Antibiotics for Body Fluids

7/27/2019 Antibiotics for Body Fluids

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V o l . 1 7 , N o . 3N T I M I C R O B I L AGENTS A N D CHEMOTHERAY, M a r . 1 9 8 0 , p . 4 1 7 - 4 2 20 0 6 6 - 4 8 0 4 / 8 0 / 0 3 - 0 4 1 7 / 0 6 $ 0 2 . 0 0 / 0

B i o a s s a y o f A n t i b i o t i c s i n B o d y F l u i d s f r o m P a t i e n t sR e c e i v i n g C a n c e r C h e m o t h e r a p e u t i c A g e n t sDONALD N . WRIGHTt* AND JOHN M . MATSEN

D e p a r t m e n t s o f P a t h o l o g y and P e d i a t r i c s , U n i v e r s i t y o f U t a h C o l l e g e o f M e d i c i n e , S a l t L a k e C i t y , Utah8 4 1 3 2P a t i e n t s r e c e i v i n g a n t i t u m o r c h e m o t h e r a p y are a t i n c r e a s e d r i s k o f d e v e l o p i n gn o s o c o m i a l i n f e c t i o n s , a n d t h e a n t i b a c t e r i a l t h e r a p y o f s u c h i n f e c t i o n s i s o f t e nm o n i t o r e d b y b i o a s s a y . The e f f e c t o f a n t i t u m o r a g e n t s on seven b i o a s s a y proce-d u r e s u s i n g s t r a i n s o f S a r c i n a , K l e b s i e l l a , C l o s t r i d i u m , P s e u d o m o n a s , S t a p h y -l o c o c c u s aureus, a n d S . e p i d e r m i d i s or B a c i l l u s was e v a l u a t e d . T h e minimumi n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n s o f s i x a n t i t u m o r d r u g s , c y t a r a b i n e , d a c t i n o m y c i n , d o x -o r u b i c i n , 5 - f l u o r o u r a c i l , m e t h o t r e x a t e , a n d v i n b l a s t i n e , d e t e r m i n e d f o r e a c h o f t h e

t e s t o r g a n i s m s , s h o w e d t h a t 5 - f l u o r o u r a c i l , d a c t i n o m y c i n , a n d d o x o r u b i c i n a reu s e d a t b l o o d l e v e l s s u f f i c i e n t t o i n t e r f e r e w i t h b i o a s s a y p r o c e d u r e s . The o t h e rd r u g s h a v e m i n i i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n s as much as 1 0 0 t i m e s t h e e x p e c t e db l o o d l e v e l s . A n t i b i o t i c ( g e n t a m i c i n , k a n a m y c i n , c e p h a l o t h i n , a n d c a r b e n i c i l l i n )recovery e x p e r i m e n t s i n t h e presence o f t h e r a p e u t i c l e v e l s o f a n t i t u m o r a g e n t ss h o w e d no i n v i t r o i n a c t i v a t i o n o f a n t i b i o t i c . H o w e v e r , a t l o w c e p h a l o t h i n con-c e n t r a t i o n s ( l e s s t h a n 2 0 , u g / m l ) i n t h e presence o f 5 - f l u o r o u r a c i l , b i o a s s a y r e s u l t swere i n error b y as much as 1 0 0 % . The d a t a i n d i c a t e t h a t b i o a s s a y p r o c e d u r e s f o rt h e d e t e r m i n a t i o n o f a n t i b a c t e r i a l d r u g l e v e l s may n e e d t o b e m o d i f i e d f o r t h o s ep a t i e n t s r e c e i v i n g a n t i t u m o r t h e r a p y w i t h 5 - f l u o r o u r a c i l , d o x o r u b i c i n , or d a c t i -nomycin.

Due t o t h e i n c r e a s e d r i s k a n d p r e s e n c e o fi n f e c t i o n s , t h e m a n a g e m e n t o f p a t i e n t s r e c e i v i n gc a n c e r c h e m o t h e r a p y f r e q u e n t l y i n c l u d e s t h eu s e o f a n t i m i c r o b i a l a g e n t s . B i o a s s a y o f t h e s ea n t i m i c r o b i a l a g e n t s i s o f t e n u s e d f o r m o n i t o r i n gs e r u m d r u g l e v e l s t o i n s u r e t h e a d e q u a c y o f t h ed e s i r e d a n t i b a c t e r i a l t h e r a p y o r p r e v e n t p o s s i b l et o x i c i t y . S u c h a n t i b a c t e r i a l d r u g b i o a s s a y s d e -p e n d o n a l i n e a r , f i r s t - o r d e r r e a c t i o n b e t w e e nt h e d r u g a n d t h e t e s t r e a g e n t ( b a c t e r i a ) . T h e r e -f o r e , d r u g s h a v i n g a n a n t i b a c t e r i a l e f f e c t whenu s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r a n t i m i c r o b i a la g e n t s m i g h t i n t e r f e r e w i t h o r b i a s t h e r e s u l t s o fs u c h a n a s s a y .R e p o r t s ( 3 , 5 , 8 ) t h a t a n t i t u m o r a g e n t s mayb e a n t a g o n i s t i c t o t h e a c t i o n o f s e v e r a l a n t i b i -o t i c s a n d t h a t c e r t a i n a n t i n e o p l a s t i c c h e m o t h e r -a p e u t i c a g e n t s may h a v e a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y. ( 1 , 3 ) h a v e l e d u s t o r e e x a m i n e t h e v a l i d i t y o fb i o a s s a y a s a m o n i t o r o f a n t i b a c t e r i a l t h e r a p y i nt h e p r e s e n c e o f t h e s e c o m p o u n d s . T h i s s t u d yw a s u n d e r t a k e n t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o f s i xc o m m o n l y u s e d a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s o n t h eb i o a s s a y o f a n t i m i c r o b i a l a g e n t s f r e q u e n t l y u s e di n t h e t r e a t m e n t o f i n f e c t i o n s i n c a n c e r p a t i e n t s .

MATERIALS AND M E T H O D SB a c t e r i a . B a c i l l u s s u b t i l i s (ATCC 6 6 3 3 ) , S t a p h y -l o c o c c u s a u r e u s ( A T C C 6 5 3 8 p ) , S t a p h y l o c o c c u s e p i -t P r e s e n t a d d r e s s : D e p a r t m e n t o f M i c r o b i o l o g y , B r i g h a mY o u n g U n i v e r s i t y , P r o v o , U T 8 4 6 0 2 .

d e r m i d i s (ATCC 2 7 6 2 6 ) , a n d K l e b s i e l l a p n e u m o n i a es t r a i n 1 2 9 6 (ATCC 2 7 7 9 9 ) a r e r o u t i n e l y u s e d f o r t h ea s s a y o f g e n t a m i c i n a n d o t h e r a m i n o g l y c o s i d e s ( 4 , 1 1 ) .S a r c i n a l u t e a (ATCC 9 3 4 1 ) w a s u s e d a s t h e a s s a ya g e n t f o r c e p h a l o t h i n , P s e u d o m o n a s p u t i d a ( U U M C2 5 7 0 7 ) w a s u s e d t o a s s a y k a n a m y c i n , a n d C l o s t r i d i u mp e r f r i n g e n s ( U U M C 9 7 5 8 ) , m a i n t a i n e d d u r i n g t h e d u -r a t i o n o f t h e s t u d y b y d a i l y t r a n s f e r i n c h o p p e d - m e a tg l u c o s e m e d i u m c o n t a i n i n g 5% s h e e p e r y t h r o c y t e s ,w a s u s e d t o a s s a y c a r b e n i c i l l i n . T h e a e r o b i c b a c t e r i aw e r e m a i n t a i n e d b y d a i l y t r a n s f e r i n 4 m l o f T r y p t i c a s es o y b r o t h .A n t i m i c r o b i a l a n d a n t i t u m o r a g e n t s . A n t i t u -mor a n d a n t i m i c r o b i a l a g e n t s w e r e c h o s e n f o r t h i ss t u d y b a s e d o n t h e f r e q u e n c y o f t h e i r u s e a t t h eU n i v e r s i t y o f U t a h H o s p i t a l . The a n t i t u m o r d r u g sd a c t i n o m y c i n ( C o s m e g a n ; M e r c k S h a r p & D o h m e ) , 5 -f l u o r o u r a c i l ( F l u o r o u r a c i l ; H o f f m a n n - L a R o c h e , I n c . ) ,v i n b l a s t i n e s u l f a t e ( V e l b a n ; E l i L i l l y & C o . ) , c y t a r a b i n e( C y t o s a r ; The U p j o h n C o . ) , d o x o r u b i c i n H C l ( A d r i a -m y c i n ; A d r i a L a b s ) , a n d m e t h o t r e x a t e ( L e d e r l e L a b -o r a t o r i e s ) w e r e p r o v i d e d b y e a c h m a n u f a c t u r e r . T h e s ed r u g s w e r e p r e p a r e d i n a q u e o u s s o l u t i o n s a t 1 , 0 0 0 4 g /m l a n d , e x c e p t f o r v i n b l a s t i n e , w e r e s t o r e d i n t h e d a r ka t room t e m p e r a t u r e . V i n b l a s t i n e was s t o r e d a t 4 C .P r e p a r a t i o n s o f c y t a r a b i n e a n d v i n b l a s t i n e w e r e u s e dw i t h i n 1 0 d a y s , a n d o t h e r d r u g s w e r e u s e d w i t h i n 3 0d a y s o f p r e p a r a t i o n . A p p r o p r i a t e d i l u t i o n s o f t h e s es t o c k d r u g s w e r e p r e p a r e d a s n e e d e d .

S o l u t i o n s o f c e p h a l o t h i n ( E l i L i l l y & C o . ) , c a r b e n i -c i l l i n ( R o e r i g ) , k a n a m y c i n ( B r i s t o l L a b o r a t o r i e s ) , a n dg e n t a m i c i n ( S c h e r i n g C o r p . ) w e r e p r e p a r e d i n a p p r o -p r i a t e 1 M p h o s p h a t e b u f f e r s a s 5 , 0 0 0 - j L g / m l s t o c ks t a n d a r d s . T h e s e s t o c k s o l u t i o n s were f r o z e n a t - 2 0 C4 1 7


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418 WRIGHT AND MATSENu n t i l t h e y were d i l u t e d f o r assay. The a n t i b i o t i c s werer e c e i v e d as r e f e r e n c e s t a n d a r d p o w d e r s f r o m t h e man-u f a c t u r e r s .S u s c e p t i b i l i t y t e s t i n g . The minimum i n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i o n ( M I C ) o f e a c h a n t i t u m o r a g e n t f o r e a c ho f t h e seven assay o r g a n i s m s was d e t e r m i n e d b y as t a n d a r d p r o c e d u r e ( 6 ) . MICs were d e t e r m i n e d b yb o t h macro- a n d m i c r o - b r o t h d i l u t i o n t e c h n i q u e s .T w o f o l d d i l u t i o n s w e r e r o u t i n e l y u s e d ; h o w e v e r , whenMICs w e r e i n a range a p p r o x i m a t i n g t h o s e o f b l o o dl e v e l s , d i l u t i o n s o f l e s s t h a n t w o f o l d were u s e d t om e as u r e t h e MIC more a c c u r a t e l y . M u e l l e r - H i n t o nb r o t h was u s e d f o r t h e a e r o b i c o r g a n i s m s a n d S c h a e -d l e r b r o t h was u s e d f o r C . p e r f r i n g e n s .A s s a y s . Methods f o r t h e b i o a s s a y o f g e n t a m i c i n ,c e p h a l o t h i n , and, c a r b e n i c i l l i n w e r e p r e v i o u s l y r e -p o r t e d ( 4 , 9 , 1 1 ) . K a n a m y c i n was a s s a y e d b y an agars u r f a c e s t r e a k m e t h o d w i t h P . p u t i d a as t h e t e s to r g a n i s m . A 2 5 - m l amount o f a n t i b i o t i c medium no.1 1 ( D i f c o ) i n a p e t r i d i s h ( 1 5 b y 1 5 0 mm) was s u r f a c es t r e a k e d b y t h e B a u e r - K i r b y p r o c e du r e ( 7 ) w i t h a 1 : 1 0d i l u t i o n o f P . p u t i d a b r o t h c u l t u r e s t a n d a r d i z e da g a i n s t a 0 . 5 M c F a r l a n d r e f e r e n c e . A n t i b i o t i c - i m p r e g -n a t e d d i s k s f o r s t a n d a r d and t e s t s a m p l e s w e r e t h e np l a c e d i n d u p l i c a t e on e a c h o f t w o a g a r p l a t e s w h i c hw e r e i n c u b a t e d o v e r n i g h t , a n d t h e d i a m e t e r s o f t h ezones o f g r o w t h i n h i b i t i o n w e r e d e t e r m i n e d . An aver-age o f t h e f o u r v a l u e s f o r e a c h s t a n da r d a n d t e s ts a m p l e was u s e d as t h e f i n a l d e t e r m i n a t i o n r e s u l t .T h i s w h o l e p r o c e d u r e was r e p e a t e d f o u r t i m e s t oc o n f i r m t h e r e s u l t s .The c o n c e n t r a t i o n s o f t h e d r u g s u s e d i n t h i s s t u d yw e r e c h o s e n on t h e b a s i s o f r e p o r t e d b l o o d l e v e l s a n dt h e M I C f o r t h e b a c t e r i a u s e d i n t h e s t u d y . Thea n t i m i c r o b i a l a g e n t s w e r e a s s a y e d i n c o n c e n t r a t i o n sf e l t t o r e p r e s e n t e x p e c t e d t h e r a p e u t i c l e v e l s as f o l l o w s( 1 i g / m l ) : c a r b e n i c i l l i n , 2 5 ; c e p h a l o t h i n , 1 0 ; g e n t a m i c i n ,5 a n d 1 0 ; k a n a m y c i n , 1 2 . 5 a n d 2 0 . C h e m o t h e r a p e u t i ca g e n t s w e r e a s s a y e d i n a n t i c i p a t e d t h e r a p e u t i c rangesas f o l l o w s ( u g / m l ) : c y t a r a b i n e , 1 a n d 1 0 ; d a c t i n o m y c i n ,1 a n d 1 0 ; d o x o r u b i c i n , 1 a n d 1 0 ; 5 - f l u o r o u r a c i l , 2 0 a n d3 0 ; m e t h o t r e x a t e , 5 0 ; a n d v i n b l a s t i n e , 2 0 . E a c h l i s t e dc o n c e n t r a t i o n o f e a c h c h e m o t h e r a p e u t i c c o m p o u n dwas t e s t e d w i t h e a c h i o f t h e l i s t e d c o n c e n t ra t i o n s o ft h e a n t i mi c r o b i al d r u g s . T h e s e a g e n t s w e r e a l s o t e s t e ds e p a r a t e l y i n t h e assay s y s t e m a t t h e c o n c e n t ra t i o n si n d i c a t e d . D i l u t i o n s o f t h e d r u g s t o b e t e s t e d w e r emade i n s i n g l e d o n o r human serum w h i c h h a d b e e nshown t o h a v e no a c t i v i t y a g a i n s t t h e assay o r g a n i s m s .A g e n t s i n c o m b i n a t i o n w e r e a l l o w e d t o s t a n d f o r 3 0m i n a t room t e m p e r a t u r e , b e f o r e 2 0 p l was u s e d t o

A N T I M I C R O B . AGENTS C H E M O T H E R .i m p r e g n a t e a b l a n k paper a n t i b i o t i c s u s c e p t i b i l i t y d i s k( S & S 7 4 0 - E ) . The d i s k s w e r e p l a c e d on t h e appro-p r i a t e agar s u r f a c e , a n d t h e assays w e r e c o m p l e t e d a sd e s c r i b e d ( 4 , 9 , 1 1 ) . T w o d i s k s , e a c h c o n t a i n i n g t h esame d r u g c o n c e n t r a t i o n , w e r e p l a c e d on o p p o s i t es i d e s o f t h e agar s u r f a c e . No more t h a n 1 0 d i s k s w e r ep l a c e d i n a p e t r i d i s h a t one t i m e . T w o 150-mm p e t r id i s h e s w e r e u s e d f o r e a c h assay s e r i e s .

RESULTSThe a n t i b a c t e r i a l a c t i o n o f t h e c h e m o t h e r a -p e u t i c a g e n t s u s e d i n t h i s s t u d y was d e t e r -m i n e d i n d e p e n d e n t l y f o r e a c h o f t h e t e s t orga-n i s m s . The MICs o f t h e s e a g e n t s are s h o w n i nT a b l e 1 a n d i n d i c a t e a l m o s t c o m p l e t e r e s i s t a n c eo f t h e assay o r g a n i s m s t o m e t h o t r e x a t e , c y t a -b a r i n e , a n d v i n b l a s t i n e . 5 - F l u o r o u r a c i l was a l -most u n i f o r m l y a n t i b a c t e r i a l a t e a s i l y a c h i e v a b l e

b l o o d d r u g l e v e l s , w h e r e a s d a c t i n o m y c i n a n dd o x o r u b i c i n s h o w e d m i x e d M I C s . B o t h s t a p h y -l o c o c c i a n d S . l u t e a , C . p e r f r i n g e n s , a n d p o s s i b l yB . s u b t i l i s w e r e s u s c e p t i b l e t o d a c t i n o m y c i n a n dd o x o r u b i n a t a c h i e v a b l e b l o o d l e v e l s , w h e r e a sK . p n e u m o n i a a n d P . p u t i d a were r a r e l y suscep-t i b l e .The q u e s t i o n o f w h e t h e r t h e a n t i n e o p l a s t i ca g e n t s w o u l d r e a c t a n t a g o n i s t i c a l l y or s y n e r g i s -t i c a l l y w i t h a n t i b i o t i c s a s s a y e d w i t h t h e a b o v en o t e d b a c t e r i a was e x a m i n e d b y c o m p l e t i n g ab i o a s s a y e x p e r i m e n t u s i n g t h e a g e n t s b o t h i nc o m b i n a t i o n a n d i n d i v i d u a l l y . The r e s u l t s o ft h e s e e x p e r i m e n t s are shown i n T a b l e 2 . R e s u l t sare g i v e n f o r o n l y one c o n c e n t r a t i o n o f e a c h o ft h e a g e n t s u s e d ; h o w e v e r , o t h e r c o n c e n t r a t i o n swere a l s o t e s t e d w i t h o u t a s i g n i f i c a n t c h a n g e i nt h e r e s u l t s . The d a t a s h o w n i n T a b l e 2 r e p r e s e n tt h e m e d i a n o f f r o m f o u r t o e i g h t e x p e r i m e n t s ,a n d t h e p e r c e n t c o n t r o l s h o w s t h e r e l a t i v e s i z eo f i n h i b i t i o n zones o b t a i n e d w i t h d r u g c o m b i -n a t i o n s as c o m p a r e d w i t h t h o s e o f t h e a n t i m i -c r o b i a l a g e n t s u s e d a l o n e . The d a t a s u g g e s t t h a tt h e r e i s no a p p a r e n t e f f e c t o f t h e c o m b i n a t i o n so f t h e a g e n t s ( i . e . , no a d d i t i v e , s y n e r g i s t i c , ora n t a g o n i s t i c e f f e c t s ) , e x c e p t w i t h t h e c o m b i n a -t i o n o f 5 - f l u o r o u r a c i l a n d c e p h a l o t h i n . The f a c tt h a t t h e p e r c e n t c o n t r o l i s o f t e n o t h e r t h a n 1 0 0may r e f l e c t t h e a d d i t i o n a l d i l u t i o n s t e p s or ma-

TABLE 1 . B r o t h d i l u t i o n M I C o f a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s f o r s e l e c t e d b a c t e r i a l s t r a i n s u s e d i n a s s a y p r o c e d u r e sC o n c n ( , A g / m l )A n t i n e o p l a s t i ca g e n t B . s u b t i l i s C . p e r - K . p n e u - P . p u t i d a S . a u r e u s S . e p i d e r - S . l u t e af i r i n g e n s m o n i a e m i d i s

C y t a r a b i n e > 2 5 0 > 1 0 0 > 2 5 0 > 2 5 0 > 2 5 0 > 2 5 0 > 2 5 0D a c t i n o m y c i n 1 2 . 5 1 . 5 5 0 5 0 0 . 9 0 . 8 0 . 9D o x o r u b i c i n 2 5 0 . 9 1 2 5 1 2 5 3 . 1 3 . 1 0 . 55 - F l u o r o u r a c i l 1 0 0 1 5 . 6 7 . 8 1 2 . 5 0 . 8 2 5 1 0M e t h o t r e x a t e > 2 5 0 > 5 0 0 > 5 0 0 > 5 0 0 > 2 5 0 > 2 5 0 > 5 0 0V i n b l a s t i n e > 2 5 0 1 2 5 > 5 0 0 > 5 0 0 > 2 5 0 > 2 5 0 > 5 0 0


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BI O A S S A Y OF ANTIBIOTICS IN BODY FLUIDS 419T A B L E 2 . E f f e c t o n s i z e o f z o n e s o f i n h i b i t i o n p r o d u c e d b y a n t i m i c r o bi a l a g e n t s a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s b y v a r i o u s b i o a s s a y p r o c e d u r e s

A s s a y s y s t e m A n t i n e o p l a s t i c a g e n t s ( A N A ) ba n da n t i m i c r o b i a l C y b - D a c t i n o - D o x o r u - 5 - f l u o r - M e t h o - V i n b l a s -a g e n t s a y t a b r a e m y c i n b i c i n o u r a c i l t r e x a t e t i n eB . s u b t i l i sG e n t a m i c i n a l o n eANA a l o n eG e n t . + ANA% o f C o n t r o lC . p e r f r i n g e n sC a r b e n i c i l l i n a l o n eA N A a l o n eC a r b . + A N A% o f C o n t r o lK . p n e u m o n i a e

G e n t a m i c i n a l o n eANA a l o n eG e n t . + ANA% o f C o n t r o lP . p u t i d aK a n a m y c i n a l o n eANA a l o n eK a n a . + ANA% o f C o n t r o lS . a u r e u sG e n t a m i c i n a l o n eA N A a l o n e

G e n t . + ANA% o f C o n t r o lS . e p i d e r m i d i sG e n t a m i c i n a l o n eANA a l o n eG e n t . + A N A% o f C o n t r o lS . l u t e aC e p h a l o t h i n a l o n eA N A a l o n eC e p h . + A N A% o f C o n t r o l

1 8 . 2 a6 . 31 7 . 89 8 b

1 16 . 31 1 . 21 0 2

1 0 . 56 . 31 0 . 51 0 01 86 . 31 81 0 01 2 . 36 . 31 2 . 31 0 01 5 . 46 . 31 5 . 29 91 9 . 26 . 31 8 . 99 9

1 9 . 21 7 . 71 9 . 51 0 11 18 . 31 1 . 51 0 4

9 . 66 . 39 . 61 0 01 8 . 26 . 31 8 . 51 0 11 2 . 11 2 . 11 2 . 41 0 21 6 . 61 2 . 51 6 . 19 72 1 . 51 6 . 52 2 . 31 0 3

1 8 . 36 . 31 8 . 61 0 19 . 96 . 31 0 . 31 0 3

1 0 . 96 . 31 1 . 11 0 1

1 86 . 31 7 . 79 91 2 . 16 . 31 2 . 09 91 6 . 66 . 31 6 . 39 82 1 . 56 . 32 2 . 31 0 3

1 8 . 56 . 31 8 . 61 0 01 0 . 76 . 31 0 . 29 6

1 0 . 36 . 39 . 89 51 7 . 76 . 31 7 . 59 91 2 . 16 . 31 1 . 99 81 5 . 66 . 31 5 . 49 92 1> 4 0> 4 0> 2 0 0

1 8 . 26 . 31 89 91 06 . 31 0 . 51 0 1

1 0 . 36 . 31 0 . 19 81 8 . 56 . 31 8 . 29 81 2 . 36 . 31 1 . 99 81 5 . 46 . 31 5 . 39 92 16 . 32 11 0 0

1 8 . 66 . 31 8 . 61 0 01 0 . 76 . 31 0 . 91 0 1

1 0 . 36 . 31 0 . 19 81 7 . 76 . 31 7 . 59 91 2 . 16 . 31 2 . 11 0 01 5 . 66 . 31 5 . 81 0 12 1 . 56 . 32 2 . 51 0 4

a % o f C o n t r o l , a v e r a g e f o r f o u r t o e i g h t e x p e r i m e n t s . T h e z o n e s i z e o f t h e c o m b i n a t i o n / z o n e s i z e f o ra n t i m i c r o b i a l d r u g a l o n e .b V a l u e s a r e i n m i l l i m e t e r s a n d a r e t h e m e d i a n o f f o u r t o e i g h t e x p e r i m e n t s .n i p u l a t i o n s n e c e s s a r y t o c o m p l e t e t h e c o n t r o lt e s t s . V a r i a n c e f r o m 1 0 0 % w a s n e v e r g r e a t e rt h a n 9% f o r a n y s i n g l e e x p e r i m e n t , w i t h t h es i n g l e e x c e p t i o n j u s t n o t e d , a n d t h e m a j o r i t y o fr e s p o n s e s o c c u r r e d w i t h i n 2 t o 3% o f t h e c o n t r o l .The n e c e s s i t y o f c o n t r o l l i n g e a c h e x p e r i m e n t i sa l s o a p p a r e n t i n T a b l e 2 , w h i c h s h o w s v a r i a t i o n samong c o n t r o l e x p e r i m e n t s o f u p t o 9 % . T h e r e -f o r e , i t a p p e a r s t h a t w i t h t w o p o s s i b l e e x c e p -t i o n s , t h e a d d i t i o n o f t h e s e a n t i t u m o r a g e n t s t oa n t i m i c r o b i a l d r u g s d o e s n o t s i g n i f i c a n t l yc h a n g e t h e e x p e c t e d b i o a s s a y r e s u l t s . When 5 -

f l u o r o u r a c i l was u s e d i n b i o a s s a y p r o c e d u r e si n c l u d i n g S . l u t e a , l a r g e z o n e s o f g r o w t h i n h i b i -t i o n w e r e o b t a i n e d . T h e s e z o n e s w e r e s o l a r g e a st o make a s s a y o f r e a s o n a b l e l e v e l s o f c e p h a l o t h i ni m p o s s i b l e . When d a c t i n o m y c i n was t e s t e da l o n e a g a i n s t B . s u b t i l u s , S . l u t e a , o r t h e s t a p h -y l o c o c c i , t h e z o n e s o f i n h i b i t i o n w e r e l a r g ee n o u g h t o s u g g e s t t h a t t h i s d r u g may h a v e a ne f f e c t o n a s s a y s y s t e m s when t h e a n t i b i o t i c c o n -c e n t r a t i o n i s l o w o r t h e d a c t i n o m y c i n c o n c e n t r a -t i o n i s i n c r e a s e d .T w o q u e s t i o n s w e r e r a i s e d b y t h e s e e x p e r i -

V O L . 1 7 , 1 9 8 0


4/6

4 2 0 W R I G H T A N D M A T S E Nm e n t s . I t w o u l d a p p e a r f r o m t h e MICs t h a t wem i g h t h a v e e x p e c t e d m o r e i n t e r f e r e r . c e i n t h eb i o a s s a y p r o c e d u r e s , e . g . , 5 - f l u o r o u r a c i l i n t e r f e r -i n g w i t h g e n t a m i c i n a s s a y e d o n K . p n e u m o n i a eo r S . a u r e u s , t h a n o c c u r r e d w h e n t e s t e d . B e -c a u s e a t t h e c o n c e n t ra t i o n s o f a n t i t u m o r a g e n tt e s t e d t h e r e w a s , i n g e n e r a l , n o i n h i b i t i o n o fg r o w t h i n t h e a s s a y s y s t e m , we q u e s t i o n e d w h a td r u g l e v e l s w o u l d b e n e c e s s a r y b e f o r e we c o u l dr e a s o n a b l y e x p e c t t o s e e some e f f e c t i n t h e s es y s t e m s . T h e r e f o r e , we d e c i d e d t o c o m p l e t eb i o a s s a y s a t s e v e r a l d r u g c o n c e n t r a t i o n s w i t ha n t i t u m o r d r u g s t h a t h a d l o w M I C s .F i g u r e 1 A - F s h o w s t h e r e s u l t s o b t a i n e d w h e nv a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s o f t h e a n t i n e o p l a s t i cd r u g s w e r e u s e d i n t h e a s s a y s y s t e m . I n t h e s ee x p e r i m e n t s t h e a g e n t s w e r e a l l u s e d i n d i v i d -u a l l y . The d a t a i n t h e c o m p o s i t e F i g . 1A-D

J D O X O R U B I C I NA C T I N O M Y C I N

I C A R B E N C I L L I Np

7 8 i 9 0 I l 1 2

t

C E P H A L O T H I N /

// 4 f L U O R O U R A O L

J

B

D A C T I N O M Y C I N

' C E P H A L O T H I N

_- A ..1 3 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0

D

DACTINOMYCIN

G E N T A M I C I N

0 1 0 2 0 3 0 4 0 D ) 1 2 1 4 K618 20 226 0 E F4 0 -

2 0 -2C T I N O M Y C I N D A C T I N O W C I N1 0 -8 -6 :4 -3 G E N T A M I C I N2 1 i G E N T A M I C I Ni 7 9 l i 1 3 1517 1 9 681 1 2 1 4 1 6 BZ O N E O F I N H I B I T I O N ( m m )F I G . 1 . B i o a s s a y o f a n t i t u m o r and a n t i m i c r o b i a ld r u g s a t v a r i o u s d r u g c o n c e n t r a t i o n s . ( A ) D a c t i n o -m y c i n , d o x o r u b i c i n , and c a r b e n i c i l l i n w i t h C . p e r f r i n -

gens; ( B ) d a c t i n o m y c i n and c e p h a l o t h i n w i t h S . l u t e a ;( C ) 5 - f l u o r o u r a c i l and c e p h a l o t h i n w i t h S . l u t e a ; ( D )d a c t i n o m y c i n and g e n t a m i c i n w i t h B . s u b t i l i s ; ( E )d a c t i n o m y c i n and g e n t a m i c i n w i t h S . aureus; ( F )d a c t i n o m y c i n and g e n t a m i c i n w i t h S . e p i d e r m i d i s .

A N T I M I C R O B . A G E N T S C H E M O T H E R .i n d i c a t e t h a t t h e s l o p e o f t h e s t a n d a r d c u r v e( z o n e s i z e v e r s u s d r u g c o n c e n t r a t i o n ) i n c r e a s e dm o r e r a p i d l y w i t h t h e a n t i t u m o r d r u g s t h a n w i t ht h e o t h e r a n t i m i c r o b i a l d r u g s . T h i s s u g g e s t st h a t , a t c o n c e n t r a t i o n s o f a n t i b i o t i c s l e s s t h a nt h o s e o f t h e d r u g i n t e r s e c t p o i n t s f o r t h e a n t i -t u m o r - a n t i m i c r o b i a l d r u g s , t h e p r e s e n c e o f s e -l e c t e d a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s may i n t e r f e r e w i t ht h e d e t e r m i n a t i o n o f a n t i m i c r o b i a l c o n c e n t r a -t i o n b y b i o a s s a y . C o n v e r s e l y w i t h s t a p h y l o c o c c a la s s a y s y s t e m s ( F i g . 1 E - F ) , t h e s l o p e o f t h e a n -t i m i c r o b i a l c u r v e i s g r e a t e s t . T h e r e f o r e , i n t e r f e r -e n c e o f t h e g e n t a m i c i n a s s a y b y d a c t i n o m y c i nw o u l d b e e x p e c t e d o n l y a t a n t i n e o p l a s t i c d r u gl e v e l s g r e a t e r t h a n t h o s e r e p r e s e n t e d b y t h ei n t e r s e c t p o i n t s . B e c a u s e t h e a g e n t s h a v e , w i t ha s i n g l e e x c e p t i o n , n o i n v i t r o s y n e r g i s t i c o ra n t a g o n i s t i c e f f e c t , t h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t i ng e n e r a l , f o r a n t i m i c r o b i a l c o n c e n t r a t i o n s a b o v et h e i n t e r s e c t p o i n t , t h e amount o f a n t i t u m o rd r u g i n t h e c i r c u l a t i o n w o u l d n e e d t o b e . v e r yh i g h t o c a u s e i n t e r f e r e n c e . F o r e x a m p l e , t h e d a t ai n F i g . 1 A d e m o n s t r a t e t h a t b i o a s s a y o f c a r b e n -i c i l l i n c o n c e n t r a t i o n s l e s s t h a n 1 4 , u g / m l c a n n o tb e a c c u r a t e l y m e a s u r e d i n s e r a c o n t a i n i n g d a c -t i n o m y c i n c o n c e n t r a t i o n s o f 1 4 A g o r more p e rm l . F u r t h e r , a s t h e c a r b e n i c i l l i n c o n c e n t r a t i o ii n c r e a s e s t o v a l u e s g r e a t e r t h a n 1 4 , t g / m l , d a c -t i n o m y c i n w i l l n o t i n t e r f e r e w i t h t h e a s s a y u n l e s st h e r e i s a c o n c o m i t a n t l y g r e a t e r i n c r e a s e i n t h ed a c t i n o m y c i n c o n c e n t r a t i o n .F i g u r e 1 C s h o w s t h a t e v e n l o w c o n c e n t r a t i o n so f 5 - f l u o r o u r a c i l p r o d u c e z o n e s i z e s s o l a r g e t h a tt h e a s s a y o f c e p h a l o t h i n i n t h i s s y s t e m w o u l d b ei m p r a c t i c a l a t c o n c e n t r a t i o n s o f l e s s t h a n 4 0 , u g /m l a n d may b e d i f f i c u l t a t a n y c o n c e n t r a t i o n .T h i s t y p e o f e x p e r i m e n t w a s a l s o p e r f o r m e d w i t h5 - f l u o r o u r a c i l b y t h e C . p e r f r i n g e n s a n d K l e b s i -e l l a a s s a y s , a n d w i t h d a c t i n o m y c i n b y t h eS t a p h y l o c o c c u s , B a c i l l u s , a n d K l e b s i e l l a a s s a y s .I n s t a n c e s w h e r e n o z o n e s o f i n h i b i t i o n o c -c u r r e d w h e n d r u g c o n c e n t r a t i o n s w e r e a s h i g ha s 8 0 , u g / m l s h o w e d a l a c k o f c o n g r u i t y b e t w e e nb r o t h M I C s , w h i c h s u g g e s t e d m o d e r a t e s u s c e p -t i b i l i t y o f K l e b s i e l l a t o b o t h 5 - f l u o r o u r a c i l a n dd a c t i n o m y c i n a s w e l l a s s u s c e p t i b i l i t y o f C l o s -t r i d i u m a n d S t a p h y l o c o c c u s t o 5 - f l u o r o u r a c i l ,a n d w h i c h a l s o s u g g e s t e d l o w l e v e l s o f s u s c e p t i -b i l i t y b y d i s k d i f f u s i o n t e c h n i q u e s . T h e s e r e s u l t sl e d u s t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o f t h e medium o nt h e d i s k d i f f u s i o n p r o c e d u r e i n t h e K l e b s i e l l aa n d S a r c i n a a s s a y s y s t e m s ( T a b l e 3 ) . T h e s ed a t a s u g g e s t t h a t pH h a s l i t t l e o r n o e f f e c t o nt h e e x p e c t e d a c t i v i t y o f t h e a n t i n e o p l a s t i c a g e n t st e s t e d , w h e r e a s m e d i a may h a v e a m a r k e d e f f e c tr e s u l t i n g i n a r e d u c t i o n o f b a c t e r i a l g r o w t h i n -h i b i t i o n i n t h e p r e s e n c e o f s o m e a n t i n e o p l a s t i ca g e n t s .

A0 07 05 03 02 0

1 086432_ 6

E 3 0 -9m 2 0 -

l o - 6 -= 4 -

3 1

C

t


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B IO AS SA Y O F ANTIBIOTICS I N B OD Y FLUIDS 4 2 1DISCUSSION

T h e i m p o r t a n c e o f m o n i t o r i n g a n t i m i c r o b i a ll e v e l s i n p a t i e n t s r e c e i v i n g c e r t a i n a n t i b i o t i c s i sw e l l e s t a b l i s h e d ( 2 ) . S u c h p r o c e d u r e s a r e b e n e -f i c i a l t o p a t i e n t s b y i n s u r i n g a d e q u a t e a n t i b a c -t e r i a l t h e r a p y w h i l e l i m i t i n g r i s k s d u e t o t h ea c c u m u l a t i o n o f c o m p o u n d s t o t o x i c l e v e l s .Among p a t i e n t s who f r e q u e n t l y r e c e i v e e x t e n -s i v e , a n d t h e r e f o r e p o t e n t i a l l y t o x i c , a n t i m i c r o -b i a l t h e r a p y a r e t h o s e who d e r i v e t h e i r i n f e c t i o n ss e c o n d a r y t o . n e o p l a s t i c p r e s e n c e a n d a n t i n e o -p l a s t i c t h e r a p y . A n t i n e o p l a s t i c t h e r a p y o f t e n r e -d u c e s h o s t a n t i m i c r o b i a l d e f e n s e s t o a p o i n t o fc o n s i d e r a b l e v u l n e r a b i l i t y t o s e r i o u s i n f e c t i o n s .A l t h o u g h r e c e n t r e p o r t s h a v e s h o w n t h a t s o m ea n t i b a c t e r i a l b e n e f i t s may b e d e r i v e d f r o m t h eu s e o f c e r t a i n t u m o r c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s( 1 , 3 ) , n o o n e , t o o u r k n o w l e d g e , h a s i n v e s t i g a t e dt h e e f f e c t t h a t t h e s e a g e n t s may h a v e o n b i o a s -s a y s o f c o n c o m i t a n t l y a d m i n i s t e r e d a n t i b i o t i c s .The s e l e c t i o n o f a n t i t u m o r a g e n t s u s e d i n t h i ss t u d y w a s b a s e d o n t h e e x t e n t o f t h e i r u s e w i t h i no u r i n s t i t u t i o n . The m e c h a n i s m s o f a c t i o n o ft h e s e d r u g s a r e r e p r e s e n t a t i v e o f t h o s e o f a n t i -t u m o r d r u g s i n g e n e r a l w i t h t w o n o t a b l e e x c e p -T A B L E 3 . I n h i b i t i o n o f b a c t e r i a ued f o r b i o a s s a yb y a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s a t v a r i o u s pH l e v e l s

I n h i b i t i o n ' a t i n d i c a t e d pHo n :A n t i n e o p l a s t i ca g e n t s f o r M u e l l e r - H i n t o n A n t i b i o t i ci n h i b i t i o n o f : b r o t h n o . 1 1 m e d i u m

pH 7 . 4 pH 7 . 9 pH 6 . 8 pH 7 . 8K l e b s i e l l aD a c t i n o m y c i n N I S I S I S I5 - F l u o r o u r a c i l I I N I NIS a r c i n aD a c t i n o m y c i n N I S I N I NI5 - F l u o r o u r a c i l I I N I N I

a I , I n h i b i t i o n ; N I , n o i n h i b i t i o n ; S I , s l i g h t i n h i b i t i o n .D r u g c o n c e n t r a t i o n s w e r e b e t w e e n 2 0 a n d 1 0 0 , u g / m l .

t i o n s . We d i d n o t i n c l u d e a l k y l a t i n g a g e n t s s u c hasc y c l o p h o s p h a m i d e b e c a u s e o f t h e l o w e x p e c t -a n c y o f use or s t e r o i d c o m p o u n d s b e c a u s e o f t h ed i f f i c u l t y i n d i s c o v e r i n g t h e r a p e u t i c b l o o d l e v e l s .H o w e v e r , b o t h a n t i m e t a b o l i t e s , e . g . , m e t h o t r e x -a t e , a n d a n t i b i o t i c s , e . g . , d a c t i n o m y c i n , a n d somem i s c e l l a n e o u s d r u g s , e . g . , v i n b l a s t i n e , were s t u d -i e d .A l t h o u g h t h e r e are a v a r i e t y o f b i o a s s a y pro-c e d u r e s f o r m e a s u r i n g c o n c e n t r a t i o n s o f v a r i o u sa n t i m i c r o b i a l a g e n t s , t h e p r o c e d u r e s s e l e c t e d f o rt h i s s t u d y are n o t o n l y c o m m o n l y u s e d b u t t h e yare r e p r e s e n t a t i v e p r o c e d u r e s f o r t h e assay o ft h e m a j o r i t y o f t h e c o m m o n l y u s e d a n t i m i c r o -b i a l a g e n t s ( T a b l e 4 ) . The t h e r a p e u t i c a n t i m i -c r o b i a l a g e n t s a c t u a l l y u s e d i n t h i s s t u d y arer e p r e s e n t a t i v e o f s e v e r a l c l a s s e s o f a n t i m i c r o b i a lc o m p o u n d s t h a t m i g h t b e a s s a y e d b y t h e pro-c e d u r e s e m p l o y e d . We s e l e c t e d t h o s e a n t i m i c r o -b i a l d r u g s w h i c h are most c o m m o n l y u s e d a n dt h e r e f o r e s e e m e d t o h a v e t h e g r e a t e s t p r a c t i c a l -i t y a s s o c i a t e d w i t h t h e s t u d y .The d a t a r e p o r t e d h e r e s u g g e s t t h a t somec a u t i o n s h o u l d b e e x e r c i s e d when p e r f o r m i n ga n t i m i c r o b i a l b i o a s s a y s on sera o f p a t i e n t s r e -c e i v i n g a n t i t u m o r t h e r a p y . T h i s i s p a r t i c u l a r l yt r u e f o r p a t i e n t s r e c e i v i n g 5 - f l u o r o u r a c i l as i t h a sa f a i r l y l o w MIC f o r s e v e r a l o f t h e assay orga-n i s m s a n d a l s o r e a c h e s b l o o d l e v e l s as h i g h as 4 0, u g / m l ( 1 0 ) . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t u n d e r somec i r c u m s t a n c e s b o t h d a c t i n o m y c i n a n d d o x o r u b -i c i n c o u l d b e p r e s e n t i n t h e b l o o d i n c o n c e n t r a -t i o n s s u f f i c i e n t t o i n t e r f e r e w i t h assay o f somea n t i b i o t i c s ( F i g . 1 ) . T h i s i s p a r t i c u l a r l y t r u e w i t hr e s p e c t t o t h e assay o f c a r b e n i c i l l i n or o t h e rd r u g s r e q u i r i n g use o f s t a p h y l o c o c c i , C . p e r f r i n -g e n s , or S . l u t e a i n t h e assay s y s t e m . The d a t ai n T a b l e 2 s u g g e s t t h a t f o r p a t i e n t s r e c e i v i n gd a c t i n o m y c i n , t h e K l e b s i e l l a assay s y s t e mw o u l d l i k e l y b e most u s e f u l .The l e v e l a t w h i c h t h e s e a n t i t u m o r d r u g s aree x p e c t e d t o appear i n p a t i e n t sera i s n o t e n t i r e l yc l e a r . H o w e v e r , i n g e n e r a l , i t i s e x p e c t e d t h a t

TABLE 4 . A n t i b i o t i c s c o m m o n l y a s s a y e d b y b i o a s s a y p r o c e d u r e s e m p l o y i n g s p e c i f i c b a c t e r i a l s p e c i e sA n t i b i o t i c s a s s a y e d u s i n g :

B . s u b t i l i s C . p e r - K . p n e u - P . p u t e p i d e r - S . I u t e af r i n g e n s m o n i a e m i d i sG e n t a m i c i n A m p i c i l l i n A m i k a c i n K a n a m y c i n G e n t a m i c i n A m i k a c i n A m o x i c i l h i nC a r b e n i c i l l i n G e n t a - G e n t a m i c i n C e p h a l o s p o r i n s

C h l o r a m p h e n - m i c i n T o b r a m y c i n C l o x a c i l l i ni c o l D i c l o x a c i l l i nC l i n d a m y c i n E r y t h r o m y c i nP e n i c l l i n N a f c i l l i nR i f a m p i n T o b r a -V a n c o m y c i n m y c i n

V O L . 1 7 , 1 9 8 0


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4 2 2 W RIG H T A N D M A T S E Na p p r o p r i a t e t h e r a p e u t i c l e v e l s w o u l d b e l o we n o u g h t h a t l i t t l e i n t e r f e r e n c e w i t h a n t i b a c t e r i a la s s a y s h o u l d b e e x p e c t e d . C e r t a i n l y w i t h d a c t i -n o m y c i n , d o x o r u b i c i n , v i n b l a s t i n e , a n d c y t a r a -b i n e , c o n c e n t r a t i o n s h i g h e r t h a n 1 0 , u g / m l w o u l db e u n u s u a l ; y e t much h i g h e r l e v e l s o f m e t h o -t r e x a t e a n d 5 - f l u o r o u r a c i l m i g h t b e e x p e c t e d .The r e l a t i v e l y l o w M I C o f d o x o r u b i c i n f o r S .l e u t e a a n d C . p e r f r i n g e n s w a s n o t c a r r i e d o v e ri n t o t h e a s s a y s y s t e m s , a n d , e x c e p t f o r u n u s u a lc i r c u m s t a n c e s , t h i s d r u g s h o u l d n o t i n t e r f e r ew i t h b i o a s s a y u s i n g t h e s e b a c t e r i a .The f a c t t h a t K l e b s i e l l a w a s i n h i b i t e d b y 5 -f l u o r o u r a c i l when a s s a y e d o n M u e l l e r - H i n t o nb u t n o t o n a n t i b i o t i c n o . 1 1 a g a r ( T a b l e 3 ) s u g -g e s t s t h a t t h e u s e o f t h e r e c o m m e n d e d a s s a ym e d i a s e e m s m o s t a p p r o p r i a t e . T h e r e a p p e a r st o b e e i t h e r a n i n a c t i v a t i o n o f t h e d r u g b y t h ec o m p o n e n t s o f s o m e m e d i a o r a r e v e r s a l o f t h ea n t i m e t a b o l i t e e f f e c t d u e t o t h e n u t r i e n t c o n t e n to f t h e medium i n v o l v e d . A d d i t i o n a l s t u d y s u g -g e s t e d t h a t pH i n a c t i v a t i o n o f t h e d r u g w a s n o ta f a c t o r o n g r o w t h o v e r t h e pH r a n g e s t u d i e d .V i n b l a s t i n e , m e t h o t r e x a t e , a n d c y t a r a b i n ew e r e f o u n d t o h a v e v e r y h i g h MICs a n d d i d n o ti n t e r f e r e w i t h t h e v a r i o u s d i s k b i o a s s a y s y s t e m s .I n l i g h t o f t h e r e p o r t b y J a c o b s e t a l . ( 3 ) t h a ts y n e r g y a n d a n t a g o n i s m b e t w e e n a n t i t u m o r a n da n t i b a c t e r i a l d r u g s w e r e o b s e r v e d , i t w a s s o m e -w h a t s u r p r i s i n g t h a t n e i t h e r a c t i v i t y w a s o b -s e r v e d i n o u r s t u d y f o r a n y d r u g c o m b i n a t i o n a ta n y c o n c e n t r a t i o n t e s t e d . H o w e v e r , t h e d r u gc o n c e n t r a t i o n s u s e d i n t h e i r s t u d y w e r e a s mucha s 1 0 t i m e s t h o s e u s e d b y u s . We f e e l t h a t t h ev a l u e o f f u r t h e r s t u d y o f p o s s i b l e i n t e r a c t i o n s a tmuch h i g h e r d r u g l e v e l s i s n o t i n d i c a t e d b e c a u s eo f t h e l o w b l o o d l e v e l c o n c e n t r a t i o n s o f a n t i t u -mor a g e n t s o b t a i n e d i n n o r m a l u s e .F u r t h e r s t u d y o f p o s s i b l e c h e m o t h e r a p e u t i ca n t i b i o t i c i n t e r a c t i o n s e e m s t o b e s u g g e s t e de i t h e r a s new a g e n t s a r e d e v e l o p e d f o r t h e r a p y

o r a s a l t e r n a t i v e a s s a y s y s t e m s a r e d e v e l o p e da n d a p p l i e d i n t h e c l i n i c a l l a b o r a t o r y .LITERATURE C I T E D

1 . G o l d s c h m i d t , M . C . , and G . P . B o d e y . 1 9 7 2 . E f f e c t o fc h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s u p o n m i c r o o r g a n i s m s i s o l a t e df r o m c a n c e r p a t i e n t s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r .1 : 3 4 8 - 3 5 3 .2 . H o e p r i c h , P . D . 1 9 7 7 . A n t i m i c r o b i c s a n d a n t i h e l m i n t i c sf o r s y s t e m i c t h e r a p y , p . 1 5 2 - 1 8 9 . I n P . D . H o e p r i c h( e d . ) , I n f e c t i o u s d i s e a s e s , 2 n d e d . H a r p e r a n d R o w ,H a g e r s t o w n , M d .3 . J a c o b s , J . Y . , J . M i c h e l , a n d T . S a c k s . 1 9 7 9 . B a c t e r i -c i d a l e f f e c t o f c o m b i n a t i o n s o f a n t i m i c r o b i a l d r u g s a n da n t i n e o p l a s t i c a n t i b i o t i c s a g a i n s t S t a p h y l o c o c c u s a u -r e u s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 1 5 : 5 8 0 - 5 8 6 .4 . L u n d , M . E . , D . J . B l a z e v i c , a n d J . M . M a t s e n . 1 9 7 3 .R a p i d g e n t a m i c i n b i o as s ay u s i n g a m u l t i p l e - a n t i b i o t i c -r e s i s t a n t s t r a i n o f K k b s i e l l a p n e u m o n i a e . A n t i m i c r o b .A g e n t s C h e m o t h e r . 4 : 5 6 9 - 5 7 3 .5 . M a n t e n , A . , and J . I . T e r r a . 1 9 6 7 . S o m e o b s e r v a t i o n s o fa n t ag o n i s m b e t w e e n p e n i c i l l i n a n d a n t i n e o p l a s t i c a n t i -b i o t i c s . A c t a P h y s i o l . P h a r m a c o l . N e e r l . 1 4 : 2 5 0 - 2 5 8 .6 . M a t s w n , J . M . 1 9 7 9 . A n t i m i c r o b i a l s u s c e p t i b i l i t y t e s t s , p .1 9 0 0 - 1 9 3 9 . I n J . B . H e n r y ( e d . ) , C l i n i c a l d i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n t o f l a b o r a t o r y m e t h o d s . W . B . S a u n d e r sC o . , P h i l a d e l p h i a .7 . M a t s e n , J . M . , and A . L . B a r r y . 1 9 7 4 . S u s c e p t i b i l i t yt e s t i n g : d i f f u s i o n t e s t p r o c e d u r e s , p . 4 1 8 - 4 2 8 . I n E . H .L e n n e t t e ( e d . ) , M a n u a l o f c l i n i c a l m i c r o b i o l o g y , 2 n d e d .A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y , W a s h i n g t o n , D . C .8 . M o o d y , M . R . , M . J . M o r r i s , V . M . Y o u n g , L A . M o y e ,S . C . S c h i m p f f , and P . H . W i e r n i c k . 1 9 7 8 . E f f e c t o ft w o c a n c e r c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s o n t h e a n t i b a c t e -r i a l a c t i v i t y o f t h r e e a n t i m i c r o b i a l a g e n t s . A n t i m i c r o b .A g e n t s C h e m o t h e r . 1 4 : 7 3 7 - 7 4 2 .9 . S a b a t h , L . D . , and I . T o f t e g a a r d . 1 9 7 4 . R a p i d m i c r o a s -s a y s f o r c l i n d a m y c i n a n d g e n t a m i c i n w h e n p r e s e n t t o -g e t h e r a n d t h e e f f e c t o f pH a n d o f e a c h o n t h e a n t i b a c -t e r i a l a c t i v i t y o f t h e o t h e r . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m -o t h e r . 6 : 5 4 - 5 9 .1 0 . S a d e e , W . , a n d C . G . W o n g . 1 9 7 7 . P h a r m a c o k i n e t i c s o f5 - f l u o r o u r a c i l : i n t e r r e l a t i o n s h i p w i t h b i o c h e m i c a l k i n e t -i c s i n m o n i t o r i n g t h e r a p y . C l i n . P h a r m a c o k i n e t i c s 2 :4 3 7 - 4 5 0 .1 1 . W a s h i n g t o n , J . A . I I , E . W a r r e n , C . T . D o l a n , and A .G . K a r l s o n . 1 9 7 4 . T e s t s t o d e t e r m i n e t h e a c t i v i t y o fa n t i m i c r o b i a l a g e n t s , p . 3 0 9 - 3 2 7 . I n J . A . W a s h i n g t o n I I( e d . ) , L a b o r a t o r y p r o c e d u r e s i n c l i n i c a l m i c r o b i o l o g y .L i t t l e , B r o w n & C o . , B o s t o n .

A N T I M I C R O B . AGENTS C H E M O T H E R .

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