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ANTIBIOTICOTERAPIA

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Dr. Alessandro Bernardini

TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE

APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists

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•PRIMA DI TUTTO: SI TRATTA DI INFEZIONE?

•Prima di iniziare la terapia, è importante prima stabilire con chiarezza la presenza di un

processo infettivo, perché diversi stati di malattia (ad esempio, tumori maligni, malattie

autoimmuni) e farmaci sono in grado di simulare l'infezione.

•CONTA LEUCOCITARIA: un aumentato numero di globuli bianchi (15.600 / mm3),

con presenza di neutrofili immaturi suggerisce che il midollo osseo stia rispondendo

ad un insulto infettivo.

•FEBBRE: la febbre è una manifestazione comune di infezione, con temperature

generalmente per via orale > 38 ° C.

•E’ GRAVE? As es. una sepsi è un'infezione sistemica associata alla presenza di

microrganismi patogeni o loro tossine nel sangue ed è associata ad una prognosi grave. La

sepsi si instaura prevalentemente in pazienti critici, immunocompromessi e anziani



CLASSIFICAZIONE

•GRAM: Gram-positivi o Gram-negativi, a seconda se la parete cellulare batterica mantiene la

colorazione di Gram utilizzata per la microscopia,

•FORMA: bacillo (asta), cocchi (sferici) o spirilli (a spirale).

•AEROBIOSI/ANAEROBIOSI : Organismi aerobici crescono solo in presenza di ossigeno e specie

anaerobiche richiedono l'assenza di ossigeno per la crescita. Organismi facoltativi sono in grado di

crescere con o senza ossigeno.

• MEMBRANA ESTERNA: In generale, è più difficile per gli antibatterici penetrare nella parete

cellulare dei batteri Gram-negativi che di quelli Gram-positivi forse perchè i gram-negativi hanno

una membrana esterna.

batteri

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I Gram-Negativi sono presenti nell’ambiente in presenza di umidità;

i Gram-positivi sono prevalentemente di origine umana e nell’ambiente si

limitano a sopravvivere.

batteri



batteri

Il prelievo per coltura e antibiogramma

va effettuato prima di iniziare la terapia antimicrobica

QUANDO EFFETTUARE IL PRELIEVO PER LA COLTURA E

L’ANTIBIOGRAMMA

Il campionamento prima di iniziare il trattamento empirico è il minimo

requisito, perché la presenza di antibatterici nel campione, o l'effetto del

trattamento sul microrganismo, possono inibire in modo sufficiente la coltura

da testare tanto da dare risultati negativi o non conclusivi

Pathology and Therapeutics for Pharmacists - A basis for clinical pharmacy practice - T h i r d e d i t i o n - Russell J

Greene - Norman D Harris

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TEST RAPIDI

•Colorazione di Gram

•La colorazione di Gram utilizza la soluzione al cristalvioletto e iodio, che si traduce

in colorazione dei batteri gram positivi e gram-negativi (alcuni organismi possono

variare).

•La forma dell'organismo (cocchi, bacilli) risulta evidente con l'uso della colorazione

di Gram.

•Il test siero battericida (SBT)

batteri



Test colturali e la suscettibilità forniscono l'identificazione finale

del patogeno, come pure informazioni riguardanti l'efficacia dei

vari antimicrobici.

Sebbene questi test forniscano maggiori informazioni rispetto alla

colorazione di Gram, essi in genere richiedono da 18 a 24 ore per

essere completati.

Batteri

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L’antibiogramma è un test che permette la

valutazione del profilo di sensibilità batterica

in vitro a vari antibiotici; si esegue

esponendo concentrazioni standard del

microrganismo in esame a una serie di ben

definite concentrazioni di farmaci.



batteri

MIC

La minima concentrazione inibente (MIC), intesa come la più bassa concentrazione del

farmaco in grado di inibire la crescita in vitro del microrganismo saggiato.

I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi rapportati a valori soglia

(breakpoint) fissati da alcune Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni

microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti

possono essere tradotti nelle cosiddette categorie di interpretazione:

S (sensibile)

I (intermedio)

R (resistente)

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batteri

La resistenza agli antibiotici può esser considerata come

la capacità dei microrganismi di alcune specie di

sopravvivere, o anche moltiplicarsi, in presenza di

concentrazioni di antimicrobici di regola sufficienti per

inibire o uccidere microrganismi della stessa specie.



Prelievo per coltura e antibiogramma

prima di iniziare la terapia

batteri

Anello betalattamico:

presente in penicilline,

cefalosporine,

carbapenemi e

monobattami

Extended spectrum

betalattamases (ESBL)

Impiego Cefalosopr.3°

generaz

La resistenza dei batteri può essere naturale o

acquisita.

•La resistenza acquisita può essere

extracromosomica, come per trasferimento di

plasmidi tra germi differenti, o cromosomica per

mutazioni spontanee.

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batteri



cefalosporine,

carbapenemi e

monobattami

Extended spectrum



generazCefalosp.3° generaz

Un organismo può proteggersi da un

antimicrobico in diversi modi:

principalmente tramite la degradazione

enzimatica dell’antimicrobico.

Le beta-lattamasi extracellulari

tendono a essere prodotte da batteri

Gram-positivi, mentre quelle

intracellulari si possono trovare nello

spazio periplasmatico dei Gram-

negativi.





batteri



cefalosporine,

carbapenemi e

monobattami

Extended spectrum



generaz

Cefalosporine di 3° generazione e clavulanato selezionano germi che producono beta-lattamasi ad ampio spettro: in tal caso si deve ricorrere ai carbapenemi

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BETA-LATTAMICI

Presentano la caratteristica dell’anello beta-lattamico

Agiscono come battericidi bloccando la sintesi della parete dei batteri durante la loro moltiplicazione.

Comprendono i segg. gruppi:

• PENICILLINE (tra cui anche AMINOPENICILLINE, CARBOSSIPENICILLINE e UREIDOPENICILLINE)

• CEFALOSPORINE

• CARBAPENEMI

• MONOBATTAMI





batteri



cefalosporine,

carbapenemi e

monobattami

Extended spectrum



generaz

Acido clavulanico (presente nell’Augmentin/Clavulin) ,

sulbactam (presente nell’Unasyn), tazobactam

(presente nel Tazocin) si legano alle beta-lattamasi - ma

non a tutte - inattivandole.

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batteri


generaz

TERAPIA EMPIRICA

I patogeni sospetti dipendono

•dal presunto sito di infezione,

•da fattori relativi all’ospite e all’ambiente,

•se comunitario

•od ospedaliero

•dai germi presenti in quel particolare ospedale.





batteri

Possono essere batteriostatici o battericidi: la differenza

può essere dovuta solo alla concentrazione dell’antibiotico,

come per l’eritromicina. Le difese immunitarie completano

l’opera in caso di un batteriostatico.

Una penicillina è necessario che sia battericida in caso di

endocardite batterica per porre fine a una situazione di

pericolo.

La tossicità può essere selettiva tra le cellule batteriche e

quelle umane dell’ospite come nel caso dei betalattamici.

•Batteriostatici

•Battericidi

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Meccanismo d’azione degli

antibiotici• BATTERIOSTATICI: Macrolidi,

Tetracicline, Sulfamidici

• BATTERICIDI: Amfotericina B, Aminoglicosidi, Betalattamici*, Chinoloni, Macrolidi, Polimixine, Teicoplanina*, Tetracicline

* Inibizione della sintesi della parete cellulare

Fonte Bibliogr: Dialogo sui farmaci, pag.261

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batteri

ANTIMICROBICI :SPETTRO

•A SPETTRO RISTRETTO: antibatterici prevalentemente efficaci contro un ambito limitato di

batteri Gram-positivi o (meno frequentemente) di Gram-negativi

•AD AMPIO SPETTRO: gli antibiotici efficaci contro diversi tipi di organismi

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CEFALOSPORINE

• Passando dalla prima alla terza generazione si assiste ad una relativa perdita di

attività sulle specie gram positive e ad un incremento del potere biologico sulle

specie gram negative. (W)

• Az. battericida in funzione del tempo (sono tuttavia associabili con

aminoglicosidi, anch’essi battericidi)

• Mancata inattivaz. da betalattamasi ad eccezione di betalattamasi da

stafilococchi meticillino-resistenti

• Legame proteico massimo con ceftriaxone

• Ceftriaxone penetra anche nel SNC, inoltre è eliminato anche per via biliare

• Per via orale: ci sono alcune cefalosporine, tuttavia ma non sono utili contro

infezioni gravi

• Nefrotossicità

Furlanut Indice

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FLUOROCHINOLONI: Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) e Levofloxacina (Tavanic)

• Via: sia orale (in part. levofloxacina) che ev

• Non vanno usati sui bambini e sulle donne gravide; l’impiego della ciprofloxacina nei bambini deve essere eccezionale, ove ritenuta indispensabile, per il timore di fenomeni tossici riferibili a modificazioni delle cartilagini in accrescimento.

• Si sono create già molte resistenze visto l’ampio impiego

•The Medical Letter; Furlanut, GOODMAN, 10a ed; http://www.salus.it/az/antrace.asp

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ATT. BATTERICIDA TEMPO O

CONCENTRAZIONE DIPENDENTE

• Attività concentrazione dipendente: maggiore

attività con concentrazioni superiori

dell’antibiotico: Aminoglicosidi e

Fluorochinoloni

• Attività tempo dipendente: non serve aumentare la

concentrazione, l’uccisione dipende dal mantenere

la concentrazione di antibiotico sopra la

concentraz. battericida minima (MBC):

Betalattamici e Glicopeptidi

•Page, Farmacologia integrata

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batteri

•Batteriostatici

•Battericidi

•BETALATTAMICI

•CEFALOSPORINE

•CARBAPENEMI

•MONOBATTAMI

•FLUOROCHINOLONI

•H

•Tempo dipendenti

•Concentrazione dipendenti

FARMACOCINETICA

•SITO D’INFEZIONE

•BARRIERE ANATOMICHE

•VIE DI ELIMINAZIONE

•LEGAME PROTEICO

EFFETTI COLLATERALI

DOSAGGIO POSOLOGIA

DURATA TERAPIA

POSOLOGIA

COSTI

VIA DI SOMMINISTRAZIONE

PROTESI

ASCESSI

ALLESTIMENTO

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FARMACOCINETICA E DOSAGGIO:

RAGGIUNGERE IL SITO DI INFEZIONE

• Anche se l'agente patogeno

è sensibile ad un farmaco

antimicrobico, il farmaco

deve raggiungere il sito di

infezione al fine di essere

efficace. • L'infezione non complicata del tratto urinario

richiede basse dosi antimicrobiche a causa delle alte

concentrazioni urinarie di farmaco che vengono

raggiunte.

• Al contrario, una infezione più grave sistemica,

come la pielonefrite, richiede un incremento dei

dosaggi antimicrobici per raggiungere livelli

terapeutici del farmaco nel tessuto e nel siero.

APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo -

Approaching the Problem

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IL DOSAGGIO ANTIMICROBICO

• Il peso del paziente è importante, in particolare per

gli agenti con un basso indice terapeutico (ad

esempio aminoglicosidi, imipenem, flucitosina);

questi farmaci devono essere dosati in mg / kg /

giorno.



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Barriere anatomiche e fisiologiche

• devono essere considerate anche le barriere

anatomiche e fisiologiche nella valutazione di un

regime di dosaggio:

– per esempio, la penetrazione nel sistema nervoso

centrale necessita di alte dosi per garantire un'adeguata

concentrazione antimicrobica al sito dell'infezione;

– l'umor vitreo e il ghiandola prostatica sono altri siti in cui

le concentrazioni di antimicrobici terapeutiche sono più

difficili da raggiungere.



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Via di Eliminazione• La funzione renale può essere stimata tramite raccolta delle urine di 24 ore o con le equazioni come la

formula dell’equazione di Cockcroft e Gault:

– Clearance della creatinina = ([140 - età] * [peso in kg]) / (72 * SrCr)

– Diversi anti-infettivi sono eliminati per via renale. La maggior parte dei β-lattamici sono eliminati

per via renale.

– Ceftriaxone, cefoperazone, e la maggior parte penicilline antistafilococciche (ad esempio,

nafcillina, oxacillina, dicloxacillina) vengono eliminati sia per via renale che non-renale.

– Aminoglicosidi, vancomicina, aciclovir e ganciclovir sono eliminati ampiamente dal rene.

• Un aggiustamento del dosaggio è raccomandato per questi farmaci nei pazienti con

insufficienza renale.

• Nessun test di funzionalità standard epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina) è stato dimostrato correlare

bene con la clearance epatica del farmaco APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B.

Joseph Guglielmo - Approaching the Problem

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Effetti collaterali

• IPERSENSIBILITA’: Penicillina (0,7-4% dei cicli di terapia) e altri betalattamici, anche senza precedente esposizione alle penicilline, a causa di cibi di origine animale o funghi produttori di penicillina.

• COLITE PSEUDOMEMBRANOSA: lincomicina, clindamicina, cefalosporine, penicilline betalattamasi resistenti, ecc.

• PERDITA DELL’UDITO: aminoglicosidi nel 2-4% dei pazienti; in pazienti con endocardite da Pseudomonas

• NEFROTOSSICITA’: aminoglicosidi + altri fattori

• CRISI EPILETTICHE: le può dare l’Imipenem ma non il Meropenem

• INTOLLERANZA GASTRICA: Eritromicina orale

• ecc.

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POSOLOGIA

• Le somministrazioni a dosaggio pieno devono essere effettuate a intervalli regolari secondo la posologia,

• per os a distanza dai pasti (solitamente)

•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione

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DURATA DELLA TERAPIA

• Il ciclo solitamente raccomandato per la maggior parte degli antimicrobici è di 5-10 giorni

• Nella terapia ragionata (empirica senza possibilità riscontro microbiologico) la terapia va continuata fino alla guarigione con la scomparsa della sintomatologia soggettiva ed obiettivasu cui si era basata la diagnosi . (*)

• Nella terapia mirata la terapia va continuata fino alla negativizzazione del reperto colturale (*)

•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione

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Legame proteico di antimicrobici

• La quota di antibiotico libero (cioè non legato) è

meglio correlata con l’attività antimicrobica

piuttosto che i livelli totali del farmaco,

• la guarigione clinica sembra essere più probabile se

le concentrazioni di antibiotico non legato superano

le MIC del microrganismo infettante.



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batteri

•Batteriostatici

•Battericidi

•BETALATTAMICI

•CEFALOSPORINE

•CARBAPENEMI

•MONOBATTAMI

•FLUOROCHINOLONI

•H

•Tempo dipendenti


FARMACOCINETICA




•LEGAME PROTEICO

EFFETTI COLLATERALI

DOSAGGIO POSOLOGIA

DURATA TERAPIA

POSOLOGIA

COSTI


PROTESI

ASCESSI

ALLESTIMENTO

FATTORI CHE INCIDONO SULLA SPESA SONO:

•il costo di acquisizione tradizionale

•Il costo infermieristico

•l'utilizzo di set IV, sacche infusionali e dispositivi di

controllo dell'infusione

•il monitoraggio dei livelli sierici per gli

aminoglicosidi

•L’ospedalizzazione prolungata per terapia

inefficace o tossica

•ecc

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batteri

•Batteriostatici

•Battericidi

•BETALATTAMICI

•CEFALOSPORINE

•CARBAPENEMI

•MONOBATTAMI

•FLUOROCHINOLONI

•H

•Tempo dipendenti


FARMACOCINETICA




•LEGAME PROTEICO

EFFETTI COLLATERALI

DOSAGGIO POSOLOGIA

DURATA TERAPIA

POSOLOGIA

COSTI


PROTESI

ASCESSI

ALLESTIMENTO

•L'infezione di materiale protesico (ad esempio, con

cateteri IV, nella sostituzione protesica dell'anca, con

valvole cardiache meccaniche e innesti vascolari) è

difficile da estirpare senza rimuovere la protesi. Nella

maggior parte dei casi, l'intervento chirurgico è

necessario.

•Analogamente alla rimozione di protesi, grandi ascessi

non drenati sono difficili, se non impossibili, da trattare

con la terapia antibiotica. Queste infezioni in genere

richiedono il drenaggio chirurgico per la buona riuscita.

PROTESI

• LA PROTESI VIENE PERCEPITA DAI FAGOCITI COME CORPO ESTRANEO

• I FAGOCITI SONO MENO EFFICACI (e possono contenere batteri da loro protetti)

• I BATTERI ADESI ALLE PROTESI SONO RESISTENTI all’azione dei farmaci battericidi

• DI SOLITO IN CASO DI INFEZIONE OCCORRE LA RIMOZIONE DELLA PROTESI

GOODMAN 10a ediz.

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batteri

•Batteriostatici

•Battericidi

•BETALATTAMICI

•CEFALOSPORINE

•CARBAPENEMI

•MONOBATTAMI

•FLUOROCHINOLONI

•H

•Tempo dipendenti


FARMACOCINETICA




•LEGAME PROTEICO

EFFETTI COLLATERALI

DOSAGGIO POSOLOGIA

DURATA TERAPIA

POSOLOGIA

COSTI


PROTESI

ASCESSI

ALLESTIMENTO


•Nei pazienti che appaiono "settici", il flusso di sangue è spesso deviato lontano dal mesentere e dalle estremità, con conseguente biodisponibilità inaffidabili dal tratto GI o dei muscoli. Pertanto, i pazienti emodinamicamente instabili dovrebbero ricevere antimicrobici per via IV per assicurare i livelli terapeutici antimicrobici.

In anatomia, il mesentere (o mesenterio) è una parte del peritoneo che connette

l'intestino mesenteriale (digiuno ed ileo), con la parete addominale posteriore

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batteri

•Batteriostatici

•Battericidi

•BETALATTAMICI

•CEFALOSPORINE

•CARBAPENEMI

•MONOBATTAMI

•FLUOROCHINOLONI

•H

•Tempo dipendenti


FARMACOCINETICA




•LEGAME PROTEICO

EFFETTI COLLATERALI

DOSAGGIO POSOLOGIA

DURATA TERAPIA

POSOLOGIA

COSTI


PROTESI

ASCESSI

ALLESTIMENTO

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Allestimento e infusione

• La dissoluzione dell’antibiotico va fatta al momento dell’uso e l’infusione deve avvenire in genere rapidamente (vedere però indicazioni specifiche del farmaco) per evitare problemi di instabilità dei farmaci in soluzione (ad eccezione che nelle endocarditi, impiegando farmaci stabili).

• La diluizione degli antibiotici va fatta in soluzione tamponata (soluzione contenente sostanze che impediscono le variazioni di pH): il glucosio contiene acido gulonico a pH acido, in genere incompatibile con gli antibiotici.

Amoxicillina – Potassio clavulanato

(Augmentin)

• Augmentin iniezione ev. le soluzioni devono essere somministrate entro 15 minuti dalla ricostituzione

• Le soluzioni per infusione ev devono essere somministrate completamente al paziente entro 60 minuti dalla ricostituzione.

• Augmentin 2000 mg/200 mg dovrebbe essere somministrato con infusione endovenosa tra i 30 e 40 minuti (attuale RCP o scheda tecnica).

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Vancomicina (Vancocina)

• Essa dove essere diluita e infusa LENTAMENTE ev nell’arco di ALMENO 60 minuti per evitare reazioni avverse (reazioni eritematose, rossore, tachicardia e ipotensione)

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