deoarece 16;0.05 16;0.95 1.75t t = = − , avem0,267
1,75 1,75 0.90,043
k P
− −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟
⎝ ⎠
( )0.075 0,267 0.075 0.9 P k − ⟨ − − ⟨ = ⇒ ( )0.342 0.192 0.9 P k − ⟨ − ⟨ − =
( )0.192 0.342 0.9 P k ⟨ ⟨ = ⇒
( )90% 0.192 ; 0.342CI =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
119
8. Dandu-se date din exercitiul nr. 6, sa se calculeze termenul de
valabilitate (timpul cand produsul a obtinut 90% din doza initiala).
Solutie:
Conform exercitiului nr. 6, am obtinut dreapta de regresiecare reprezinta dependenta concentratiei in functie
de timp.
( ) 51,80 0,267*C t t = −
Avem de calculat timpul în care concentraţia comprimatului este de
90% din cantitatea de substanţă activă declarată, adică 45 mg.45 51,80 0, 267* t = − ⇒ 25,5t luni=
Estimarea timpului la care concetraţia comprimatului va fi de 90%
din cantitatea declarată iniţial (se regăsesc 45 mg de substanţă activă după
25,5 luni de la data fabricaţiei). Aceasta este un rezultat mediu bazat pe
datele a 18 tablete.
9. Consideram urmatoarele selectii din doua populatii corelate:
1i x 1i y 2i x 2i y
0 2 0 3
1 3 1 4
2 5 2 5
3 6 3 7
y = 1.3x + 2.8
R2 = 0.9657
y = 1.4x + 1.9
R2 = 0.98
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4
Series1
Series2Linear (Series2)
Linear (Series1)
Sa se verifice ipoteza ca dreptele sunt paralele.
Solutie :Vom determina si .1b
2b
Pentru calculul lui avem1b
1i x 1i y 1 x 1 1i x x− ( )1 1i i1 x x y− ( )
2
1 1i x x− ( )2
11i x x−∑ ( )1 1i i1 x x y−∑
0 2 -1.5 -3 2.25
1 3 -0.5 -1.5 0.25
2 5 0.5 2.5 0.25
3 6
1.5
1.5 9 2.25
5 7
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
120
Obtinem( )
( )1 1 1
1 2
1 1
71,4
5
i i
i
x x yb
x x
−= = =
( )−
∑∑
si
2
112
1
1
51,67
1 3
i x xS
n
−= = =
−
∑
Pentru calculul lui avem2
b
2i
2i y 2 x
2 2i x−
( )2 2 2i i ( x y−
)2
2 2i x−
( )2
22i x x−∑
( )2 2i i2 x x y−∑
0 3 -1.5 -4.5 2.25
1 4 -0.5 -2 0.25
2 5 0.5 2.5 0.25
3 7
1.5
1.5 10.5 2.25
5 6.5
Obtinem( )
( )2 2 2
2 2
2 2
6,51,3
5
i i
i
x x yb
x x
−= = =
−
( )∑∑
si
2
222
2
2
51,67
1 3
i x xS
n
−= = =
−
∑
Vom calcula dispersia ponderata a reuniunii celor doua populatii
( ) ( )2 2
1 1 2 22
1 2
2 2 2 *1, 67 2 *1, 67 4 *1, 671,67
4 4 4 4 4 p
n S n S S
n n
− + − += = =
+ − + −= ⇒
1,29 p
S =
Calculam variabila
( ) ( )
1 2
1 24
2 2
1 1 2 2
1,4 1,3 0,10,12
0,821 1 1 11,29
5 5
n n
p
i i
b bT
S x x x x
+ −
− −= =
+ +− −∑ ∑
= =
distribuita Student cu 4 grade de libertate.
Deoarece 4;0.05 4;0.95 2,13t t = = − si 0,12 2,13⟨ , rezulta ca T este in
zona de acceptare, deci cele doua drepte sunt paralele.
10. Sa se verifice ipoteza ca dreptele de la exercitiul anterior sunt
identice.
Solutie :Pentru a verifica ipoteza privind egalitatea celor doua drepte se
compara valoarea raportului
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
121
( ) ( )
( )
( ) ( )
1 2
1 2 1 2
32
1 2
2 21 2
1 1 2 2
1 1
n n
pi i
a a b x xT
x x
S n n x x x x
+ −
− − −=
−
+ + − + −∑ ∑
cu valorile pragului de acceptare (respingere) a ipotezei pentru intervalul de
incredere α −1 fixat, unde :
• 1
1
1
1 yn
ya i == ∑
• 2
2
2
2 y
n
ya i == ∑
si
• ) ) ) )( ) ( )∑∑
∑∑−+−
−−+−−=
2
22
2
11
22221111
x x x x
x x y y x x y yb
ii
iiii
1i x 1i y ( )1 1i x− ( )1 1i y− ( )( )1 1 1 1i i x y y− − ( )2
1 1i x x−
0 2 -1.5 -2 3 2.25
1 3 -0.5 -1 0.5 0.25
2 5 0.5 1 0.5 0.25
3 6 1.5 2 3 2.25
11,5 x = 1
4 y = 7=∑ 5=∑
si:
2i 2i ( )2 2i x x− ( )2 2i y y− ( ) ( )2 2 2 2i i x x y y− − ( )
2
2 2i x x−
0 3 -1.5 -1.75 2.625 2.25
1 4 -0.5 -0.75 0.375 0.25
2 5 0.5 0.25 0.125 0.25
3 7 1.5 2.25 3.375 2.25
2 1,5 x = 2 4,75 y = 6,5=∑ 5=∑
Conform exercitiului precedent avem:
• 1, 29 p S =
• 1
4a =
• 2 4,75 sia =
• 7 6,5 1,355 5
b += =+
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Regresia liniara
122
Deci, vom obtine variabila aleatoare:
( ) ( )
( )4 4 3
2
4 4,75 1,35 1,5 1,5 0,752 0,8
1,291,5 1,51 11,29 4 4 5 5
T + −
− − − −= =
−
+ + +
2= −
distribuita Student cu 5 grade de libertate.
Deoarece 5;0.05 5;0.95 2,02t t = = − si 2,02 0,82− ⟨ − , rezulta ca T este in
zona de acceptare, deci cele doua drepte sunt paralele.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
123
METODE STATISTICE DE ANALIZA FACTORILOR DE
VARIABILITATE IN EXPERIMENTUL BIOLOGIC (ANOVA)
Se pune problema compar ă rii mai multor selec ţ ii provenite din
aceiasi populatie sau din popula ţ ii pe care le ştim ca fiind normal repartizate, de exemplu concentra ţ iile plasmatice realizate de tablete carecon ţ in diferi ţ i excipien ţ i, dar care au aceea şi substan ţă activă , în aceea şidoză .
Vrem să verifică m ipoteza compusă că acestea provin de fapt dinaceia şi popula ţ ie, având media μ şi dispersia σ , deci că excipien ţ ii folosi ţ inu influen ţ ează semnificativ cedarea şi absorb ţ ia substan ţ ei active:
43210 : μ μ μ μ === H
fa ţă de ipoteza alternativă că cel pu ţ in două medii nu sunt egale.
Analiza dispersional ă este o metod ă fundamental ă a statisticii care,în plus fa ţă de mijloacele de calcul a “tendin ţ ei centrale” a rezultatelor experimentelor repetate, caracterizează mai ales variabilitatea acestora. Privita din unghiul de vedere al factorilor de variabilitate ANOVA setransforma in « analiza factoriala » care porneste de la aceeasi metode dar incearca sa rezolve alte probleme.
Cea mai simpl ă analiză dispersional ă , numit ă analiză dispersional ă unidimensional ă sau unifactorial ă (numit ă în literatura engleză şi “one-way
ANOVA”) sau “experiment complet aleator”, “experiment cu grupuri paralele”, corespunde testului t de analiză a două e şantioane independente şi compar ă două sau mai multe grupuri.
In ipoteza că toate grupurile apar ţ in aceleia şi popula ţ ii, ideeatestului este aceea că variabilitatea în interiorul grupurilor trebuie să fie deacela şi ordin cu variabilitatea între mediile grupurilor.
În consecin ţă , dispersia total ă , evaluat ă ca suma a pă tratelor diferen ţ elor între valorile individuale şi media întregii popula ţ ii selectateSS T , este separat ă într-o parte datorit ă varia ţ iei între grupuri (within), sau
variabilit ăţ ii “interioare” şi o parte datorit ă variabilit ăţ ii “dintre”(between) grupuri: BW T SS SS SS += .
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
124
Daca comparam intra si intervariabilitatea cu testul Fischer – Snedecor si se obtine un rezultat pozitiv, atunci vom putea spune ca grupurile nu difera intre ele.
Fie modelul statistic : ijiij x ε α μ ++= unde :• μ este media populatiei
• iα μ + este media grupului respectiv
• ijε este eroarea de masurare
Dacă numă rul de grupuri este k şi numă rul de subiec ţ i în grupul ieste atunci eroarea totala poate fi scrisa sub forma:in
(2
1∑∑=
−=n
i
n
jijT
i
X xSS )
Dupa cum s-a demonstrat la curs, aceasta relatie poate fi scrisa sub forma identitatii analizei dispersionale:
( ) ( ) W B
k
i
n
jiij
k
iiiT SS SS X x X X nSS
i
+=−+−= ∑∑∑22
si raportul
W
B
W
B
MS
MS
k N
SS k
SS
F =
−
−= 1 este distribuit ( )1, F k N k − − .
Dupa cum se observă ,( )
2
2
11 x
k
iii
B sk
X X n
k
SS =
−
−=
−
∑reprezint ă
dispersia de selec ţ ie ponderat ă a mediilor de grup fa ţă de marea medie.
Abaterile mediilor grupurilor fa ţă de media general ă depind atât dehazardul mă suratorilor cât şi de factori ce ţ in de însă si natura grupurilor. Abaterile în interiorul grupurilor sunt independente de ace şti factori,deoarece fiecare valoare mă surat ă este raportat ă la însăşi media grupuluirespectiv. Ele reprezint ă fluctua ţ ii aleatoare.
Variabilitatea în interiorul grupurilor reprezint ă diferen ţ a întrevariabilitatea total ă şi variabilitatea între grupuri.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
125
TESTAREA EFECTELOR DE FORMULARE, SECVENTA SI
PERIOADA IN EXPERIMENTUL INCRUCISAT CU 2 PERIOADE SI 2
SECVENTE
Pornind de la modelul statistic :( ) ( ) ijk k jk j jik ijk eC F P S Y +++++= − ,1,μ
se formeaza combinatiile liniare (“contrastele”):
• k ik iik Y Y U 21 += , k ni ,1= , 2,1=k (R+T si respective T+R)
• ( )k ik iik Y Y d 122
1−= , k ni ,1= , 2,1=k .
• ( )( )
⎭
⎬⎫
⎩
⎨⎧
−−
−=
T Rventain subiectii pentrud
RT ventain subiectii pentrud O
ik
ik ik
2sec.,
1sec.,
prezenta sau absenta efectelor rezultand din aplicarea testului t acestor variabile aleatoare, conform tabelului de mai jos:
Variabila test ( ) ..%100/1 I C α − Test statistic
C a r r y
-
o v e r
( ) ( )22.12.21.11.
1.2.
Y Y Y Y
U U C
+−+
=−=
212,
2
11
21 nnt C u
nn+±
⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+
σ α
21
11
nn
C T
u
c
+
=
σ
E f e c t
o r m u l a r e
( ) ( )[ 12.22.11.21.
2.1.
2
1Y Y Y Y
d d F
−−−
=−=
212,
2
11
21 nnt F d
nn+±
⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+
σ α
21
11
nn
F T
d
d
+
=
σ
P
e r i o a d a
( ) ( )[ 22.12.11.21.
2.1.
2
1Y Y Y Y
OO P
−+−
=−=
212,
2
11
21 nnt P d
nn+±
⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+
σ α
21
11
nn
P T
d
p
+
=
σ
ANALIZA DISPERSIONALA IN TESTAREA CORELATIEI SI
REGRESIEI LINIARE
Consideram o variabila aleatoare care depinde liniar de variabilaaleatoare
y x :
x y β α += Atunci cand facem determinarile experimentale noi nu stim nici daca
cele doua variabile se coreleaza liniar si nici care este dreapta care descrie
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
126
dependenta lor. Putem insa, prin analiza datelor experimentale sadeterminam, prin metoda celor mai mici patrate, o estimare a dreptei
bxa y +=ˆ
daca vom considera un set de determinari j N jij y ,1= corespunzatoare pentruun dat :i x
Distanta de la un punct dat laij y y se poate descompune in trei
componente: distanta pana la i y - media punctelor , distanta de la media
grupului la valoarea estimata prin dreapta si distanta de la punctele de
pe dreapta la media totala
ij y
i y
y :
( ) ( ) ( ) y y y y y y y y iiiiijij −+−+−=− ˆˆ
Ridicand la patrat, sumand si tinand cont ca sumele de produse mixte sunt zero, se obtine :
( ) ( ) ( ) ( )
2222
ˆˆ ∑∑∑∑ −+−+−=− y y N y y N y y y y iiiiiiijij sau
elinearitat elinearitat ladedeviatieeroareT SS SS SS SS ++=
Observam ca, daca toate punctele ar fi pe o dreapta va fi
zero, deci aceasta suma este o masura a corelarii liniare.elinearitat ladedeviatieSS
Intr-adevar :
( ) ( ) x xS
S r x xbbxabxa y y
x
y −=−=−−+=−ˆ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
127
Facem observatia ca datele pot fi aproximate foarte bine dupa o alta lege(de exemplu xk y = cum este in cazul in care se aplica la dizolvare legealui Higuchi).
Se definesc coeficientul de corelatie si a raportului de corelare ca :
total
linear
SS
SS r =2 si
total
elinearitat ladedeviatielinear
Y
X Y Y
SS
SS SS
s
s s +=
−=
2
22
2η
• Raportul de corelare 2η este proportia de variabilitate a luiY atribuabila covariantei cu X ;• Coeficientul de determinare (corelatie) este proportia devariabilitate a lui Y atribuabila covariantei liniare cu X .
Legatura intre panta dreptei de regresie si coeficientul de corelatie
Avem dupa definitie
∑ ⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ −⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ −=
y
i
x
i
S
y y
S
x x
N r
1
In cazul in care punctele sunt toate pe o dreaptai y ii bxa y +=
( ) y x
i
y
i
x
i
S S
x xb
N S
xbabxa
S
x x
N
r ∑∑−
=
⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ −−+
⎟
⎟
⎠
⎞
⎜
⎜
⎝
⎛ −=
2
11
dar,( ) ( )
22
222
2
xii
y S b N
x xb
N
xbabxaS =
−=
−−+= ∑∑
Deci, inlocuind mai sus
( ) y x
i
y
i
x
i
S S
x xb
N S
xbabxa
S
x x
N r ∑∑
−=⎟
⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ −−+⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛ −=
2
11
( ) 112
22
==−= ∑ x
x
x x
i
S S
bS S x xb
N r
Cand punctele nu sunt pe dreapta, panta dreptei prin cele mai mici patrateb este:
( )( )( )
( )( ) ( )( ) x
y
x
y
y x
ii
x
ii
i
ii
S
S r
S
S
S S
y y x x
S
y y x x
x x
y y x xb =
−−=
−−=
−
−−= ∑∑
∑∑
22
Deci, x
y
S
S
r b=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
128
Testarea linearitatii :
Observam ca areeroareSS I N − grade de libertate si deci
I
SS
MS
eroare
eroare −= avem ca ( )
2
eeroareMS E σ = In cele ce urmeaza vom calcula media sumei ; linear MS
( ) ( ) ( ) ( ) ( )2222ˆ b E x x xbabxa E y y E MS E iiilinear ∑∑∑ −=−−+=−=
Dar, ( ) ( ) ( )[ ]( )
( )[ ]2
2
2
22 b E x x
b E b Db E i
y +−
=+=∑
σ
Folosind relatia x
y
S
S r b = ⇒ ( )
y
xb E σ
σ ρ = si
( ) ( )( )
( )222
2
222
2
2
2
2
2
2
y y
x
yi y
x
y
i
yilinear
N x x
x x x xMS E
σ ρ σ σ
σ ρ σ
σ
σ ρ
σ
+=−
+=
=⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛ +
−−=
∑
∑∑
In fapt aici am presupus ca pentru fiecare punct valorile
corespunzatoare au o dispersiei x
ij y 2
x yσ care este aceeasi pentru toate
punctele si deci putem sa o notam cu sau .i x 2
yσ 2
eσ
Lucrurile nu se intampla intotdeauna in acest fel. De exemplu incazul dreptei de etalonare in bioanalitica dispersiile sunt practic semnificativ mai mari la limita de cuantificare (pana la 20%) – fata derestul concetratiilor la care limita admisa pentru « precizie » este de 15%.
Ipotezele de verificat sunt :
0:0 = ρ H echivalenta cu 0:0 = β H folosind variabilaaleatoare
eroare
linear I N MS
MS F =−,1 .
Testarea ipotezei de nonlinearitate : 0: 22
0 =− ρ η H
Pentru aceasta se compara valorile testului
eroare
elinearitat ladedeviatie I N I
MS
MS F =−− ,2 cu valorile din distributia Fischer.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
129
• Raportul de corelare 2η este proportia de variabilitate a luiY atribuabila covariantei cu X ;• Coeficientul de determinare (corelatie) este proportia de
variabilitate a lui Y atribuabila covariantei liniare cu X .
Distributia comuna a doua variabile
Fie X, Y variabile aleatoare, ( ), j k P X Y este distributia de
probabilitate comuna. Fie X, Y variabile aleatoare continue, ( ), X Y φ este o suprafata si
de exemplu ( ), P a x b c y d ≤ ≤ ≤ ≤ este volumul de sub suprafata sprijinit
pe dreptunghiul Se noteaza j
j Y X μ μ = si 2 2
Y X j jσ σ = media si dispersia lui Y pentru
x= fixat.
Daca x nu este fixat media si dispersia intregii populatii Y senoteaza Y μ si 2
Y σ si se numesc parametrii ai distributiei marginale a lui Y.
Cand x este fixat incertitudinea privind Y (deci dispersia) se reduce.Se defineste un raport de corelare, procentul reducerii dispersiei prin
fixarea lui x: 2 2
2
2
Y Y X
Y
σ σ η
σ
−=
Daca relatia intre x si y este liniara, atunci 2 2η ρ = raportul decorelare este egal cu coeficientul de corelare (numit si coeficient dedeterminare)
Daca relatia nu este lineara: 2 2
XY ρ η ≤
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
130
Aplicatie:
1. Consideram trei grupe de determinari conform tabelului de mai jos:
I 2 3 4II 3 4 5
III 4 5 6
a caror medii au fost respectiv 3, 4 si 5.
Considerand un risc 05,0=α se poate spune ca diferentele obtinute
sunt aleatoare si in fapt cele trei selectii sunt din aceeasi populatie
omogena?
Solutie:Avem de verificat urmatoarele ipoteze:
3210 : μ μ μ == H vs. egaletoate sunt numediile H A :
Calculam ( )∑∑ −=k
i
n
jiijW
i
X xSS 2
, adica:
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) 6565554
454443343332
222
222222
=−+−+−+
+−+−+−+−+−+−=W SS
Conform definitiei ( )∑ −= jiijT X xSS ,
2
unde
49
36
9
654543432==
++++++++== ∑
N
x X ij
deci,
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) 12464544
454443444342
222
222222
=−+−+−+
+−+−+−+−+−+−=T SS
O alta metoda de calcul pentru este folosirea urmatoarei
formule prescurtate:T SS
( )( )
( )12144156
9
36156
9
654543321
654543432
22
222222222
2
2
=−=−=++++++++
−
−++++++++=−= ∑∑ N
X X SS T
Pentru determinarea lui putem tine cont de relatia
, adica
BSS
W BT SS SS SS += 6612 =−=−= W T B SS SS SS sau putem pleca de
la definitia lui
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
131
( ) ( ) ( ) ( ) 63034534434332222
=++=−+−+−=−= ∑k
iii B X X nSS
O alta metoda de calcul pentru foloseste formula echivalenta: BSS
( )
( ) ( ) ( )6144150
9
36
3
654
3
543
3
432 2222
2
2
=−=−++
+++
+++
=
=−⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
= ∑∑∑
N
x
n
x
SS ij
i i
jij
B
Deci, 3
39
613
6
1 =
−
−==
−
−=W
B
W
B
MS
MS
k N
SS k
SS
F este distribuit Fischer cu 2, 6
grade de libertate
Conform tabelelor Fischer avem 14,595,0;6,2 = f .
Cum 14,53 ⟨ se accepta ipoteza ceea ce inseamna ca cele trei
selectii sunt din aceeasi populatie omogena.
0 H
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
132
2. Dizolvarea unor tablete retard de 400 mg Pentoxifilina a fost testata
folosind aparatul USP XXIII, tip 2, in apa la 50 rpm in cele 6 vase ale
aparatului, o parte din rezultate fiind prezentate mai jos:
Timp (h) Vas 1 Vas 2 Vas 3
0 0 0 0
1 12 11 12
2 19 23 23
3 29 32 31
4 40 45 38
6 45 49 48
8 48 52 52
Reprezentarea grafica sugereaza aparitia unor diferente intre curbe in
intervalul 4 – 6 h.
a. Folosind ANOVA testati ipoteza ca cele 3 curbe sunt distribuite
aleator in jurul unei curbe de dizolvare medii.
0 1 2: H
3μ μ μ = =
b. Comentati aplicabilitatea sau non aplicatibilitatea metodei ANOVA
in compararea curbelor de dizolvare.
Solutie:
Rezerva in aplicarea ANOVA apare din aceea ca in “interiorulcurbelor” distributia datelor nu este normala deoarece valorile cresc in timp.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
133
Aplicarea este justificata atunci cand suntem in faza de saturare a dizolvarii,
se poate neglija dependenta de timp si deci se compara doar “gradul de
dizolvare”.
3. Studiul efectelor antiinflamatoare comparativ al aspirinei,
clorfeniraminului si asocierea ALGOPIRIN (aspirina 125 mg, paracetamol
75 mg, cofeina 15 mg, clorfeniramin 3 mg) cu ajutorul testului de reducere a
inflamatiei labei de sobolan indusa de injectarea carragenan a dus la
rezultatele:Acetyl salicylic
acid
Chlorpheniramin Produs X Lot controlSobolan
Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat
1 0,8 1,6 1 2 1,1 1 0,9 1,62 1 1,5 1,1 1,8 0,9 1,4 0,8 1,5
3 1 1,7 1 2 1 1,5 0,9 1,6
4 0,9 1,4 1 2 1 0,8 0,9 1,6
5 0,9 1,5 0,9 1,7 1 0,6 0,9 1,5
6 1 1,6 0,9 2 1 0,7 1 1,8
7 0,9 1,2 1 1,9 1 1,2 0,9 1,7
8 0,9 1,5
9 0,9 1,6
10 0.9 1,6
a. Verificati prin ANOVA ca testul este adecvat in compararea
efectului prin aceea ca rezultatele sunt diferite de lotul de control.
b. Comparati folosind ANOVA cele trei tratamente intre ele.
4. Presupunem ca testam 4 medicamente(M1-M4) continând aceeaşi
substanţă activă, administrate în 4 perioade diferite (PI-PIV).
Consider ăm că efectele determinate de cei doi factori analizaţi
(medicament – perioada) sunt variabilele aleatoare independente prezentate
mai jos.Medicament
M1 M2 M3 M4
PI 4 5 5 4.1 x
PII 3 4 4 3.2 x
PIII 3 4 4 33. x
P e r i o a d a
PIV 3 4 4 34. x
1. x 2. x .3 x .4
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
134
Considerand un risc 05,0=α se poate spune ca diferentele intre linii
si respectiv coloane, obtinute sunt aleatoare si in fapt cele patru selectii sunt
din aceeasi populatie omogena?
Solutie:O primă ipoteză ce trebuie verificata se refer ă la egalitatea mediilor
liniilor, iar a doua la egalitatea mediilor coloanelor. Ipoteza alternativă
presupune existenţa unor diferenţe între linii sau respectiv între coloane.
Deci, avem de verificat urmatoarele ipoteze:
3210 : μ μ μ == H vs. egaletoate sunt numediile H A :
Valorile experimentale le consider ăm ca rezultanta unor efecte
aditive corespunzător liniilor, coloanelor şi erorilor întâmplătoare:
ij jiij x ε β α μ +++=
unde iα este partea lui datorată liniei (schemei de administrare),ij x j β
reprezintă contribuţia coloanei (forma medicamentoasă), iar ijε este eroarea
experimentală.
5. Sa se verifice ipoteze privind lipsa efectelor de perioada, secventa si
formulare intr-un experiment incrucisat cu 2 perioade si 2 secvente,
comparand doua medicamente testat (T) si referinta (R) si in care s-auobtinut rezultatele de mai jos :
PI PII
2 3
3 2
Secventa1
RT
2 3
4 2
3 2
Secventa 2
TR
3 3
Solutie :
PI PII ik u 1•u ik d
1•d ik O 1•O
2 3 5 1/2 1/2
3 2 5 -1/2 -1/2
RT
2 3 5
5
1/2
1/6
1/2
1/6
TR 4 2 6 5,6 -2/2 -1/2 2/2 1/2
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
135
3 2 5 -1/2 1/2
3 3 6 0 0
• Existenţa efectelor carry – over inegale poate fi determinată printestarea următoarelor ipoteze:
RT C C C H =⇔= 0:0
RT A C C C H ≠⇔≠ 0:
Respingerea ipotezei nule duce la concluzia prezenţei efectelor carry
– over inegale. Pentru testarea ipotezelor asupra lui C se folosesc
următoarele medii de selecţie corespunzând fiecărei secvenţe:
∑=
=k n
iik
k k U
nU
1
.
1, 2,1=k unde
1 2ik i k i k U Y Y = +
Deci, 53211 =+=U , 52321 =+=U , 53231 =+=U
62442 =+=U , 52352 =+=U si 63362 =+=U
ceea ce implica 53
5551 =
++=•U si 6,5
3
6562 =
++=•U
In ipoteza , variabila0 H
21
11ˆ
ˆ
nn
C T
u
c
+
=
σ
are o repartiţie Student
cu grade de libertate.221 −+ nn
6,056,5ˆ12 =−=−= •• U U C
( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
2 2
1 1 2 2
1 2
2 2 2 2 2 2
ˆ2
5 5 5 5 5 5 6 5,6 5 5,6 6 5,6
3 3 2
0,16 0,36 0,16 0,680,17 0,4
4 4
i i
u
U U U U
n nσ
• •− + −= =
+ −
⎡ ⎤ ⎡− + − + − + − + − + −⎣ ⎦ ⎣= =+ −
+ += = ≅ ≅
∑ ∑
⎤
⎦
Obtinem astfel variabila0,6 6
20,4*0,71 1
0,43 3
cT = ≅ ≅
+
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
136
Vom respinge ipoteza nulă RT C C H =:0 în favoarea ipotezei
alternative RT A C C H ≠: la un nivel 05,0=α de semnificaţie, dacă
⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+
⟩2,2
21 nnc t T
α .
Din tabele distributiei Student avem 78,24;975,02,
221
==⎟
⎠
⎞⎜⎝
⎛ −+
t t nn
α
Cum acceptam ipoteza , deci nu avem efecte reziduale.2 2,78⟨ 0 H
• Pentru testarea efectelor de formulare se vor verifica urmatoarele
ipoteze :
T RT R F F F F H =⇔=− 0:0
T RT R A F F F F H ≠⇔≠− 0:
Pentru testarea acestor ipoteze vom folosi variabila
21
11ˆ
nn
F T
d
d
+
=
σ
distribuita Student cu 221 −+ nn grade de libertate,
unde 2.1. d d F −= si ( ) ( )
2 2
11 22
1 2
ˆ
2
i i
d
d d d d
n n
σ • •− + −
=
+ −
∑ ∑ 2.
Dar, mediile diferenţelor între perioade în interiorul fiecărei secvenţe
sunt ∑=
=k n
iik
k k d
nd
1
.
1, unde ( )k ik iik Y Y d 12
2
1−= .
In cazul nostru avem:
2
1
2
2311 =
−=d ,
2
1
2
3221 −=
−=d ,
2
1
2
2331 =
−=d
12
2
2
4242 −=−=
−
=d , 2
1
2
3252 −=
−
=d , 02
3362 =
−
=d
ceea ce implica:6
1
3
2
1
2
1
2
1
1 =+−
=•d si2
1
3
02
11
2 −=+−−
=•d
Facand inlocuirile obtinem:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
137
( ) ( )
2 2
2 2
11 2 22
1 2
2 2 2
1 1 1 1 1 1
2 6 2 6 2 6ˆ
2 3 3 21 1 1 1
1 02 2 2 2
ˆ0,29 0,543 3 2
i i
d
d
d d d d
n n
σ
σ
• •
2⎡ ⎤⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞− + − − + −⎢ ⎥⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟− + − ⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦= =
+ − + −⎡ ⎤⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞− + + − + + +⎢ ⎥⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦+ ≅ ⇒ ≅
+ −
∑ ∑+
Vom obtine astfel variabila aleatoare:
1 2
1 1
6 2 1,511 1 1 1
ˆ 0,54* 3 3
d
d
F T
n nσ
+= =
+ +
≅
Aceasta variabila aleatoare este repartizata Student cu 221 −+ nn
grade de libertate.
Cum 2; 0,9751,51 2,78 t ⟨ = acceptam ipoteza , deci nu avem efecte
formulare.
0 H
• Existenţa efectelor de perioada poate fi determinată prin testarea
următoarelor ipoteze: II I II I P P P P H =⇔=− 0:0
II I II I A P P P P H ≠⇔≠− 0:
Dupa cum am definit 11 ii d O = , respectiv 22 ii d O −= si 11 •• = d O ,
respectiv 22 •• −= d O
Pentru testarea ipotezei vom folosi variabila0 H
21
11ˆ
nn
P T
d
p+
=
σ
repartizata Student cu 221
−+ nn grade de libertate, unde
2.1. OO P −= si ( ) ( )
2 2
11 22
1 2
ˆ2
i i
d
d d d d
n nσ
• •− + −=
+ −
∑ ∑ 2
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
138
Vom obtine astfel variabila
1 1
6 2 0,761 1
0,54*3 3
T −
= ≅
+
−
t
si
deoarece 2; 0,025 2; 0,9752,78 0,76 2,78t = − ⟨ − ⟨ = acceptam ipoteza , deci
nu avem efecte de perioada.
0 H
6. Sa se testeze ipotezele
0
: 0 1
: : 0 1
: 0 1 1
A k
B j
AB jk
H unde k K
H H unde j J
H unde j J si k K
α
β
γ
⎧ = ≤ ≤⎪
= ≤ ≤⎨⎪ = ≤ ≤ ≤ ≤⎩
vs. cu riscul: 0alternativa H cel putin un factor este diferit de 05,0=α
pentru datele din tabelul de mai jos:
PI PII
1 2
2 3
S1
3 43 5
4 6
S2
5 4
Solutie:Vom calcula 1
jk ijk I i
Y Y • = ∑ , deci:
23
32111 =
++=•Y 3
3
43221 =
++=•Y
43
54312 =
++=•Y
5
3
46522 =
++=•Y
Avem 1k ijk IJ
i j
Y Y •• = ∑∑ :
5,22
32
2
21111 =
+=
+= ••
••
Y Y Y si 5,4
2
54
2
22122 =
+=
+= ••
••
Y Y Y
Avem1
j ijk IK i k Y • • = Y ∑∑ , sau altfel calculat:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
139
32
42
2
12111
=+
=+
= ••••
Y Y Y si 4
2
53
2
22212
=+
=+
= ••••
Y Y Y
Si ∑∑∑=••• i j k ijk Y IJK Y
1
, sau alternativ:
5,34
5342
4
22211211 =+++
=+++
= •••••••
Y Y Y Y Y
Calculand eroarea totala conform definitiei obtinem:
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ...................5,345,365,35
5,345,335,325,355,345,33
5,335,325,31
222
222222
222
,,
2
=−+−+−+
+−+−+−+−+−+−+
+−+−+−=−= ∑ •••k ji
ijk T Y Y SS
ceea ce este o metoda foarte lunga de calcul.
Pentru a simplifica modul de determinare pentru vom folosi
urmatoarea formula prescurtata:T SS
N
Y
Y SS k ji
ijk
k jiijk T
2
,,
,,
2
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
−=∑
∑
unde ;42465543432321,,
=+++++++++++=∑k ji
ijk Y
170465543432321 222222222222
,,
2 =+++++++++++=∑k ji
ijk Y si
12= N
deci 2312
42170
2
=−=T SS
a. Pentru testarea efectelor de secventa vom calcula
( )∑•••••
−=k ji k
Y Y SS ,,
2
α
.
Trebuie avut in vedere ca sumarea se face dupa toti indicii de
sumare, respectiv dupa 2,1= j ; 2,1=k si k ni ,1= , deci nu este corect sa se
calculeze:
( ) ( ) ( ) ( ) 25,35,45,35,2222
2
2
1 =−+−=−+−= •••••••••• Y Y Y Y SS α ⇒ fals
Calculul corect:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
140
( ) ( ) ( )
( ) ( ) (
( ) 12332
21*21*25,35,45,35,2 212
2
1
1
1
2
2
1 1
2
2
1 1
2
2
2
1 1
2
1
,,
2
21
21
=+=
=+=+=−+−=
=−+−=−=
∑∑∑∑
∑∑∑∑∑
= == =
= =•••••
= =••••••••••
nnnn
Y Y Y Y Y Y SS
j
n
i j
n
i
j
n
i j
n
ik jik α
)
Deci, 1212
12
1=
−=
−=
K
SS MS α
α
b. Pentru testarea efectelor de perioada vom calcula ( )∑ ••••• −=k ji
j Y Y SS ,,
2
β .
In mod analog,
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )( ) 325,0*6*25,025,335,332
21
2
1 1
22
1 1
2
2
1 1
2
2
2
1 1
2
1
,,
2
==−+=−+−=
=−+−=−=
∑∑∑∑
∑∑∑∑∑
= == =
= =•••••
= =••••••••••
nn
Y Y Y Y Y Y SS
k
n
ik
n
i
k
n
ik
n
ik jik
k k
k k
β
Deci, 312
3
1=
−=
−=
J
SS MS β
β
c. Pentru testarea efectelor de interactiune vom calcula
( )∑ •••••••• +−−=k ji
jk jk Y Y Y Y SS ,,
2γ
j k ( )∑ •••••••• +−−=k ji
jk jk Y Y Y Y SS ,,
2
γ
1 1 ( ) ( ) 05,335,2222
1111 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y
2 1 ( ) ( ) 05,345,2322
2121 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y
1 2 ( ) ( ) 05,335,44 221212 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y
2 2 ( ) ( ) 05,345,4522
2222 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y
0=γ SS
Deci,( )( )
011
=−−
= K J
SS MS γ
γ
d. Pentru determinarea lui nu vom pleca de la definitia sa RSS
( 2
∑ •−= jk ijk R Y Y SS ) deoarece am avea prea multe sume de calculat (9
sume) ci vom tine cont de uratoarea relatie:γ β α SS SS SS SS SS T R −−−=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
141
Inlocuind in formula precedenta obtinem: 8031223 =−−−= RSS ceea ce
implica( ) ( )
18
8
13*2*2
8
1==
−=
−=
I JK
SS MS R
R
Vom testa ipoteza
0
: 0 1
: : 0 1
: 0 1 1
A k
B j
AB jk
H unde k K
H H unde j J
H unde j J si k K
α
β
γ
⎧ = ≤ ≤⎪
= ≤ ≤⎨⎪ = ≤ ≤ ≤ ≤⎩
vs : 0alternativa H cel putin un factor este diferit de
aplicand testul Fischer astfel:
• Pentru efectul de secventa testul Fischer este:
F MS
MS
R
=α ⇒ 121
12== F ; 32,595,0;8,1 = f
Deoarece 1232,5 ⟨ se respinge ipoteza 2,1,0:0 =∀= k H k α ⇒ avem efect
de secventa
• Pentru efectul de perioada testul Fischer este:
F
MS
MS
R
= β ⇒ 3
1
3== F ; 32,595,0;8,1 = f
Deoarece nu se respinge ipoteza32,53 ⟨ 2,1,0:0 =∀= j H j β ⇒ nu avem
efect de perioada
• Pentru interactiuni:
F
MS
MS
R
=γ ⇒ 0
1
0== F ; 32,595,0;8,1 = f
Deoarece nu se respinge ipoteza32,50 ⟨ 2,1;2,1,0:0 =∀=∀= k j H jk γ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
142
⇒ nu avem efect datorat interactiunilor
Modelul mult mai adevarat este cel care foloseste in loc de
, fiecare subiect fiind in acest fel propriul sau martor.
raMS int
RMS
ra
rara
SS MS
int
int
intν
=
unde :
• ∑∑∑∑ •••• +−−=k
k k i
k
jk
k jiijk ra n
Y Y
n
Y Y SS
22
222
,,
2
int
• 221int −+= nnraν
In cazul nostru avem :
170465543432321 222222222222
,,
2 =+++++++++++=∑k ji
ijk Y
321 == nn
j k
∑ •
k
jk
n
Y 2
1 1 ( ) 123
363213
1 2 ==++=
2 1( ) 27
3
81432
3
1 2 ==++=
1 2( ) 48
3
144543
3
1 2 ==++=
2 2( ) 75
3
225465
3
1 2 ==++=
∑ =+++=•16275482712
2
k
jk
n
Y
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
143
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
1642
328
2
81
2
100
2
64
2
49
2
25
2
9
2
45
2
64
2
53
2
43
2
32
2
21
2
2222222
==+++++=
=+
++
++
++
++
++
=∑ •k iY
( ) ( )
1596
954
6
729
6
225
3*2
465543
3*2
432321
222
22
2
2
2
1
2
1
2
==+=
=+++++
++++++
=+= ∑∑∑ ••••••
n
Y
n
Y
n
Y
k
k
Deci, 3159164162170int =+−−=raSS ⇒ 75,0
4
3
233
3int ==
−+
=raMS
In aceasta situatie vom obtine urmatoarele teste Fischer :
• Pentru efectul de secventa testul Fischer este:
F MS
MS
ra
=int
α ⇒ 1675,0
12== F ; 71,795,0;4,1 = f
Deoarece 1671,7 ⟨ se respinge ipoteza 2,1,0:0 =∀= k H k α ⇒ avem efect
de secventa
• Pentru efectul de perioada testul Fischer este:
F MS
MS
ra
=int
β ⇒ 475,0
3== F ; 71,795,0;4,1 = f
Deoarece nu se respinge ipoteza71,74 ⟨ 2,1,0:0 =∀= j H j β ⇒ nu avemefect de perioada
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
144
• Pentru interactiuni:
F MS
MS
ra=
int
γ
⇒ 075,0
0
== F ; 71,795,0;4,1 = f
Deoarece nu se respinge ipoteza71,70 ⟨ 2,1;2,1,0:0 =∀=∀= k j H jk γ
⇒ nu avem efect datorat interactiunilor
Facem observatia ca efectul de interactiune corespunde efectului
medicamentului.
7. Consideram urmatoarele puncte de pe dreapta 12 += x y
i x i y
0 1
1 3
2 5
3 7
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
145
Sa se calculeze r si b .
Indicatie:
i x i y x y x xi − y yi − ( )( ) y y x x ii −− ( )2
x xi −
0 1 -1,5 -3 4,5 2,25
1 3 -0,5 -1 0,5 0,25
2 5 0,5 1 0,5 0,25
3 7
1,5 4
1,5 3 4,5 2,25
8. Consideram in continuare ca punctele i y sunt afectate de erori :
i x i y 0 1
1 2
2 5
3 6
Sa se calculeze r si b
9.
Sa se testeze daca datele de la exercitiul anterior sunt corelate dar nusunt corelate linear.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
ANOVA
146
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
147
ESTIMAREA BIOECHIVALENTEI A DOUA MEDICAMENTE
Una din aplicatiile cele mai importante ale metodei de studiu clinic
incrucisat priveste studiile de bioechivalenta care urmaresc testareaipotezei privind bioechivalenta unui medicament generic cu medicamentul
inovator.
Definitia cantitativa a bioechivalentei, aprobata prin lege federala
in SUA si adoptata de toate autoritatile de reglemetare a medicamentului in
lume, este dupa cum urmeaza:
Doua medicamente sunt bioechivalente daca intervaul de incredere
90% pentru raportul mediilor parametrilor farmacocinetici esentiali (aria
de sub curba si concentratia maxima ) se incadreaza in
intervalul ( ) .
∞−0 AUC maxC
25,1,8,0
0,8 1,25 0,90T
R
Pμ
μ
⎛ ⎞⟨ ⟨ ≥⎜ ⎟
⎝ ⎠
Este de retinut faptul ca se recomanda de regula, analiza datelor
dupa logaritmare considerandu-se ca acestea urmeaza mai curand o
distributie lognormala decat o distributie normala.
Metoda celor “doua teste unilaterale”, Schuirmann
Ipoteza nula este ipoteza compusa din doua ipoteze simple, testul de
bioechivalenta descompunandu-se de fapt in doua teste unilaterale:
I RT H θ μ μ ≤−:01 vs 1:
a T R H I μ μ θ − ⟩ si
S RT H θ μ μ ≥−:02 vs S RT a H θ μ μ ⟨−:2
O biodisponibilitate mai mare a produsului testat decat cel de
referinta, implica posibilitatea unor efecte secundare sau toxice crescute si
o “siguranta” mai mica. Bioechivalenta implica o echivalenta atat in ceea
ce priveste efectul cat si in ceea ce priveste siguranta.
Daca vrem sa testam ipotezele enuntate la un nivel de semnificatie
α , in conditiile in care presupunem ca datele sunt normal repartizate,
putem aplica testul t. Echivalenta este stabilita atunci cand
( )( )1 2
1 2
, 21 1
ˆ
T R I
I
d
Y Y T t n n −
( )
n n
θ α
σ
− −= ⟩ +
+
si ( )1 2
1 2
, 21 1
ˆ
T R S
S
d
Y Y n n
n n
θ α
σ
− −T t ⟨ − + −
+
=
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
148
2
2d
MSE σ =
Estimarea bioechivalentei folosind testul non – parametric
Wilcoxon, pornind de la un model care ia in considerare si efectele de perioada
Fie, folosind notatiile standard de la modelul incrucisat cu doua
perioade si doua secvente, diferenta intre formularile testate
RT μ μ θ −= .
Consideram testarea bioechivalentei folosind doua teste unilaterale:
L L L A L unde H vs H θ θ θ θ θ −=⟩≤∗∗∗
0:0: 101 si
U U U AU unde H vs H θ θ θ θ θ −=⟨≥ ∗∗∗0:0: 202
In vederea testarii ipotezelor enuntate consideram combinatia
(“contrastul”):
⎩⎨⎧ =−
=2sec;
1sec,;
ventadinsubiectii pentrud
ventadinsubiectii pentruU Lhd b
ik
hik
hik
θ ,
unde:• k ni ,1= , 2,1=k , reprezinta numarul de subiecti in cele doua
secvente
• 2
12 PPd ik
−= este jumatate dintre diferentele intre cea de-a II a
perioada si prima perioada
• U sau L dupa cum ne referim la compararea cu limita
inferioara sau cea superioara a intervalului de acceptare a bioechivalentei
h =
Consideram suma rangurilor: i i
variabilele aleatoare
(∑==
1
11
n
i Li L b R R s) )(∑=
=
1
11
n
iUiU b R R s
( )2
111 +−=
nn RW L L si
( )2
111 +−=
nn RW U U .
Tragem concluzia ca produsele sunt bioechivalente atunci cand
amandoua ipotezele i sunt respinse.01 H s 02 H
Deci, relatia: ( )α wW U ≤ si ( )α −⟩ 1wW L
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
149
unde valorile ( )α w se gasesc in tabele, iar valorile complementare se
calculeaza cu formula: ( ) ( )α α wnnw −=− 211 , implica biochivalenta celor
doua produse.
Aplicatie :
1. Consideram ca intr-un experiment de bioechivalenta au terminat
experimentul 7 voluntari (4 in secventa RT si 3 in secventa TR), iar
concentratiile maxime (mg/l) au fost dupa cum urmeaza:
Secventa Subiecti P1 P2
s1 3 4
s2 4 6
s3 5 5
1S
RT
s4 4 5
s5 4 6
s6 5 52S
TRs7 6 5
Sa se verifice ipoteza privind bioechivalenta celor doua
medicamente prin compararea intervalului de incredere 90% pentru raportul
mediilor R
T
μ
μ cu limitele de acceptare.
Solutie:
P1 P2
ik d k d •
2
1
•
•
−
−
d
d
k
ik
d
d
•−
−
2
⎟⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
−
−
•k
ik
d
d ∑ ⎟
⎟ ⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
−
−
•
2
k
ik
d
d
2
d S d S
3 4 0.5 0 0
4 6 1 0.5 0.255 5 0 -0.5 0.25
secv.
1
RT
4 5 0.5
0.5
0 0
0.5
P1 P2
4 6 1 0.83 0.69
5 5 0 -0.17 0.03
secv.
2
TR
6 5 -0.5
0.17
0.33
-0.67 0.45
1.17
0.33 0.6
41 =n 32 = 48.190.0;5; n ; =t ( )k ik iik y yd 12*2
1−=
Deci
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
150
( ) 5.02
134*
2
111 ==−=d ; ( ) 1
2
246*
2
121 ==−=d ;
( ) 02
055*
2
131 ==−=d ; ( ) 5.0
2
145*
2
141 ==−=d
( ) 12
246*
2
112 ==−=d ; ( ) 0
2
055*
2
122 ==−=d
( ) 5.02
165*
2
132 −=−=−=d
k
i
ik
k n
d
d
∑=•
1
41312111
1n
d d d d d +++=• ; 5.04
5.0015.01 =+++=•d
2
42322212
2n
d d d d d
+++=• ; 17.0
3
5.0012 =
−+=•d
33.017.05.021 =−=− •• d d
( ) ( )
221
1 2
2
22
2
11
2
1 2
−+
−+−
=
∑ ∑= =
••
nn
d d d d
S
n
i
n
i
ii
d ; 33.0234
17.15.02
=−+
+
=d S ;
Putem verifica ca RT Y Y d d −=− •• 21 .
2
2211 •• +=
Y Y Y R ; 66.4
2
3
556
4
4543
=
+++
+++
= RY
2
1221 •• +=
Y Y Y T ; 5
2
3
654
4
5564
=
+++
+++
=T Y
Observam ca 2133.066.45 •• −==−=− d d Y Y RT
21
90.0;2
90 11**
21 nnSt Y Y IC d nn RT S +−−= −+ ;
33.067.033.076.0*6.0*48.133.090 −=−=−=S IC
21
90.0;2
90 11**
21 nnSt Y Y IC d nn RT D ++−= −+ ;
167.033.076.0*6.0*48.133.090 =+=+= D IC
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
151
Prin definitie avem R R F += μ μ ; T T F += μ μ si deci
RT RT F F −=− μ μ (in ipoteza absentei efectelor reziduale).
Deci, ( ) 90.09090 =⟨−⟨ D RT S IC IC P μ μ
( )1;33.0−⊂− RT ; ⎟ ⎠
⎞⎜⎝
⎛ −⊂
−
66.4
1,
66.4
33.0
R
RT
μ
μ μ ;
( )21.0;07.0−⊂−
R
RT
μ
μ μ ; ( ) ( 25.1;8.021.1;93.0 ⊂⊂
R
T
μ
μ )
Deoarece intervalul de incredere 90% pentru raportul mediilor R
T
μ
μ
este inclus in intervalul de acceptare a ipotezei privind bioechivalenta
rezulta ca cele doua medicamente sunt echivalente.( 25.1;8.0 )
2. Testarea bioechivalentei pe datele de mai sus, logaritmate.
Solutie:
P1 P2
ik d k d •
2
1
•
•
−
−
d
d
k
ik
d
d
•−
−
2
⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛
−
−
•k
ik
d
d ∑ ⎟
⎟
⎠
⎞⎜⎜
⎝
⎛
−
−
•
2
k
ik
d
d
1.1 1.39 0.14 0.03 0.0011
1.39 1.79 0.20 0.09 0.0086
1.61 1.61 0 -0.11 0.0121
secv.
1
RT
1.39 1.61 0.11
0.11
0 0
0.02
P1 P2
1.39 1.79 0.20 0.16 0.0265
1.61 1.61 0 -0.04 0.0016
secv.
2
TR
1.79 1.61
-
0.09
0.04
0.08
-0.13 0.0172
0.05
2 0,01d S = ⇒ 0,12d
S =
52.12
67.137.1
2
3
61.161.179.1
4
39.161.139.11.1
=+
=
+++
+++
= RY
06.014.008.076.0*12.0*48.108.0 −=−=−=−− err Y Y RT
22.014.008.076.0*12.0*48.108.0 =+=+=+− err Y Y RT
( )22.0;06.0lnln −⊂− RT μ μ
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
152
( )22.0;06.0ln −⊂ R
T
μ
μ , ( )22.006.0 ; ee
R
T −⊂μ
μ , ( )24.1;94.0⊂
R
T
μ
μ
Concluzie: Produsele sunt bioechivalente, intervalul de incredere 90% fiind
inclus in intervalul (0.8, 1.25).
3. Fiind date rezultatele de mai jos, obtinute intr-un studiu de
bioechivalenta pilot sa se testeze bioechivalenta.
PI PII
1 3
2 5
S1 RT
4 2
2 3S2 TR
1 4
a) Sa se calculeze intervalul de incredere 90% pentru raportul T
R
μ
μ
PI PII ik d 1d i ik k d d −i
( )2
ik k d d − i ( )2
ik k d d −∑ i
1 3 1 0,5 0,25
2 5 1,5 1 1
S1 RT
4 2 -1
0,5
-1,5 2,25
3,5
2d i
2 3 0,5 -0,5 0,25S2 TR
1 4 1,5
1
0,5 0,25
0,5
23,5 0,5 4
3 2 2 3d S
+= =+ − 1 21 ; 2 5;0,95 2,35n nα − + − t t = =
1 2 1 21 ; 2 1 ; 2
1 2 1 2
1 1 1 1,
T R T RT R n n d n n d Y Y t S Y Y t Sn n n n
α α μ μ ∗ ∗ ∗ ∗
− + − − + −
⎡ ⎤− ∈ − − + − + +⎢ ⎥
⎣ ⎦
[ ]0,5 1 2,35*1, 05 ; 0,5 1 2,35*1, 05T Rμ μ − ∈ − − − +
[ ]2,97 ;1,97T Rμ μ − ∈ − impartim la
1 2 4 3 4353 2 3
2 12
R∗
+ + ++
= = =
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
153
[1 0,99 ; 0,66T
R
]μ
μ − ∈ − [ ]0,01;1,66T
R
μ
μ ∈
Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.
b) Folosind testul “Schuirman” sa se verifice bioechivalenta celor
doua formulari
1 21 ; 2
1 2
1 1
T R L L n n
d
Y Y T t
Sn n
α
θ ∗ ∗
− + −
− −= ⟩
+
;1 2; 2
1 2
1 1
T R U U n n
d
Y Y
Sn n
α
θ ∗ ∗
T t + −
− −= ⟨
+
L
;
20%* 0.6 L Rθ ∗= − = − 20%* 0.6U Rθ ∗= =
Bioechivalenta:1 2 1 2; 2 1 ; 2U n n n n
T t t T α α + − − + −⟨ ⟨ ⟨ ,
29 350,6
0,112 12 0,091,054 1 1
3 3 2
LT
− += =
+
=
Deoarece nu avem produsele nu sunt bioechivalente.5;0.95 LT t ⟩
c) Verificati ipoteza privind “egalitatea efectelor de formulare”
T RF F =
PI PIIik
d 1d i
ik k d d −i ( )
2
ik k d d −
i ( )
2
ik k d d −∑ i
1 3 1 0,5 0,252 5 1,5 1 1
S1 RT
4 2 -1
0,5
-1,5 2,25
3,5
2d i
2 3 0,5 -0,5 0,25S2 TR
1 4 1,5
1
0,5 0,25
0,5
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
154
2 3,5 0,5 4
3 2 2 3d
S+
=+ −
= 0,5 1 0,5
0,474 1 1 4 5
* *3 3 2 3 6
T − −
= = =
+
−
Concluzie: Deoarece1 21 ; 2 3;0,95 2,35n nt t α − + − = = , formularile sunt “egale”
d) Sa se testeze bioechivalenta folosind teste neparametrice
I. Testul Mann – Whitney – Wilcoxon de rang1
PI PIIik
d ikL ik Lb d θ = − ( )ikL R b ikU ik U
b d θ = − ( )ikU R b
1 3 1 1,6 4 0,4 2
2 5 1,5 2,1 5 0,9 4
S1
RT
4 2 -1 -0,4 1 -1,6 1
ikL ik b d = ikU ik
b d =
2 3 0,5 1,5 2 0,5 3S2
TR 1 4 1,5 1,5 3 1,5 5
1 2 4 3 4353 2 3
2 12 R∗
+ + ++= = =
=
=
20%* 0.6 L Rθ ∗= − = − 20%* 0.6U
Rθ ∗= =
( )1
1
1 4 5 10n
L ikL
i
R R b=
= = + +∑
( )
1
1
2 4 1 7n
U ikU i
R R b=
= = + +
∑ ( )1 1 1 3*410 4
2 2 L L
n nW R
+= − = − =
( )1 1 1 3*47 1
2 2U U
n nW R
+= − = − =
3;2;0.05 0w = 3;2;0.95 1 2 6w n n wα = − =
1
D.Hauschke, V.W.Steinijans, E.Diletti, A distribution – free procedure for the statisticalanalysis of bioequivalence studies, International Journal oh Clinical Pharmacology,Therapy and Toxicology, vol 28 no 2 – 1990 (72-78)
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
155
LBioechivalenta:
1 2 1 2; ; ; ;1U n n n nW w w W α α −⟨ ⟨ ⟨
Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.
II. Construiti un interval de incredere 90% pentru raportul T
R
μ
μ in
ipoteza ca nu avem nici efecte carry – over si nici efecte de perioada2
R T T/R 1 2 3 4 5
1 3 3,0 1 3,0
2 5 2,5 2 2,7 2,5
4 2 0,5 3 1,2 1,1 0,5
3 2 0,7 4 1,4 1,3 0,6 0,7
4 1 0,3 5 0,9 0,8 0,4 0,4 0,3
0,3 ; 0,4; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 2,5; 2,7 ; 3,0
Intervalul de incredere: 0,4 – 2,7 Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.
2V.W.Steinijans, E.Diletti, Statistical analysis of biovailability studies: parametric and
nonparametric confidence intervals, Eur. J. clin. Pharmacol 24, 1983, p. 127-136
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Estimarea bioechivalentei a doua medicamente
156
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
157
TESTE STATISTICE DE DISCORDANTA
Problema valorilor discordante este extrem de complexa, ea fiind
mai mult o problema de analiza a structurii si conditiilor intre dateleexperimentale si numai in secundar o problema matematica.
Ca metoda de matematica in esenta se folosesc doua tipuri de teste:
• « teste de tip Dixon » care compara distanta intre valoarea
« discordanta » si celelalte valori cu distantele intre aceste valori ;
• teste de tip t care se bazeaza pe tendinta valorilor de a se acumula
in jurul valorilor medii.
Consideram in continuare aplicarea celor doua tipuri de metode in
cazul unui sir de valori pe care le consideram mai mult sau mai putin
« normal » distribuite.
Aplicatii:
1. Folosind testul Dixon, sa se determine valorile aberante din
urmatorul sir de valori:
i x 1 2 3 4 5 10
0
2
4
6
8
10
12
1 2 3 4 5 6
Solutie :
Se calculeaza 555,09
5
110
510
1
1
10 ==−
−=
−
−= −
x x
x xr
n
nn .
Conform Criteriului Dixon pentru respingerea valorilor aberante
pentru si un nivel de semnificatie6=n 05,0=α obtinem valoarea 0,56
ceea ce inseamna ca orice valoare mai mare de 0,56 este o valoare aberanta.
Valoarea obtinuta de noi de 0,555 este frontiera domeniului.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
158
2. Pentru exercitiul precedent sa se determine valorile aberante folosind
testul t.
Solutie :
Vom considera variabila aleatoares
x xT nn
−= care este distribuita
Student cu grade de libertate.n
Avem : 16,46
1054321=
+++++==
∑n
x x
isi
( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
16,10
1616,41016,4516,4416,4316,4216,41
1222222
2
2
=
=−
−+−+−+−+−+−=
=−
−=
∑n
x xs
i
Obtinem astfel 18,3=s si inlocuind in formula de mai sus avem
83,118,3
88,56 ==T .
Deoarece conform tabelelor distributiei Student avem
deci punctul este “normal”.
94,195,0;6 =t
94,183,1 ⟨
3. Sa se determine valorile aberante din urmatorul sir de valori:
i x 1 2 3 4 5 10 12
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7
Solutie :
• Folosind testul Dixon, in mod similar exercitiului 1 avem :
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
159
18,011
2
112
1012
1
1
10 ==−
−=
−
−= −
x x
x xr
n
nn .
Conform Criteriului Dixon pentru respingerea valorilor
aberante(Anexa VII) pentru 7=n si un nivel de semnificatie 05,0=α
obtinem valoarea 0,507 ceea ce inseamna ca valoare 127 = x este o valoare
normala fiind mai mica decat 0,507.
In acest caz observam ca valoarea anormala este 106 = x
• Folosind testul t avem variabila aleatoares
x xT n
n
−= unde :
28,57
121054321=
++++++==
∑n
x x
isi
( )20,422,17
1
2
2 =⇒=−
−=
∑s
n
x xs
i; 90,195,0;7 =t
Obtinem 60,120,4
28,5127 =
−=T .
Deoarece 90,160,1 ⟨ punctul este normal.
4. Sa se determine valorile aberante din urmatorul sir de valori:
i x 1 2 3 3 3 4 4 4 5 10 12
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Solutie :
Deoarece sunt 11 valori, Dixon schimba regula de testare :
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
160
7,010
7
212
512
2
2
21 ==−
−=
−
−= −
x x
x xr
n
nn
Conform criteriului Dixon pentru respingerea valorilor aberante,
pentru un prag 05,0=α avem valoarea 0,576, deci valoare este o
valoare aberanta.
1211 = x
5. Consideram spre exemplu valorile concentratiilor maxime ale
MELUOL, un metabolit activ al nicergolinei la 7 voluntari sanatosi. Pentru
a lua o decizie cat mai corecta, vom examina atat valorile individuale, cat si
raportul valorilor pentru un acelasi voluntar.
Mai mult decat atat, pentru a avea si o imagine a acestor valori si a
raportului dintre ele, consideram reprezentarile valorilor pentrumedicamentul de referinta (R) si pentru cel testat (T) precum si a
raporturilor T/R si a „dependentei” T ( R ) ( care, daca valorile s-ar corela
perfect, ar trebui sa fie o dreapta).
Subject maxT C ( ) / ng ml max RC ( ) / ng ml T/R
1 60 50 1,2
2 8 7 1,1
3 10 20 0,5
4 4 3 1,3
5 30 22 1,46 11 15 0,7
9 17 6 2,8
Mean 20,5 19,5 1,1
Stdev 19,5 16,0 0,7
CMAX,T (ng/ml)
0
10
20
30
40
50
60
70
4 2 3 6 9 5 1
CMAX,R (ng/ml)
0
10
20
30
40
50
60
9 4 2 3 6 5 1
T/R
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3 6 2 1 4 5 9
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
161
Vom ordona crescator valorile:
Subject maxT C ( ) / ng ml Subject max RC ( ) / ng ml Subject T/R4 4 9 2,8 3 0,5
2 8 4 3 6 0,7
3 10 2 7 2 1,1
6 11 3 15 1 1,2
9 17 6 20 4 1,3
5 30 5 22 5 1,4
1 60 1 50 9 2,8
Observam dupa ordonare, ca valorile concentratiilor maxime pentruvoluntarul 1 sunt cele mai mari si, cel putin pentru T, mult mai mari
(aparent discordante) decat pentru ceilalti voluntari.
Voluntarul 9 apare normal in contextul valorilor individuale pentru T
si R dar raportul lor este cel mai mare, si probabil destul de indepartat de
celelalte rapoarte. In continuare sunt redate rezultatele aplicarii testelor
Dixon si Tn pentru R, T si T/R
Vom calcula testul Dixon conform criteriului Dixon de respingere a
outliers: avem 7 voluntari ( 7k = ) si este suspecta valoarea cea mai mare,
deci testul folosit este 110
1
k k
k
X X r X X
−−=−
, avand pragul de 0,507 pentru un
nivel de semnificatie de 5%
• pentru referinta:
1 7 610
1 7 1
50 22 280,59
50 2,8 47,2
k k
k
X X X X r
X X X X
−− − −= = = = =
− − −
• pentru testat:
1 7 6
10
1 7 1
60 30 30
0,5460 4 56
k k
k
X X X X
r X X X X
−− − −
= = = = =− − −
• pentru raportul T/R:
1 7 610
1 7 1
2,8 1,4 1,40,61
2,8 0,5 2,3
k k
k
X X X X r
X X X X
−− − −= = = = =
− − −
Vom aplica testul unilateral1
k k
X X T
S−
−= , 7k = , cuantila :
6,0,90 1, 44t =
• pentru referinta:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Teste statistice de discordanta
162
2,8 3 ... 5019,5
7 X
+ + += = ;
( )2
2
1
i X X
Sk
−=
−
∑16S⇒ =
77 1 50 19,5 30,5 1,91
16 16 X X T
S− − −= = = =
• pentru testat:
20,5 X = ;( )
2
2
1
i X X
Sk
−=
−
∑19,5S⇒ =
77 1
60 20,5 39,52,03
19,5 19,5
X X T
S−
− −= = = =
• pentru raportul T/R:
1,1 X = ;( )
2
2
1
i X X S
k
−=
−
∑0,7S⇒ =
77 1
2,8 1,1 1,72,43
0,7 0,7
X X T
S−
− −= = = =
Aplicand testul , voluntarul 9 este de eliminat dat fiind raportul
T/R discordant.
k T
Acelasi test arata insa ca voluntarul 1 este anormal din punct devedere al celor doua valori, dar nu si din punct de vedere al raportului T/R.
Dat fiind ca decizia privind bioechivalenta este influentata doar de
intravariabilitate si nu depinde de intravariabilitate, voluntarul 1 nu este de
eliminat.
In final, decizia privind clasificarea unei valori drept discordante,
depinde de analiza fenomenologica si mai putin de rezultatul testelor
statistice.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
163
DISTRIBUTIA BINOMIALA
Aplicatii:
1. Distribuţia gravitatii HTA (hipertensiune arteriala), apreciata prin
numarul de medicamente necesar in tratament, în funcţie de boala renală
primar ă, la 3 luni de la iniţierea programului de dializă cronică (când s-a
considerat că pacienţii au ajuns la un echilibru din punct de vedere
hemodinamic), a fost următoarea:HTA
Boala renala primara
non -
HTA monoterapie biterapie > 3 medicamente
1 GNC
glomerulonefrite cronice 5 5 15 252 NTI
nefropatii tubulointerstiţiale 59 9 6 5
3 NI nefropatie ischemica 19 3 2 0
4 NH nefropatie hipertensiva 0 7 14 16
5 BP boala polichistica renala 18 6 8 4
a. Sa se veriffice ipoteza potrivit careia in cazul GNC, HTA nu depinde
semnificativ in ceea ce priveste severitatea (distributia) de NH.b. Sa se compare severitatea (distributia intre clase de HT) intre GNC
si BP
Se considera 0,10α =
Solutie:
a. Ipotezele statistice sunt:
0 : int H nu exista diferente re cele doua boli
: int A H exista diferente re cele doua boli
Comparam DISTRIBUTIILE folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
non HTA monoterapiebiterapiepeste 3medicamente sum
GNC 5 5 15 25 50
NH 0 7 14 16 37
sum 5 12 29 41 87
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
164
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
non HTA monoterapie biterapiepeste 3medicamente sum
GNC
550 * 2,87
87=
1250 * 6,90
87=
2950 * 16,67
87=
4150 * 23,56
87=
50
NH
537 * 2,13
87=
1237 * 5,10
87=
2937 * 12,33
87=
4137 * 17, 44
87=
37
sum 5 12 29 41 87
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
32 1 4 1
5 2, 87 0 2,13 16 17, 44... 5, 52
2,87 2,13 17, 44
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag
pentru distributia 2 χ cu 3 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 7,85.
Concluzie: cu probabilitate mai mare de 95 % severitatea HT la
pacientii cu GNC este aceiasi cu cea la pacientii cu NH
b. Ipotezele statistice sunt:
0 : int H nu exista diferente re cele doua boli
: int A H exista diferente re cele doua boli
Comparam proportiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:i
O
non HTA monoterapie biterapiepeste 3medicamente sum
GNC 5 5 15 25 50
BP 18 6 8 4 36
sum 23 11 23 29 86
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
165
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
non HTA monoterapie biterapiepeste 3 medicamente sum
GNC 13.37 6.40 13.37 16.86 50
NH 9.63 4.60 9.63 12.14 36
sum 23 11 23 29 86
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
32 1 4 1
5 13, 37 18 9, 63 4 12,14... 23,11
13, 37 9, 63 12,14
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag
pentru distributia 2 χ cu 3 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 7,85.
Concluzie: cu probabilitate de 95 % distributia severitatii la celedoua categorii de bolnavi este diferita
2. In cadrul unor loturi de hemodializaţi s-a comparat procentul de
pacienţi care au necesitat tratament cu stimulatori ai eritropoiezei, precum şi
doza medie administrată obtinandu-se urmatoarele valori:Boala renala
primaraAnemie
necesitand ASEDoză ASEsub 5000
Doze ASE5000-10000
Doze ASE peste10000
1. GNC 50 6 9 29
2. NTI 79 26 22 0
3. NI 24 6 12 3
4. NH 37 22 8 0
5. BP 36 9 3 0
6. NV 37 28 20 3
Sa se verifice ipoteza potrivit careia:
a. Dozele cele mai mari de ASE au fost necesare la GNC, cele mai
mici predomina la BP.
b. In randul bolnavilor cu NV, cei cu NH au nevoie de doze mai miciSolutie:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
166
a. Vom testa ipotezele cu testul 2 χ
ASE sub
5000
ASE 5000-
10000
ASE peste
10000
TOTAL pacienti cu
anemieGNC 6 9 29 44
BP 9 3 0 12
NV 28 20 3 51
Total 43 32 32 107
0 : H distributia dozelor nu depinde de boala
: A H distributia depinde de boala
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:i
O
ASE sub5000
ASE 5000-10000
ASE peste10000
TOTAL pacienti cuanemie
GNC 6 9 29 44
BP 9 3 0 12
NV 28 20 3 51
Total 43 32 32 107
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
ASE sub5000
ASE 5000-10000
ASE peste10000
TOTAL pacienti cuanemie
GNC
4344* 17, 68
107=
3244 * 13,16
107=
3244 * 13,16
107=
44
BP
4312* 4,82
107=
3212 * 3,59
107=
3212 * 3,59
107=
12
NV
4351* 20,50
107
=32
51* 15, 25
107
=32
51* 15, 25
107
=
51Total 43 32 32 107
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
43 1 3 1
6 17,68 9 4,82 3 15,25... 49,48
17,68 4,82 15,25
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 10,0=α avem valoarea de prag pentru
distributia 2 χ cu patru grade de libertate pentru aria de 0,90 de 9,49.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
167
Deoarece 49,48 este mai mare decat 9,49, se accepta ipoteza A H ,
deci ca doza depinde de boala (diferente semnificative).
b. in randul bolnavilor cu NV, cei cu NH au nevoie de doze mai mici
ASE sub5000
ASE 5000-10000
ASE peste10000
TOTAL pacienti cuanemie
NI 6 12 3 21
NH 22 8 0 30
Total 28 20 3 51
0 : i H NI si NH nu difera re elent
nt
0 : i H NI si NH difera re ele
Comparam proportiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
ASE sub5000
ASE 5000-10000
ASE peste10000
TOTAL pacienti cuanemie
NI 6 12 3 21
NH 22 8 0 30
Total 28 20 3 51
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
ASE sub5000
ASE 5000-10000
ASE peste10000
TOTAL pacienti cuanemie
NI
2821* 11,53
51=
2021* 8, 24
51=
321* 1, 24
51=
21
NH
2830 * 16, 47
51=
2030 * 11, 76
51=
330* 1, 76
51=
30
Total 28 20 3 51
Testul statistic este:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
168
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
23 1 2 1
6 11,53 22 16,47 0 1,76... 11,72
11,53 16, 47 1,76
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 10,0=α avem valoarea de prag pentru
distributia 2 χ cu doua grade de libertate pentru aria de 0,90 de 9,21.
Deoarece 11,72 este mai mare decat 9,21, se respinge ipoteza 0 H ,
deci diferentele sunt semnificative.
Concluzie : in randul bolnavilor cu nv, cei cu nh au nevoie de doze semnificativ mai mici
3. Aprecierea stării de nutriţie a fost realizată prin măsurarea
albuminemiei serice (s-au luat mediile pe 6 luni) şi prin aplicarea
chestionarului de evaluare globală subiectivă a stării de nutriţie (SGA =
Subjective Global Assesment) la intervale de 1 an. S-au obtinut urmatoarele
valori:
Boala renalaprimara
Malnutritiealbumina
Alb 3-3,5 Alb 2,5-3 Alb < 2,5
1 GNC 16 6 8 2
2 NTI 12 8 3 1
3 NI 14 2 8 4
4 NH 10 4 4 2
5 BPI 6 4 2 0
Malnutritie Nr. pacienti
nonUsoaraSGA
Media –Severa SGA cu SGA Total
Procent
GNC 31 9 10 19 50 0.38
NTI 65 8 6 14 79 0.18
NI 5 4 15 19 24 0.79
NH 24 10 3 13 37 0.35
BP 29 6 1 7 36 0.19
Sa se verifice ipoteza ca:
a. “distributiile“ non-malnutritie, SGA usoara, SGA medie sau severa
difera semnificativ intre grupele de boli
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
169
ntnt
b. Din punct de vedere al albuminei serice - ca marker al malnutritiei –
malnutritia este mai frecventa si mai severa la NI .
Solutie:
0 : i H distributiile nu difera re ele 0 : i H distributiile difera re ele
a. Comparam distributiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
nonMalnutritie
UsoaraSGA
Media - SeveraSGA sum
GNC 31 9 10 50
NTI 65 8 6 79
NI 5 4 15 24
NH 24 10 3 37
BP 29 6 1 36
sum 154 37 35 226
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
non MalnutritieUsoara SGAMedia -Severa SGA sum
GNC15450* 34,07226
= 3750* 8,19226
= 3550 * 7, 74226
=50
NTI
15479 * 53,83
226=
3779* 12,93
226=
3579 * 12, 23
226=
79
NI
15424 * 16,35
226=
3724* 3,93
226=
3524 * 3,72
226=
24
NH
15437 * 25, 21
226=
3737 * 6, 06
226=
3537 * 5, 73
226=
37
BP
15436 * 24,53
226=
3736 * 5,89
226=
3536 * 5,58
226=
36sum 154 37 35 226
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
83 1 5 1
31 34,07 65 53,83 3 5,73 1 5,58...
34,07 53,83 5,73 5,58
59,02
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − − −= = = + + + + =
=
∑2
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag pentru distributia 2
χ cu 8 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 15,51.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
170
Deoarece 59,02 este mai mare decat 15,51, se respinge ipoteza
egalitatii.
b. Comparam proportiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
nonMalnutritie
Albumina3 - 3,5
Albumina2,5 - 3
Albuminasub 2,5 sum
GNC 34 6 8 2 50
NTI 67 8 3 1 79
NI 10 2 8 4 24
NH 27 4 4 2 37
BP 30 4 2 0 36
sum 168 24 25 9 226
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
non MalnutritieAlbumina 3 -3,5
Albumina 2,5- 3
Albumina sub2,5 sum
GNC
16850 * 37,17
226=
2450* 5,31
226=
2550 * 5,53
226=
950 * 1,99
226=
50
NTI
16879 * 58, 73
226=
2479* 8,39
226=
2579 * 8, 74
226=
979 * 3,15
226=
79
NI
16824 * 17,84
226
=24
24 * 2,55
226
=25
24 * 2, 65
226
=9
24* 0,96
226
=
24
NH
16837 * 27,50
226=
2437 * 3,93
226=
2537 * 4, 09
226=
937 * 1, 47
226=
37
BP
16836 * 26, 76
226=
2436 * 3,82
226=
2536 * 3,98
226=
936 * 1, 43
226=
36
sum 168 24 25 9 226
Testul statistic este:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
171
( )( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
124 1 5 1
34 37,17 67 58,73 2 1,47 0 1,43...
37,17 58,73 1,47 1,43
34,92
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − − −= = = + + + +
=
∑2
=
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag
pentru distributia 2 χ cu 12 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 21,03.
Deoarece 34,92 este mai mare decat 21,03, se respinge ipotezaegalitatii, deci calitatea fizica difera intre cele doua boli.
4. Incidenta osteodistrofiei la pacienti sub dializa renala s-a determinat
prin compararea incidenţei hiperparatiroidismului şi hiperfosfatemiei in
diferite subgrupuri, obtinandu-se rezultatele urmatoare:Boala
renala
primara
PTH >
valoare
optima
PTH normal
sau suboptimPTH ≥
800pg/ml
P>N P in limite
1 GNC 36 14 2 36 142 NTI 56 23 18 51 28
3 NI 17 7 0 15 9
4 NH 27 10 0 24 13
5 BPI 26 10 1 22 14
PTH = parathormon, are valoare optimă în jur de 200pg/ml
Hiperparatiroidism = creşterea PTH peste valoarea optimă
Sa se verifice ipoteza statistica potrivit careia hiperparatiroidismul şi
hiperfosfatemia au incidenţe comparabile în diferitele subloturi etiologice
(nu difer ă statistic)
Solutie:
Verificarea statistica a ipotezei: hiperparatiroidismul şi hiperfosfatemia au
incidenţe comparabile în diferitele subloturi etiologice (nu difer ă statistic)
a.1. hiperparatiroidismul
0 : int H nu exista diferente re boli
: int A H exista diferente re boli
Comparam proportiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
172
PTH > valoare optima PTH normal sau suboptim total
GNC 36 14 50
NTI 56 23 79
NI 17 7 24
NH 27 10 37
BP 26 10 36
sum 162 64 226
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
PTH > valoare optima PTH normal sau suboptim total
GNC
162
50* 35,84226=
64
50* 14,16226=
50
NTI
16279* 56,63
226=
6479* 22,37
226=
79
NI
16224* 17, 20
226=
6424* 6,80
226=
24
NH
16237* 26,52
226=
6437* 10, 48
226=
37
BP
16236* 25,81226 =
6436* 10,19226 =
36
sum 162 64 226
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
42 1 5 1
36 35,84 56 56,63 10 10,19... 0,07
35,84 56,63 10,19
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag
pentru distributia 2 χ cu 4 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 9,49.
Deci, cu o probabilitate mai mare de 95 % ipoteza cahiperparatiroidismul are incidenţe comparabile în diferitele subloturi
etiologice (nu difer ă statistic) este adevarata
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
173
hiperfosfatemia
0 : int H nu exista diferente re boli
: int A H exista diferente re boli
Comparam proportiile folosind testul 2 χ .
Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO
P>N P in limite total
GNC 36 14 50
NTI 51 28 79
NI 15 9 24
NH 24 13 37
BP 22 14 36sum 148 78 226
Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul
urmator:i
E
P>N P in limite total
GNC
14850* 32,74
226=
7850* 17, 26
226=
50
NTI
14879* 51,73
226
= 78
79* 27, 27
226
=
79
NI
14824* 15,72
226=
7824* 8, 28
226=
24
NH
14837* 24, 23
226=
7837* 12, 27
226=
37
BP
14836* 23,58
226=
7836* 12, 42
226=
36
sum 148 78 226
Testul statistic este:
( )( )
( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2
2 2
42 1 5 1
36 32,74 51 51,73 14 12,42... 1,37
32,74 51,73 12,42
i i
i
O E
E χ χ
− −
− − − −= = = + + + =∑
Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag
pentru distributia 2 χ cu 4 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 9,49.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Distributia binomiala
174
Deci, cu o probabilitate mai mare de 95 % ipoteza ca
hiperparatiroidismul are incidenţe comparabile în diferitele subloturi
etiologice (nu difer ă statistic) este adevarata
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Puterea testului. Calculul numarului de voluntari
175
PUTEREA TESTULUI. CALCULUL NUMARULUI DE VOLUNTARI
Aplicatii:
1.
Sa se stabileasca numarului de subiecti necesari pentru testareabioechivalentei a doua forme farmaceutice de supozitoare cu
MELOXICAM. Dintr-un studiu pilot avem ca estimare a intravariabilitatii
pentru AUC si maxC , 20%CV = si respectiv 30%.CV = Conform
reglementarilor avem:
• 0,10α =
• diferenta semnificativa clinic 20%* μ Δ = atat pentru maxC cat si
AUC
Solutie: I. Se considera:
secventele egale 1 2n n n= =
puterea testului 80%, deci 0,20 β =
Formula cea mai simpla de aplicat, dar mai putin precisa este cea de
la compararea a doua medii cu testul T. Pentru fiecare secventa avem:2
2
2 22 2 2
2
2 22 2
2 2 2
ˆ2
ˆ ˆ2 2
*100
e
d e
z zCV
n z z z z z z
α β
α β α β α β
σ
σ σ μ
μ μ
⎛ ⎞+⎜ ⎟
⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎝ ⎠= + = = + = +⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟Δ Δ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞Δ Δ⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠
⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠
2
22
2
e
d
σ σ =
0.05
2
1,64 z zα = = − 0,20 0,84 z z β = = −
Se alege CV valoarea cea mai mare, 30%.
Pentru fiecare secventa vom avea:
( )
22 30
1,64 0,84 13,84 1420
n⎛ ⎞
= − − = ≈⎜ ⎟⎝ ⎠
Deci, numarul total de subiecti trebuie sa fie de cel putin 28.
II. Daca producatorul considera ca riscul 0,20 β = este prea mare si
doreste o putere de 0,90 , deci 0,10 β = , n devine:
( ) ( ) ( )2
2 2 2
0,05 0,10
301,64 1,28 1,5 19,18
20n z z
⎛ ⎞= + = + =⎜ ⎟
⎝ ⎠
Deci, pentru studiu trebuiesc luati circa 40 de subiecti, ceea ce este dejacam mult din punct de vedere al comisiilor de etica.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Puterea testului. Calculul numarului de voluntari
176
III. Formula de mai sus poate fi inlocuita cu una mai precisa bazata pe
faptul ca testarea bioechivalentei foloseste testul T si nu testul Z.
In acest caz, numarul de subiecti in fiecare secventa este dat de:2 2
2 2;2 2;
2
nn
CV n t t α β −
−⎛ ⎞ ⎛ ⎞≥ +⎜ ⎟ ⎜ ⎟
Δ⎝ ⎠⎝ ⎠
In cazul in care 0,10α = si 0,20 β = , avem:
( )2
2
2 2;0.05 2 2;0,20
30
20n n
n t t − −
⎛ ⎞≥ + ⎜ ⎟
⎝ ⎠
Problema este ca n apare in ambii membri ai ecuatiei.
Incercam intai cu valoarea obtinuta plecand de la testul Z: si
avem:
14n =
26;0,05 1,71t = − si 26;0,20 0,856t = −
( ) ( )2 2
14 1,71 0,856 1,5≥ − − ⇒ 14,81≥14
si deci rezultatul nu difera semnificativ de cel obtinut anterior.
IV. Formulele anterioare au fost deduse pornind de la bioechivalenta
tratata ca un test de egalitate. Cand aplicam insa un test bazat pe intervalul
de incredere , echivalente cu cele doua teste Schuirmann, formula se
modifica prin aceea ca2 2;
2n
t α −
trebuie inlocuit cu 2 2;nt α − si 2 2;nt β − trebuie
inlocuit cu2 2;
2n
t β −
obtinandu-se:
2 2
2 2;2 2;
2
nn
CV n t t α β −
−
⎛ ⎞ ⎛ ⎞≥ +⎜ ⎟ ⎜ ⎟
Δ⎝ ⎠⎝ ⎠
Considerand tot 0,10α = si 0,20 β = , avem:
( )2
22 2;0,10 2 2;0,10
3020
n nn t t − − ⎛ ⎞≥ + ⎜ ⎟
⎝ ⎠
Incercam intai cu valoarea obtinuta plecand de la testul Z: si
avem:
14n =
26; 0,10 1,32t = − ( ) ( )2 2
14 1,32 1,32 1,5 14 17,14⇒ ≥ − − ⇒ ≥
Incercam cu 16n = si avem:
30;0,10 1,31t = − ( ) ( )2 2
16 1,31 1,31 1,5 16 15, 44⇒ ≥ − − ⇒ ≥
Deci, numarul de subiecti trebuie sa fie de 16 pe fiecare secventa.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Puterea testului. Calculul numarului de voluntari
177
Comparand cu formula pentru testarea ipotezei punctuale, cifra
difera fiind mai mare. Deci, formula anterioara duce la o subestimare a
numarului necesar de subiecti.
V. Atunci cand intre produse exista efectiv o diferenta θ , formula
pentru calculul numarului de subiecti pornind de la ipotezele de interval
este:
( )( )
( )
22
2 2; 2 2; 2%
n n
CV n t t α β
θ − −≥ +
Δ −
unde % 100* R
θ θ
μ =
Pentru 0,10α = si 0,20 β = % 10%θ = pornind de la 20n = , avem:
( )( )
( )( )
22 2
38;0,10 38;0,20 2
3020 20 1,30 0,848 *9 20 41
20 10t t ≥ + ⇒ ≥ + ⇒ ≥
−
Rezultatele fiind prea diferite vom lua in calcul 30n =
( )( )
( )( )
22 2
58;0,10 58;0,20 2
3030 30 1,30 0,848 *9 30 41
20 10t t ≥ + ⇒ ≥ + ⇒ ≥
−
In fapt pentru 2 2 3n 0− ≥ avem 2 2;nt zα α − ≈ deci termenul din dreapta
nu se mai modifica si alegerea este practic 40n = .
Pentru intreg studiul numarul de subiecti este urias 80 pentru un
studiu de bioechivalenta.
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Puterea testului. Calculul numarului de voluntari
178
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
179
STUDII EPIDEMIOLOGICE.
CALCULAREA RISCULUI RETROSPECTIV (ODDS RATIO)
Riscul din cauza expunerii( )
( ) DP
DP R
NE
E = se evalueaza intr-un studiu
prospectiv si este definit ca raportul dintre probabilitatea imbolnavirii celor
expusi si probabilitatea imbolnavirii celor neexpusi
Dar, in case – study, noi nu expunem subiectii, ci consideram
bolnavi deci eveniment produs este boala, si obtinem: ( )• DP
Riscul prospectiv (“odds ratio”)
Consideram raportul “defectelor - odds ratio” OR care se obtine
intr-un studiu retrospectiv (case-study):Rapoartele odds sunt rapoartele intre proportia celor expusi si
proportia celor de neexpusi in populatia de bolnavi si respectiv acelasi
raport in populatia de sanatosi. Spre exemplu se considera proportia intr-un
lot de bolnavi de cancer pulmonar si proportia fumatorilor intr-un lot din
intreaga populatia. Raportul acestor proportii, numit odds ratio, este o
masura a riscului de imbolnavire al celor expusi.
)()(
)()(
)(
)(
)(
)(
E P NE P
NE P E P
NE P
E P
NE P
E P
OR ND D
ND D
ND
ND
D
D
==
In exemplul nostru:
ln proportia fumatorilor in populatia de bo aviOR
proportia fumatorilor in populatia de sanatosi=
In cazul bolilor rare ar trebui determinat numarul de imbolnaviri
intr-un lot expus comparativ cu un lot neexpus pe perioade foarte lungi ceea
ce este foarte scump si, in general, nu este fezabil datorita iesirii din studiu afoarte multi dintre subiecti.
In aceasta situatie insa, daca aproximam ca probabilitatea
imbolnavirii este aproximativ zero ( ) 0≅ DP ) si probabilitatea de
neimbolnavire este aproape 1 ( ( ) 1≅ NDP ), riscul obtinum retrospectiv OR
este o estimare a riscului din cauza expunerii : OR R ≅
Consideram rezultate dintr-un studiu privind incidenta cancerelor de
gura efectuat in Olanda 1
1 KP Schepman, PD Bezemer, EH van der Meij, LE Smeele, I van der Waal: Tobacco
usage in relation to the anatomical site of oral leukoplakia, Oral Diseases 7, 25-27, 2001
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
180
Femei Fumătoare Nefumătoare Total
Paciente cu Leucoplakie localizare mucoasă
obraji
6 5 11
Control (femei populaţie Olanda) 30.3 69.7 100
Total 36.3 74.7 111
Bărbaţi Fumători Nefumători Total
Pacienţi cu Leucoplakie localizare mucoasă
obraji
11 1 12
Control (bărbaţi populaţie Olanda) 36.7 63.3 100
Aplicatie 1. Calculati riscul relativ retrospectiv ( OR ) si un interval de
incredere pentru acest risc pentru cele doua populatii. Consideram notatia
uzuala a bc d
⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠
a. Femei
Deci,
aad c
b bcd
= = ⇒OR6*69,7 418, 2
2,765*30, 3 151,5
OR = = =
Intervalul de incredere de 95% pentru ln este egal cu:OR
( )1 1 1 1
ln 1,96OR a b c d ± + + +
Limitele inferioare si superioare ale lui ( )ORln sunt:
( ) ( ) 1 1 1 1ln ln 1,96 LOR OR
a b c d = − + + + , limita inferioara (lower)
( ) ( ) 1 1 1 1ln ln 1,96U OR OR
a b c d = + + + + , limita superioara (upper)
Avem:
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 2,76 1,96 1,01 1, 26 0, 256 5 30,3 69,7
LOR = − + + + = − = −
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 2,76 1,96 1,01 1, 26 2,076 5 30,3 69,7
U OR = + + + + = + =
Intervalul de incredere in scala originala de risc relativ estimat este
prin urmare dat de( ) ( )U L OROR
eelnln
;
Vom obtine un interval de incredere pentru riscul retrospectiv:
( ) ( )lnln 0,25 2,07; ;U L OROROR e e OR e e−⎡ ⎤ ⎡ ⎤∈ ⇒ ∈ ⎣ ⎦⎣ ⎦ ⇒ [ ]0,78 ; 7,93OR ∈
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
181
b. Barbati
Aplicand acelasi rationament pentru barbati obtinem:
11* 63, 3 696, 318,97
1*36,7 36,7
ad OR
bc
= = = =
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 18,97 1,96 2,94 2,09 0,8511 1 36,7 63,3
LOR = − + + + = − =
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 18,97 1,96 2,94 2,09 5,0311 1 36,7 63,3
U OR = + + + + = + =
Vom obtine un interval de incredere pentru riscul retrospectiv:
[ ]0,85 5,03; 2,34 ;152,93OR e e OR⎡ ⎤∈ ⇒ ∈⎣ ⎦
Cand avem mai multe studii clinice epidemiologice, de exemplu
unul pe femei si unul pe barbati, in ipoteza ca nu exista diferente
semnificative intre cele doua sexe in ceea ce priveste riscul unei anumite
boli indus de un factor de risc dat, este natural sa reunim loturile si sa facem
calculele pentru populatia reunita.
c. Populatia reunita
In acest caz 17a =
, 6b =
, 67c =
si 133d =
17 *133 2261
5,626*67 402
ad OR
bc= = = =
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 5,62 1,96 1,73 0,98 0,7517 6 67 133
LOR = − + + + = − =
( ) ( )1 1 1 1
ln ln 5,62 1,96 1,73 0,98 2,7117 6 67 133
U OR = + + + + = + =
Vom obtine un interval de incredere pentru riscul retrospectiv:
[ ]0,75 2,71; 2,12 ;15,03OR e e OR⎡ ⎤∈ ⇒ ∈⎣ ⎦
Daca insa nu putem presupune acest lucru, o metoda alternativa de
calcul este metoda Mantel-Haenszel .Metoda Mantel-Haenszel este folosită
pentru a estima „pooled odds ratio” din mai multe straturi sau mai multe
studii similare:
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
182
2
1
2
1
k
i i
i i
MH k
i i
i i
a d
nOR
b cn
=
=
⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠=
⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠
∑
∑
,
unde i i i in a b c d = + + + i
Strat / Studii Cazuri Control Total
Expusi1a 1b 11n
Neexpusi1c 1d 01n
1
Total11m 01m 1n
......... ........................ ............ ............ .............
Expusi ja jb 1 jn
Neexpusi j
c jd 0 j
n
j
Total1 jm 0 jm jn
......... ........................ ............ ............ .............
ExpusiK
a K b 1K
n
NeexpusiK c K d 0K n
K
Total1K m 0K m K n
Dispersia lui OR MH se calculează conform ecuaţiei
( )( ) 11
2
1 11
1
2
1
* **
ln
22
*
2
K K j j j j j j j j j j j j
j j j j j j j j MH
K K
K j j j j j j
j j j j j j
K j j j j
j j j
K j j
j j
b c a d b c a d a d a d
n n n nn n D OR
a d b ca d n nn
b c b c
n n
b c
n
==
= ==
=
=
⎛ ⎞+ +++⎜ ⎟⎜ ⎟
⎝ ⎠= + +
⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎛ ⎞ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎝ ⎠
+
+⎛ ⎞⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠
∑∑
∑ ∑∑
∑
∑
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
183
Intervalul de încredere se poate obţine folosind ecuaţia:
( )( )2
exp log MH MH OR z D ORα
⎛ ⎞±
⎜ ⎟⎝ ⎠
Aplicatie 2. Calculati riscul combinat al celor doua subpopulatii.
Vom aplica relatia 1
1
k
i i
i i MH
k i i
i i
a d
nOR
b c
n
=
=
⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ =⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠
∑
∑
⎠ in care avem:
1 6a = 2 11a =
1 5b = 2 1b =
1 30,3c = 2 36,7c =
1 69,7d = 2 63,3d =
1 111n = 2 112n =
In cazul nostru obtinem:
1 1 2 2
1 2
1 1 2 2
1 2
6*69.7 11*63.3
111 112 5.95*30.3 1*36.7
111 112
MH
a d a d
n nOR
b c b c
n n
+ += =
++=
deci riscul la nivelul intregii populatii este de circa 6 ori mai mare in cazul
fumatorilor decat in cazul nefumatorilor.
In cazul nostru dispersia pentru OR va fi:
( )( )1 1 1 1 2 2 2 2
1 1 2 2
2
1 1 2 2
1 2
* *
ln
2
MH
a d a d a d a d
n n n n D OR
a d a d
n n
+ ++
= +⎛ ⎞
+⎜ ⎟⎝ ⎠
1 1 1 1 2 2 2 2
1 1 2 2
1 1 2 2 1 1 2 2
1 2 1 2
* *
2
b c a d b c a d
n n n n
a d a d b c b c
n n n n
+ ++
+ +⎛ ⎞ ⎛ ⎞
⎟ ⎠+ +⎜ ⎟ ⎜⎝ ⎠ ⎝
1 1 1 1 2 2 2 2
1 1 2 2
2
1 1 2 2
1 2
* *
2
b c b c b c b c
n n n n
b c b c
n n
+ ++
⇒⎛ ⎞
+⎜ ⎟⎝ ⎠
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Studii epidemiologice
184
( )( )2
6*69,7 6 69,7 11*63,3 11 63,3* *
111 111 112 112ln
6*69,7 11*63,32111 112
MH D OR
+ ++
= +
⎛ ⎞+⎜ ⎟⎝ ⎠
5*30,3 6 69,7 1*36,7 11 63,3* *
111 111 112 1126*69,7 11*63,3 5*30,3 1*36,7
2111 112 111 112
+ ++
+ +⎛ ⎞⎛
+ +⎜ ⎟⎜⎝ ⎠⎝
⎞⎟ ⎠
2
5*30,3 5 30,3 1*36,7 1 36,7* *
111 111 112 112
5*30,3 1*36,72
111 112
+ ++
+ ⇒⎛ ⎞+⎜ ⎟
⎝ ⎠
( )( )( ) ( )( )2
2,57 4,12 0,93 0,22ln
2 3,77 6,22 1,36 0,332 3,77 6,22 MH D OR
+ += + +
+ ++
( )2
0, 43 0,11
2 1,36 0,33
++ ⇒
+
Deci,( )( ) 7 1,15 0,54
ln 0,035 0,034 0,094 0,1632 *100 2 *10 *1, 69 2* 2,85
MH D OR ≅ + + = + + =
deci, ( )( )ln 0,40 MH D OR = ( )( )2
log 1,96*0,04 0,08 MH z D ORα
⇒ = =
Intervalul de încredere se poate obţine folosind ecuaţia:
( )( ) [ ]0,08 0,08
2
exp log 5,9* ;5,9* 5,46 ;6,39 MH MH OR z D OR e eα
−⎛ ⎞⎡ ⎤± = =⎜ ⎟ ⎣ ⎦
⎝ ⎠
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa I
185
Tabele pentru z
z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0,0 0,0000 0,0040 0,0080 0,0120 0,0160 0,0199 0,0239 0,0279 0,0319 0,03590,1 0,0398 0,0438 0,0478 0,0517 0,0557 0,0596 0,0636 0,0675 0,0714 0,0754
0,2 0,0793 0,0832 0,0871 0,0910 0,0948 0,0987 0,1026 0,1064 0,1103 0,1141
0,3 0,1179 0,1217 0,1255 0,1293 0,1331 0,1368 0,1406 0,1443 0,1480 0,1517
0,4 0,1554 0,1591 0,1628 0,1664 0,1700 0,1736 0,1772 0,1808 0,1844 0,1879
0,5 0,1915 0,1950 0,1985 0,2019 0,2054 0,2088 0,2123 0,2157 0,2190 0,2224
0,6 0,2258 0,2291 0,2324 0,2357 0,2389 0,2422 0,2454 0,2486 0,2518 0,2549
0,7 0,2580 0,2612 0,2642 0,2673 0,2704 0,2734 0,2764 0,2794 0,2823 0,2852
0,8 0,2881 0,2910 0,2939 0,2967 0,2996 0,3023 0,3051 0,3078 0,3106 0,3133
0,9 0,3159 0,3186 0,3212 0,3238 0,3264 0,3289 0,3315 0,3340 0,3365 0,3389
1,0 0,3413 0,3438 0,3461 0,3485 0,3508 0,3531 0,3554 0,3577 0,3599 0,36211,1 0,3643 0,3665 0,3686 0,3708 0,3729 0,3749 0,3770 0,3790 0,3810 0,3830
1,2 0,3849 0,3869 0,3888 0,3907 0,3925 0,3944 0,3962 0,3980 0,3997 0,4015
1,3 0,4032 0,4049 0,4066 0,4082 0,4099 0,4115 0,4131 0,4147 0,4162 0,4177
1,4 0,4192 0,4207 0,4222 0,4236 0,4251 0,4265 0,4279 0,4292 0,4306 0,4319
1,5 0,4332 0,4345 0,4357 0,4370 0,4382 0,4394 0,4406 0,4418 0,4429 0,4441
1,6 0,4452 0,4463 0,4474 0,4484 0,4495 0,4505 0,4515 0,4525 0,4535 0,4545
1,7 0,4554 0,4564 0,4573 0,4582 0,4591 0,4599 0,4608 0,4616 0,4625 0,4639
1,8 0,4641 0,4649 0,4656 0,4664 0,4671 0,4678 0,4686 0,4693 0,4699 0,4706
1,9 0,4713 0,4719 0,4726 0,4732 0,4738 0,4744 0,4750 0,4756 0,4761 0,4767
2,0 0,4772 0,4778 0,4783 0,4788 0,4793 0,4798 0,4803 0,4808 0,4812 0,48172,1 0,4821 0,4826 0,4830 0,4834 0,4838 0,4842 0,4846 0,4850 0,4854 0,4857
2,2 0,4861 0,4864 0,4868 0,4871 0,4875 0,4878 0,4881 0,4884 0,4887 0,4890
2,3 0,4893 0,4896 0,4898 0,4901 0,4904 0,4906 0,4909 0,4911 0,4913 0,4916
2,4 0,4918 0,4920 0,4922 0,4925 0,4927 0,4929 0,4931 0,4932 0,4934 0,4936
2,5 0,4938 0,4940 0,4941 0,4943 0,4945 0,4946 0,4948 0,4949 0,4951 0,4952
2,6 0,4953 0,4955 0,4956 0,4957 0,4959 0,4960 0,4961 0,4962 0,4963 0,4964
2,7 0,4965 0,4966 0,4967 0,4968 0,4969 0,4970 0,4971 0,4972 0,4973 0,4974
2,8 0,4974 0,4975 0,4976 0,4977 0,4977 0,4978 0,4979 0,4979 0,4980 0,4981
2,9 0,4981 0,4982 0,4982 0,4983 0,4984 0,4984 0,4985 0,4985 0,4986 0,4986
3,0 0,4987 0,4987 0,4987 0,4988 0,4988 0,4989 0,4989 0,4989 0,4990 0,49903,1 0,4990 0,4991 0,4991 0,4991 0,4992 0,4992 0,4992 0,4992 0,4993 0,4993
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa I
186
3,2 0,4993 0,4993 0,4994 0,4994 0,4994 0,4994 0,4994 0,4995 0,4995 0,4995
3,3 0,4995 0,4995 0,4995 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4997
3,4 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4998
3,5 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 3,6 0,4998 0,4998 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999
3,7 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999
3,8 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999
3,9 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa II
187
Tabele pentru t
ν 55,0
t 60,0
t 70,0
t 75,0
t 80,0
t 90,0
t 95,0
t 975,0
t 99,0
t 995,0
t
1 0,158 0,325 0,727 1,000 1,376 3,08 6,31 12,71 31,82 63,66
2 0,142 0,289 0,617 0,816 1,061 1,89 2,92 4,30 6,96 9,92
3 0,137 0,277 0,584 0,765 0,978 1,64 2,35 3,18 4,54 5,84
4 0,134 0,271 0,569 0,741 0,941 1,53 2,13 2,78 3,75 4,60
5 0,132 0,267 0,559 0,727 0,920 1,48 2,02 2,57 3,36 4,03
6 0,131 0,265 0,553 0,718 0,906 1,44 1,94 2,45 3,14 3,71
7 0,130 0,263 0,549 0,711 0,896 1,42 1,90 2,36 3,00 3,50
8 0,130 0,262 0,546 0,706 0,889 1,40 1,86 2,31 2,90 3,36 9 0,129 0,261 0,543 0,703 0,883 1,38 1,83 2,26 2,82 3,25 10 0,129 0,260 0,542 0,700 0,879 1,37 1,81 2,23 2,76 3,17 11 0,129 0,260 0,540 0,697 0,876 1,36 1,80 2,20 2,72 3,11 12 0,128 0,259 0,539 0,695 0,873 1,36 1,78 2,18 2,68 3,06 13 0,128 0,259 0,538 0,694 0,870 1,35 1,77 2,16 2,65 3,01 14 0,128 0,258 0,537 0,692 0,868 1,34 1,76 2,14 2,62 2,98
15 0,128 0,258 0,536 0,691 0,866 1,34 1,75 2,13 2,60 2,95
16 0,128 0,258 0,535 0,690 0,865 1,34 1,75 2,12 2,58 2,92
17 0,128 0,257 0,534 0,689 0,863 1,33 1,74 2,11 2,57 2,90
18 0,127 0,257 0,534 0,688 0,862 1,33 1,73 2,10 2,55 2,88
19 0,127 0,257 0,533 0,688 0,861 1,33 1,73 2,09 2,54 2,86
20 0,127 0,257 0,533 0,687 0,860 1,32 1,72 2,09 2,53 2,84
21 0,127 0,257 0,532 0,686 0,859 1,32 1,72 2,08 2,52 2,83
22 0,127 0,256 0,532 0,686 0,858 1,32 1,72 2,07 2,51 2,82
23 0,127 0,256 0,532 0,685 0,858 1,32 1,71 2,07 2,50 2,81
24 0,127 0,256 0,531 0,685 0,857 1,32 1,71 2,06 2,49 2,80
25 0,127 0,256 0,531 0,684 0,856 1,32 1,71 2,06 2,48 2,79
26 0,127 0,256 0,531 0,684 0,856 1,32 1,71 2,06 2,48 2,78
27 0,127 0,256 0,531 0,684 0,855 1,31 1,70 2,05 2,47 2,77
28 0,127 0,256 0,530 0,683 0,855 1,31 1,70 2,05 2,47 2,76
29 0,127 0,256 0,530 0,683 0,854 1,31 1,70 2,04 2,46 2,76
30 0,127 0,256 0,530 0,683 0,854 1,31 1,70 2,04 2,46 2,75
40 0,126 0,255 0,529 0,681 0,851 1,30 1,68 2,02 2,42 2,70
60 0,126 0,254 0,527 0,679 0,848 1,30 1,67 2,00 2,39 2,66
120 0,126 0,254 0,526 0,677 0,845 1,29 1,66 1,98 2,36 2,62
∞ 0,126 0,253 0,524 0,674 0,842 1,28 1,645 1,96 2,33 2,58
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa II
188
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa III
189
Tabele pentru95,0
F
2
1
ν
ν
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 161 200 216 225 230 234 237 239 241 242
2 18,5 19,0 19,2 19,3 19,3 19,4 19,4 19,4 19,4 19,4
3 10,1 9,55 9,28 9,12 9,01 8,94 8,89 8,85 8,81 8,79
4 7,71 6,94 6,59 6,39 6,26 6,16 6,09 6,04 6,00 5,96
5 6,61 5,79 5,41 5,19 5,05 4,95 4,88 4,82 4,77 4,74
6 5,99 5,14 4,76 4,53 4,39 4,28 4,21 4,15 4,10 4,06
7 5,59 4,74 4,35 4,12 3,97 3,87 3,79 3,73 3,68 3,64
8 5,32 4,46 4,07 3,84 3,69 3,58 3,50 3,44 3,39 3,35
9 5,12 4,26 3,86 3,63 3,48 3,37 3,29 3,23 3,18 3,14
10 4,96 4,10 3,71 3,48 3,33 3,22 3,14 3,07 3,02 2,98
11 4,84 3,98 3,59 3,36 3,20 3,09 3,01 2,95 2,90 2,85
12 4,75 3,89 3,49 3,26 3,11 3,00 2,91 2,85 2,80 2,7513 4,67 3,81 3,41 3,18 3,03 2,92 2,83 2,77 2,71 2,67
14 4,60 3,74 3,34 3,11 2,96 2,85 2,76 2,70 2,65 2,60
15 4,54 3,68 3,29 3,06 2,90 2,79 2,71 2,64 2,59 2,54
16 4,49 3,63 3,24 3,01 2,85 2,74 2,66 2,59 2,54 2,49
17 4,45 3,59 3,20 2,96 2,81 2,70 2,61 2,55 2,49 2,45
18 4,41 3,55 3,16 2,93 2,77 2,66 2,58 2,51 2,46 2,41
19 4,38 3,52 3,13 2,90 2,74 2,63 2,54 2,48 2,42 2,38
20 4,35 3,49 3,10 2,87 2,71 2,60 2,51 2,45 2,39 2,35
21 4,32 3,47 3,07 2,84 2,68 2,57 2,49 2,42 2,37 2,32
22 4,30 3,44 3,05 2,82 2,66 2,55 2,46 2,40 2,34 2,30
23 4,28 3,42 3,03 2,80 2,64 2,53 2,44 2,37 2,32 2,27
24 4,26 3,40 3,01 2,78 2,62 2,51 2,42 2,36 2,30 2,25
25 4,24 3,39 2,99 2,76 2,60 2,49 2,40 2,34 2,28 2,24
26 4,23 3,37 2,98 2,74 2,59 2,47 2,39 2,32 2,27 2,22
27 4,21 3,35 2,96 2,73 2,57 2,46 2,37 2,31 2,25 2,20
28 4,20 3,43 2,95 2,71 2,56 2,45 2,36 2,29 2,24 2,19
29 4,18 3,33 2,93 2,70 2,55 2,43 2,35 2,28 2,22 2,18
30 4,17 3,32 2,92 2,69 2,53 2,42 2,33 2,27 2,21 2,16
40 4,08 3,23 2,84 2,61 2,45 2,34 2,25 2,18 2,12 2,08
60 4,00 3,15 2,76 2,53 2,37 2,25 2,17 2,10 2,04 1,99
120 3,92 3,07 2,68 2,45 2,29 2,18 2,09 2,02 1,96 1,91
∞ 3,84 3,00 2,60 2,37 2,21 2,10 2,01 1,94 1,88 1,83
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa III
190
2
1
ν
ν
12 15 20 24 30 40 60 120 ∞
1 244 246 248 249 250 251 252 253 254
2 19,4 19,4 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5
3 8,74 8,70 8,66 8,64 8,62 8,59 8,57 8,55 8,53
4 5,91 5,86 5,80 5,77 5,75 5,72 5,69 5,66 5,63
5 4,68 4,62 4,56 4,53 4,50 4,46 4,43 4,40 4,37
6 4,00 3,94 3,87 3,84 3,81 3,77 3,74 3,70 3,67
7 3,57 3,51 3,44 3,41 3,38 3,34 3,30 3,27 3,23
8 3,28 3,22 3,15 3,12 3,08 3,04 3,01 2,97 2,93
9 3,07 3,01 2,94 2,90 2,86 2,83 2,79 2,75 2,71
10 2,91 2,85 2,77 2,74 2,70 2,66 2,62 2,58 2,54
11 2,79 2,72 2,65 2,61 2,57 2,53 2,49 2,45 2,40
12 2,69 2,62 2,54 2,51 2,47 2,43 2,38 2,34 2,30
13 2,60 2,53 2,46 2,42 2,38 2,34 2,30 2,25 2,21
14 2,53 2,46 2,39 2,35 2,31 2,27 2,22 2,18 2,13
15 2,48 2,40 2,33 2,29 2,25 2,20 2,16 2,11 2,07
16 2,42 2,35 2,28 2,24 2,19 2,15 2,11 2,06 2,01
17 2,38 2,31 2,23 2,19 2,15 2,10 2,06 2,01 1,96
18 2,34 2,27 2,19 2,15 2,11 2,06 2,02 1,97 1,92
19 2,31 2,23 2,16 2,11 2,07 2,03 1,98 1,93 1,88
20 2,28 2,20 2,12 2,08 2,04 1,99 1,95 1,90 1,84
21 2,25 2,18 2,10 2,05 2,01 1,96 1,92 1,87 1,81
22 2,23 2,15 2,07 2,03 1,98 1,94 1,89 1,84 1,78
23 2,20 2,13 2,05 2,01 1,96 1,91 1,86 1,81 1,76
24 2,18 2,11 2,03 1,98 1,94 1,89 1,84 1,79 1,7325 2,16 2,09 2,01 1,96 1,92 1,87 1,82 1,77 1,71
26 2,15 2,07 1,99 1,95 1,90 1,85 1,80 1,75 1,69
27 2,13 2,06 1,97 1,93 1,88 1,84 1,79 1,73 1,67
28 2,12 2,04 1,96 1,91 1,87 1,82 1,77 1,71 1,65
29 2,10 2,03 1,94 1,90 1,85 1,81 1,75 1,70 1,64
30 2,09 2,01 1,93 1,89 1,84 1,79 1,74 1,68 1,62
40 2,00 1,92 1,84 1,79 1,74 1,69 1,64 1,58 1,51
60 1,92 1,84 1,75 1,70 1,65 1,59 1,53 1,47 1,39
120 1,83 1,75 1,66 1,61 1,55 1,50 1,43 1,35 1,25
∞ 1,75 1,67 1,57 1,52 1,46 1,39 1,32 1,22 1,00
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa IV
191
Tabele2
χ
AriaNumar grade
de libertate 0,025 0,950 0,975 0,990
1 0 3,842 5,024 6,635
2 0,0501 5,992 7,378 9,210
3 0,216 7,815 9,348 11,345
4 0,484 9,488 11,143 13,277
5 0,831 11,071 12,833 15,086
6 1,237 12,592 14,449 16,812
7 1,690 14,067 16,013 18,475
8 2,180 15,507 17,535 20,090
9 2,700 16,919 19,023 21,666
10 3.247 18,307 20,483 23,209
11 3,816 19,675 21,920 24,725
12 4,404 21,026 23,337 26,217
13 5,009 22,362 24,736 27,688
14 5,629 23,685 26,119 29,141
15 6,262 24,996 27,488 30,578
16 6,908 26,296 28,845 32,000
17 7,564 27,587 30,191 33,409
18 8,231 28,869 31,526 34,805
19 8,907 30,144 32,852 36,191
20 9,591 31,410 34,170 37,56621 10,283 32,671 35,479 38,932
22 10,982 33,924 36,781 40,289
23 11,689 35,173 38,076 41,638
24 12,401 36,415 39,364 42,980
25 13,120 37,653 40,647 44,314
26 13,844 38,885 41,923 45,642
27 14,573 40,113 43,195 46,963
28 15,308 41,337 44,461 48,278
29 16,047 42,557 45,722 49,588
30 16,791 43,773 46,979 50,892
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa IV
192
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa V
193
Tabel 1. Valorile “critice” ale celor doua sume de ranguri necesare
pentru nivelul de semnificatie 5%, respectiv 1%, pentru N valori
Numarul de subiectiN
05,0=α 01,0=α
6 0 -
7 2 -
8 3 0
9 5 1
10 8 3
11 10 5
12 13 7
13 17 10
14 21 1315 25 16
16 30 19
17 35 23
18 40 28
19 46 32
20 52 37
Tabel 2. Intervalele de incredere folosind testul de rang Wilcoxon
Rangul limitei inferioare Rangul limitei superioareNumarul de subiecti
(N) 95% 90% 95% 90%
6 1 3 21 19
7 3 4 26 25
8 4 6 33 31
9 6 9 40 37
10 9 11 47 45
11 11 14 56 53
12 14 18 65 61
13 18 22 74 7014 22 26 84 80
15 26 31 95 90
16 30 36 107 101
17 35 42 119 112
18 41 48 131 124
19 47 54 144 137
20 53 61 158 150
21 59 68 173 164
22 66 76 188 178
23 74 84 203 19324 82 93 219 208
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa V
194
Tabel 3: Coeficientul de corelatie de rang Spearman
n 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0,10 0,99 0,87 0,77 0,69 0,64 0,59 0,56 0,53 0,51 0,49
0,05 - 0,95 0,85 0,78 0,73 0,68 0,64 0,61 0,59 0,56
0,02 - 0,99 0,87 0,87 0,82 0,77 0,73 0,70 0,67 0,64
α
0,01 - - 0,91 0,91 0,86 0,82 0,79 0,75 0,72 0,70
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa VI
195
Criteriul Dixon pentru respingerea outliers
Nivel de semnificatiek
5% 1%
3 ( )( )1
1210 X X
X X r
k −
−
=
daca cea mai mica valoare este suspecta
0.941 0.988
4 0.765 0.889
5 ( )( )1
110 X X
X X r
k
k k
−
−
=−
daca cea mai mare valoare este suspecta
0.642 0.780
6 0.560 0.6987 0.507 0.637
8 ( )( )11
1211 X X
X X r k
−
−
=
−
daca cea mai mica valoare este suspecta
0.554 0.683
9 0.512 0.635
10 ( )( )2
111 X X
X X r
k
k k
−
−
=−
daca cea mai mare valoare este suspecta
0.477 0.597
11 ( )( )11
1321 X X
X X r
k
k
−
−
=
−
−
daca cea mai mica valoare este suspecta
0.576 0.679
12 0.546 0.642
13 ( )( )2
221 X X
X X r
k
k k
−
−
=−
daca cea mai mare valoare este suspecta
0.521 0.615
14 ( )( )12
1322 X X
X X r
k −
−
=
−
daca cea mai mica valoare este suspecta
0.546 0.641
15 0.525 0.616
16
( )( )3
222 X X
X X r
k
k k
−
−
=−
daca cea mai mare valoare este suspecta
0.507 0.595
17 0.490 0.577
18 0.475 0.561
19 0.462 0.54720 0.450 0.535
21 0.440 0.52422 0.430 0.514
23 0.421 0.505
24 0.413 0.497
25 0.406 0.489
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
Anexa VI
196
Valorile critice pentru t ca test bilateral la nivelul de semnificatie
5 % pentru eliminarea valorilor discordante:
Valoare T Valoare T
3 1.155 15 2.549
4 1.481 16 2.585
5 1.715 17 2.620
6 1.887 18 2.651
7 2.020 19 2.681
8 2.126 20 2.709
9 2.215 25 2.822
10 2.290 30 2.908
11 2.355 35 2.979
12 2.412 40 3.03613 2.462 50 3.128
14 2.507 100 3.383
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
IV. BIBLIOGRAFIE
197
1. W.J.Westlake: Use of confidence intervals in analysis of
comparative biovalability trials, J. Pharm. Sci. , 61 (8), 1340 – 1, 1972.
2. F.Wilcoxon: Individual comparisons by ranking methods, Biometrics Bul.,180-83,1947
3. W.H.Kruskal, W.Allen Wallis: Use of ranks in one-criterion analysis
of variance, J. Am. Stat. Assoc.,47,583-621,1952
4. Hollander, Wolfe DA; Non parametric statistical methods, J.Wiley,
New York, 1973
5. Hollander, Wolfe DA; Non parametric statistical methods, J.Wiley,
New York, 1973
6. Chow, S.C. & Liu, J.P. (1992) Design and analysis of bioavailability
and bioequivalence studies. New York, Marcel Dekker (cap. 3) [1].7. Saporta, C. (1990) Probabilité, Analyse des données et statistique.
Paris, Ed. Technip (cap. 15) [2].
8. Vaduva, I. (1970) Analiz ă dispersional ă . Bucureşti, Ed. Tehnică
(cap. 4) [3].
9. K.A.Brownlee, Statistical Theory and metodology in Science and
Engineering, J. Wiley, New – York, 1960
10. D. Ceausescu, Tratarea statstica a datelor chimico – analitice, Ed.
Tehnica, Bucuresti, 197311. M. Tiron, teoria erorilor de masurare si metoda celor mai mici
patrate, Ed. Tehnica, Bucuresti, 1972
12. F. Gremy, D. Salmon, Bases statistiques pur la recherchemedicale et
biologique, Dunod, Paris, 1969
13. M. R. Spiegel, Probability and statistique, McGraw – Hill, New –
York, 1980
14. D. Ceausescu, Utilizarea statisticii matematice in chimia analitica,
Ed. Tehnica, Bucuresti, 1980
15. M. Iosifescu, T. Postelnicu, Curs de biomatematica, Univ.Ecologica, Bucuresti, 1990
16. M. Iosifescu, Gh. Mihoc, R. Teodorescu, Teoria probabilitatilor si
statistica matematica, Ed. Tehnica, Bucuresti, 1966
17. S. Bolton, Statistics, in Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 9 – th ed., Mark publ., Easton, Pennsylvania, 1995
18. United States Pharmacopoeia, ed. XXIII, cap. Statistical Procedures
for Bioequivalence Studies Using a Standard Two – treatment Crossover
design, 1995
19. P. G. Welling, F.L.S. tse, S. Dighe, Pharmaceutical Bioequivalence,cap. 3, C.M. Metzler: Statistical criteria, M. Dekker, New – York, 1991
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
IV. BIBLIOGRAFIE
198
20. V.W.Steinijans, D. Hauschke, Update on the statistical analysis of
bioequivalence studies, Int. J.Clin.Pharmacol. Ther. Toxicol,. 28(3), 105 –
110, 1990
21. M. Rowland (ed), Variability and Drug Therapy: Description,Estimation and Control, Raven Press, New York, 1985
22. S.C. Chow, J.P.Liu, Design and Analysis of Biovailability and
Bioequivalence Studies, M. Dekker, London, New York, 1992
23. A. Rescigno. A. Marzo, U. Thyroff – Friesinger, A new measure of
bioequivalence, 1 –st European Congress of Pharmacology, Milano, june
1995, poster nr. 19
24. A Marzo, Open questions in bioequivalence, 1 –st European
Congress of Pharmacology, Milano, june 1995, poster nr. 18
25. E. Beyssac, C. Lauro. Marty, H-l Chabard, J-M Aiache, Study of bioequivalence metrics, 6-th European Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, Atena, aprilie 1997
26. C. Mircioiu, V. Voicu: Degenerated, solutions of pharmacokinetics
models for some lipophilic drugs, Canad. J. Physiol, Pharmacol. 72
(suppl.1), 305, 1994
27. C. Mircioiu, V. Voicu, M. Jiquidi: Mathematical algoritms and
computer programs as source of variability in population drugs, 1-st
Congress of the European Association for Clinical Pharmacology andTherapeutics, September, 27-30, 1995, Paris
28. C. Mircioiu: „Mathematical variability” in pharmacokinetics, 6-th
Europ. Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Atena, 22-24
April 1996, Europ. J. Drug Metab. Pharmacokin. (special issue), abstract
371
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl
CUPRINS
1. Elemente de teoria probabilitatilor 1
2. Variabile aleatoare 11
3. Distributii de probabilitate 23
4. Estimarea intervalelor de incredere 35
5. Verificarea ipotezelor statistice 49
6. Teste neparametrice 81
7. Regresia liniara 105
8. Metode statistice de analiza factorilor de variabilitate in
experimentul biologic (ANOVA)
123
9. Estimarea bioechivalentei adoua medicamente 147
10. Teste statistice de discordanta 157
11. Distributia binomiala 163
12. Puterea testului. Calculul numarului de voluntari 17513. Studii epidemiologice 179
14. Tabele pentru z 185
15. Tabele pentru t 187
16. Tabele pentru95,0F 189
17. Tabele 2 χ 191
18. Intervale de incredere folosind testul Wilcoxon 193
19. Criteriul Dixon pentru respingerea outiers 195
20. Bibliografie 197
21. Cuprins 199
199
5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...
http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl