Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños · 2007-03-06 · Anti-IgE para el asma crónica...

Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños

Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................16

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................19

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................19

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................19

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................19

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................20

TABLAS......................................................................................................................................................................24

Characteristics of included studies.....................................................................................................................24

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................31

Table 01 Asthma severity....................................................................................................................................32

Table 02 Baseline IgE levels...............................................................................................................................34

Table 03 Responder analyses.............................................................................................................................35

Table 04 Reported safety profile - Soler 2001 (extension phase).......................................................................36

Table 05 Reported safety profile - Milgrom 2001................................................................................................36

Table 06 Reported safety profile - Milgrom 1999................................................................................................37

Table 07 Reported safety profile - Busse 2001...................................................................................................37

Table 08 Safety profile - Holgate 2004................................................................................................................38

Table 09 Summary of clinical outcomes - steroid stable.....................................................................................38

Table 10 Summary of clinical outcome - steroid reduction phase or end of study..............................................39

Table 11 Exacerbation rate data (continuous and dichotomous data)................................................................40

Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase................................................................................40

Table 13 Search history......................................................................................................................................41

Table 14 What's New History..............................................................................................................................41

Table 15 Analysis of pooled estimates for exacerbations...................................................................................42

Table 16 Paediatric populations..........................................................................................................................42

CARÁTULA................................................................................................................................................................42

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................44

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................49

01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable).................................49

Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

01 Número de pacientes con al menos una exacerbación (pacientes que reciben CSI y CO)...................49

02 Exacerbaciones......................................................................................................................................49

03 Media de las exacerbaciones por participante.......................................................................................50

04 Exacerbaciones de asma por paciente..................................................................................................50

05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)........................................................................................51

06 Uso de fármacos de rescate (valores imputados)..................................................................................52

07 VEF1 (mL)..............................................................................................................................................52

08 Cambio del VEF1 (mL)...........................................................................................................................53

09 Cambio del valor teórico del VEF1.........................................................................................................53

10 Tasa de flujo espiratorio máximo (matinal).............................................................................................54

11 Cambio del FEM am...............................................................................................................................54

12 Puntuaciones de los síntomas................................................................................................................55

13 Cambio medio de la puntuación de asma de Wasserfallen....................................................................55

14 Cambio medio de las puntuaciones de AQLQ........................................................................................56

15 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial de las puntuaciones AQLQ.................................56

16 Evaluación global calificada de buena a excelente................................................................................57

02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)..............57

01 Uso de medicación de rescate...............................................................................................................57

02 VEF1.......................................................................................................................................................58

03 FEM matutino.........................................................................................................................................58


05 Calidad de vida.......................................................................................................................................59

06 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas...........................59

03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable).................................60

01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado...............................................60

02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados..............................................................................60

03 Dosis media de esteroides al final de la fase de reducción....................................................................61

04 Cambio medio del consumo de esteroides (equivalente BDP)..............................................................61

05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)........................................................................................62

06 Número de participantes con exacerbación...........................................................................................63


08 Exacerbaciones que requieren hospitalización......................................................................................64

09 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial.............................................................................65

10 Números de participantes que logran mejoría clínica relevante de la calidad de vida (> 0,5)...............65

11 Evaluación global calificada de buena a excelente................................................................................65


04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)....66


02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados..............................................................................67

03 Puntuación de síntomas.........................................................................................................................67

04 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas...........................67

05 Número de participantes con exacerbaciones.......................................................................................68

05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)...........................68


ÍNDICE DE MATERIAS

ii Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños


02 Participantes con una o más exacerbaciones........................................................................................68

03 Hospitalizaciones....................................................................................................................................69

04 Número de participantes sin eventos adversos......................................................................................69

06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo................................................................................70

01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................70

02 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta temprana (0-1 hora)............70

03 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta tardía (3-7 horas)................70

04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)........................................................................................71

07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo...................................................................................71

01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................71

02 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta temprana 0-1 hora)...............................71

03 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta tardía - 3-7 horas).................................72

04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)........................................................................................72

08 Omalizumab intravenoso versus placebo......................................................................................................73

01 Uso de medicación de rescate (una semana después de finalizar el tratamiento)................................73

02 VEF1 (litros)............................................................................................................................................73

03 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (0 a 1 horas)..............74

04 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (2 a 7 horas)..............74

05 Flujo espiratorio máximo (matinal).........................................................................................................75


09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)...................................................76

01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................76

02 VEF1 (% del valor teórico)......................................................................................................................76

03 Cambio del PC 20..................................................................................................................................76

10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)...................................................................................77

01 Efectos secundarios...............................................................................................................................77

11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides).78

01 Número de pacientes que logran suspender completamente el uso del esteroide oral.........................78

02 Número de participantes con exacerbación...........................................................................................78

ÍNDICE DE MATERIAS

Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños iii



Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH

Esta revisión debería citarse como:Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH. Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 21 de febrero de 2006Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de febrero de 2006

RESUMEN

AntecedentesEl omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra la inmunoglobulina E (anti-IgE) parainhibir la respuesta del sistema inmunitario a la exposición de alergenos. El omalizumab está dirigido contra el sitio de unión dela IgE con su receptor Fc de alta afinidad. Impide que la IgE sérica libre se una a los mastocitos y a otras células efectoras, y asípreviene los procesos inflamatorios mediados por IgE.

ObjetivosDeterminar la eficacia de la anti-IgE comparada con placebo en pacientes con asma alérgica

Estrategia de búsquedaSe buscaron estudios posiblemente pertinentes en el Registro de Ensayos de Asma del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias(Cochrane Airways Group) (febrero de 2006).

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios en los que se examinó el Anti-IgE en cualquier modalidad de administración y durante cualquierperiodo de tiempo. Se incluyeron los ensayos con cointervenciones, siempre que fueran las mismas en cada brazo.

Recopilación y análisis de datosDos revisores evaluaron la calidad de los estudios de forma independiente y extrajeron e introdujeron los datos. En la bibliografíapublicada fueron identificadas tres modalidades de administración (inhalación, intravenosa e inyección subcutánea). El análisisde subgrupos fue realizado de acuerdo con la gravedad del asma. Los datos fueron obtenidos de fuentes publicadas e inéditas.

Resultados principalesSe incluyeron 14 ensayos en la revisión (15 comparaciones de grupos), que contribuyeron con un total de 3143 participantes conasma alérgica leve a grave, con altos niveles de IgE. El tratamiento con omalizumab intravenoso y subcutáneo redujo de manerasignificativa la IgE libre comparada con placebo. El omalizumab causó una reducción significativa del consumo de esteroidesinhalados (CSI) comparado con placebo (-119 mcg/día [IC del 95%: -154 a -83; tres ensayos]). Se encontraron aumentossignificativos del número de participantes que pudieron reducir el uso de CSI en más del 50% (odds-ratio [OR] 2,50; intervalode confianza (IC) del 95%: 2,02 a 3,10 [cuatro ensayos]) ; o que retiraron completamente el consumo diario de CSI (OR 2,50;IC del 95%: 2,00 a 3,13; cuatro ensayos). Los participantes tratados con omalizumab tenían menos probabilidades de sufrir unaexacerbación del asma con el tratamiento como complemento de los CSI (OR 0,52; IC del 95%: 0,41 a 0,65; cuatro ensayos), ocomo un agente para la disminución progresiva de los CSI (OR 0,47; IC del 95%: 0,37 a 0,60; cuatro ensayos).

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Conclusiones de los autoresEl omalizumab fue significativamente más efectivo que el placebo para aumentar el número de pacientes que pudieron reduciro suspender el uso de esteroides inhalados; sin embargo, el valor clínico de la reducción del consumo de esteroides debe tenerseen cuenta en vista del alto costo del omalizumab. El notable efecto placebo observado en los grupos de control cuestiona elverdadero efecto del omalizumab. El omalizumab fue eficaz para reducir las exacerbaciones del asma como tratamiento coadyuvantea los esteroides inhalados y durante las fases de disminución progresiva del consumo de esteroides en los ensayos clínicos. Porlo general, el omalizumab fue bien tolerado, aunque tuvo más reacciones en el sitio de la inyección. Las evaluaciones del fármacopor los pacientes y los médicos fueron positivas. Es necesario realizar una evaluación adicional en poblaciones pediátricas, asícomo la comparación con doble simulación con CSI.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las personas alérgicas producen Inmunoglobulina E (IgE) cuando se las expone a alergenos ambientales, y la IgE se une a losmastocitos en las vías respiratorias. La exposición aguda al alergeno hace que los mastocitos liberen moléculas (como la histamina)que causan prurito, estornudos, congestión nasal, sibilancias, dificultad respiratoria y tos. Esta revisión de ensayos encontró queel anti-IgE, un tratamiento desarrollado para eliminar la IgE de la circulación, causó una reducción y, en algunos casos, el retirodel uso regular de esteroides inhalados y una reducción en las exacerbaciones de asma. Los efectos fueron relativamente moderadosen comparación con el placebo. Los efectos secundarios fueron pocos y de leves a moderados a corto plazo; se necesita unaevaluación a más largo plazo. La evaluación de la efectividad del tratamiento por los pacientes y los médicos fue positiva.

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ANTECEDENTES

La inmunoglobulina E (IgE) desempeña una función central en el desarrollo de las enfermedades alérgicas. La exposición alalergeno de los individuos con atopia (alérgicos), inicia una serie compleja de eventos que resultan en la producción de IgEespecífica contra el alergeno. La IgE se acopla a las células inflamatorias, como los mastocitos, basófilos y macrófagos, por suporción Fc que se une a un receptor celular de FCFc. La exposición posterior al alergeno origina que éste se entrecruce con lasmoléculas de IgE que se encuentran en la superficie de las células efectoras (Spector 1999; Wills-Karp 1999). Esto produce ladegranulación de los mastocitos y basófilos y la posterior liberación de los mediadores proinflamatorios como histamina,prostaglandinas, leucotrienos, quimiocinas y citocinas. En algunas personas con asma alérgico, la concentración de IgE superiora lo normal puede aumentar la inflamación persistente de las vías respiratorias y la hipersensibilidad bronquial (Burrows 1989;Sears 1991), probablemente por medio de la activación de la alergia crónica en curso por este complejo sistema. Este tipo depaciente es el que se ha incorporado a los estudios realizados hasta la fecha.

El omalizumab (también denominado rhuMAb-E25, rhu-Mab o Xolair en la bibliografía) es un anticuerpo monoclonal humanizadorecombinante que reconoce la IgE en el mismo sitio de la región Fc al que se une el receptor de alta afinidad. Este anticuerpoanti-IgE forma complejos con la IgE libre, por lo que bloquea la interacción entre la IgE y las células efectoras. Los complejosde omalizumab e IgE formados como resultado del tratamiento son pequeños y se considera que no desencadenan la activacióndel complemento ni originan enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Se ha demostrado que el omalizumab reduce lasconcentraciones séricas de IgE libre después de una inyección, lo que da lugar a la reducción significativa de la respuesta asmáticatemprana y tardía después de la inhalación de alergenos y a una mejoría del control de los síntomas (Milgrom 1997).

El asma actualmente afecta a unas 300 millones de personas en todo el mundo y se asocia con mortalidad y morbilidad significativa.La base del tratamiento moderno ha sido el uso de esteroides y broncodilatadores inhalados. A pesar de que este enfoque ha sidoútil en el tratamiento de las formas leves y moderadas de la enfermedad, los pacientes con asma grave a menudo requierenesteroides orales y otros regímenes de inmunosupresores con sus efectos secundarios asociados. Los informes recientes hanconfirmado la seguridad del omalizumab y han mostrado la reducción de los síntomas de asma y del requerimiento de CSI enadultos y niños asmáticos. (Milgrom 1999; Milgrom 2001). El uso de los anticuerpos anti-IgE puede representar un enfoquepotencialmente alentador del tratamiento de las enfermedades alérgicas como el asma, aunque su función en la atención generaldel asma todavía no está clara.


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Solamente los resultados de un fármaco (Omalizumab) se han informado detalladamente. Actualmente, este fármaco posee unalicencia restringida (EE.UU., Australia, Brasil, Canadá, República Dominicana, Guatemala, Israel, Nueva Zelanda, Venezuela yla Unión Europea) y es mucho más costoso que los tratamientos alternativos para el asma.

OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue examinar los resultados clínicos de los estudios que han comparado los anticuerpos monoclonalesanti-IgE con placebo u otro tratamiento convencional para el tratamiento del asma crónica.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Para la inclusión en la revisión, sólo se consideraron los estudios controlados aleatorios (ECA).

Tipos de participantes

Adultos y niños con asma crónica de todas las fuentes de referencia. Las definiciones de asma crónica fueron diversas, se consideróel diagnóstico de los médicos y los criterios objetivos. Se realizaron distinciones entre los estudios con definiciones diferentes y,en los casos en que fue posible, se realizaron análisis de subgrupos según la gravedad. Se clasificaron los estudios según losplanes de tratamiento por etapas recomendados en las guías de BTS (BTS 2005).

Tipos de intervención

El tratamiento con anti-IgE en cualquier dosis o vía de administración versus placebo.

Tipos de medidas de resultado

En principio se consideraron todas las medidas de resultado. Los resultados de importancia primaria fueron:

Medidas de resultado primarias:(1) Reducción o retiro del uso de esteroides (inhalados, orales, ambos) a partir del inicio del estudio o del periodo de inducción;(2) Exacerbación del asma, definida por los ingresos hospitalarios, visitas a la sala de urgencias, días perdidos de trabajo o deasistencia a la escuela, visitas médicas no programadas, y aumento del uso de los fármacos.

Medidas de resultado secundarias:(1) Síntomas de asma(2) Calidad de vida relacionada con la salud(3) Uso de medicación de rescate(4) Medidas de función pulmonar: flujo espiratorio fijo en un segundo (VEF1), flujo espiratorio máximo (FEM)(5) Eventos adversos

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos de asma y dificultades respiratorias del Grupo Cochrane de Vías Respiratoriascon los términos:

"anti-IgE" O "anti-immunoglobulin E" O "anti-IgE antibody" O "anti-immunoglobulin E antibody" O "Omalizumab"O "rhuMAb-E25"

Las búsquedas electrónicas se actualizaron hasta febrero de 2006.

No se establecieron restricciones sobre el idioma de publicación.

Para identificar los ensayos controlados aleatorios (ECA) pertinentes:

se analizó y clasificó cada resumen como ensayo controlado aleatorio (ECA), claramente no ECA o incierto;se obtuvo y analizóel texto completo publicado de las referencias pertinentes clasificadas como ECA o posiblemente ECA ;se verificaron las listas de referencias de todos los ECA identificados, para identificar estudios posiblemente pertinentes;se estableció contacto con todas las compañías farmacéuticas que producían fórmulas anti-IgE en busca de estudios publicadose inéditos conocidos o apoyados por estas empresas;se examinaron las bibliografías de los artículos de revisión y otros artículos seleccionados;


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se buscaron datos de recursos en línea (www.fda.gov; http://www.clinicalstudyresults.org; www.clinicalstudyresults.org).

Finalmente, se estableció contacto personal con colegas, colaboradores y otros investigadores que trabajaban en asma paraidentificar los estudios publicados o inéditos potencialmente pertinentes.

Se buscaron los resúmenes de los estudios presentados en las reuniones de las principales sociedades de neumonología en lostres últimos años, para localizar estudios pertinentes.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos revisores evaluaron de manera independiente la calidad metodológica de los ECA elegibles, con el instrumento de calificaciónde cinco puntos propuesto por Jadad 1996. Este instrumento evalúa la calidad informada de la asignación al azar, el cegamientoy la descripción de retiros y abandonos. A cada estudio se asignó una puntuación según los siguientes criterios:

(a) ¿Se describió el estudio como aleatorio? (1 = Sí 0 = No)(b) ¿Se describió el estudio como doble ciego? (1 = Sí 0 = No)(c) ¿Había una descripción de retiros y abandonos? (1 = Sí 0 = No)(d) ¿Se describió correcta y adecuadamente el método de asignación al azar? (1 = Sí 0 = No)(e) ¿Se describió correcta y adecuadamente el método de doble cegamiento? (1 = Sí 0 = No)(f) Restar un punto si los métodos de asignación al azar o cegamiento fueron inapropiados

Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso.

Dos revisores también clasificaron de forma independiente la calidad del ocultamiento de la asignación con el enfoque Cochrane:

Grado A: ocultamiento adecuadoGrado B: inciertoGrado C: ocultamiento claramente inadecuado

Extracción de los datos y análisisDos revisores independientes extrajeron los datos mediante un formulario estándar desarrollado previamente. Cuando fue posible,se solicitó a los autores la información que faltaba. Para analizar los datos se utilizó el Review Manager 4.2 de Cochrane. En lasvariables continuas, se calculó una diferencia media (DM) del efecto fijo (para las variables informadas o transformadas en lamisma escala) o la diferencia de medias estandarizada (DME) (cuando se agruparon diferentes escalas) con un intervalo deconfianza (IC) del 95% para cada estudio. Se combinaron los datos continuos de los estudios similares mediante DMP/DME deefectos fijos e intervalos de confianza del 95%.

En las variables dicotómicas, se calculó un odds-ratio (OR) de efectos fijos con IC del 95% para los estudios individuales. Seagruparon los datos dicotómicos de los estudios similares mediante OR de efectos fijos e intervalos de confianza (IC) del 95%.Si se observaba heterogeneidad significativa (p < 0,1) en los resultados continuos o dicotómicos, se usó un modelo de efectosaleatorios. Para las OR estadísticamente significativas, se calculó el número necesario a tratar (beneficio o daño); (NNT[b]/NNT[d]),con IC del 95% (ver:www.nntonline.net). Las tasas de eventos del grupo control se combinaron para generar un riesgo inicial(%). Se informan los NNT en el texto y se presentan gráficamente.

Se identificaron las medidas de resultado dicotómicas y continuas en los informes de los ensayos. Si los resultados primarios seinformaron como variables dicotómicas, se solicitó a los investigadores los datos continuos en forma de medias y desviacionesestándar (DE), o de medianas y rangos, y se analizaron los datos adecuadamente.

Se analizaron las causas de la heterogeneidad estadística. Además, cuando fue posible, se realizó un análisis de sensibilidad deacuerdo con la calidad metodológica con modelos de efectos aleatorios versus efectos fijos. En los casos en que el I cuadrado eramayor que 0%, se aplicó el modelo de efectos aleatorios para evaluar si la variación en y entre estudios repercutía en la estimaciónde resumen. Los análisis de subgrupos planeados a priori fueron:

(a) edad (niños o adultos);(b) medicación del ensayo;(c) gravedad del asma;(d) criterios de diagnóstico de asma para la inclusión en el estudio;(e) duración del tratamiento.

No se pudieron realizar pruebas del gráfico de embudo (funnel plot) para identificar sesgo de publicación debido al númeroinsuficiente de estudios.


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DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Para más detalles sobre los resultados de la búsqueda ver Tabla 13. Las descripciones de cada estudio aparecen en "Característicasde los estudios incluidos".

Resultados de la actualización de la búsqueda desde enero 2004 hasta febrero 2006Las búsquedas electrónicas consiguieron un total de 48 nuevas referencias del registro del grupo de Vías Respiratorias. Despuésde la exclusión de los duplicados, se recuperó un total de ocho estudios para posterior evaluación. De éstos, seis cumplieron loscriterios de inclusión (Bruno 2005; Djukanovic 2004; Hanf 2005; Humbert 2005; van Rensen 2005; Vignola 2004). Los detallesde los estudios que no cumplieron los criterios de inclusión aparecen en "Características de los estudios excluidos".

Ahora, 14 ensayos cumplen con los criterios de inclusión de la revisión. Un estudio reclutó un subgrupo de asmáticos dependientesde esteroides orales (Holgate 2004a) que se publicó por separado. Por lo tanto, se han incluido 15 comparaciones de grupos (3143participantes) en la revisión.

Diseño y duración de los estudiosTodos los estudios tenían un diseño aleatorio, doble ciego, con grupos paralelos.

Siete estudios analizaron la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-IgE como un complemento del tratamiento concorticosteroides inhalados y orales (Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001;Vignola 2004; Solèr 2001). Se utilizó dipropionato de beclometasona (DPB) como el esteroide inhalado en la mayoría de losestudios (n = 4), aunque dos estudios usaron una dosis alta de propionato de fluticasona (PF) (Holgate 2004; Holgate 2004a), yotro usó budesonida (BUD) (Vignola 2004). En dos estudios, no se realizaron cambios de la dosis inicial de CSI (Humbert 2005;Vignola 2004). Las dosis individuales de esteroides se detallan en la tabla "Características de los estudios incluidos". Despuésde una fase inicial para establecer el control de los síntomas con la dosis más baja de esteroides, se administró omalizumab comotratamiento coadyuvante de los corticosteroides inhalados u orales durante 12 a 28 semanas (fase con esteroides estables). Conexcepción de Vignola 2004 y Humbert 2005, después se ingresó a los participantes en una segunda fase del estudio, en la que seintentó disminuir la dosis de corticosteroides. En los casos en que se informaron los datos sobre el uso de CSI, se transformarona valores equivalentes de DPB. Se buscaron datos sobre el uso de CO como la dosis media, o datos dicotomizados del númerode pacientes que habían tenido éxito al reducir el uso de CO. Holgate 2004a informó datos únicamente sobre la disminuciónprogresiva de los CO.

Boulet 1997; Bruno 2005; Djukanovic 2004; Fahy 1997; Fahy 1999; Hanf 2005; van Rensen 2005 evaluó los efectos del omalizumabsin tratamiento de base con esteroides.

Vía de administraciónSe identificaron tres vías de administración del fármaco: inhalado (Fahy 1999), intravenoso (Boulet 1997; Fahy 1997; Milgrom1999) e inyección subcutánea (Bruno 2005; Busse 2001; Djukanovic 2004; Hanf 2005; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert2005; Milgrom 2001; van Rensen 2005; Vignola 2004; Solèr 2001). En todos los estudios, la IgE se comparó con placebo, aunquelas dosis de omalizumab eran diferentes. El estudio que utiliza omalizumab intravenoso comparó dosis altas (5,8 mcg/kg/ngIgE/ml) y bajas (2,5 mcg/kg/ng IgE/ml) con placebo (Fahy 1999; Milgrom 1999). Se administró omalizumab inhalado en dosisde 1 mg ó 10 mg y omalizumab subcutáneo en dosis de 0,016 mg/kg/UI/ml cada dos a cuatro semanas.

Tipo y gravedad del asmaSe reclutaron participantes con diagnóstico de asma alérgica. Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom1999; Solèr 2001; Vignola 2004evaluaron el omalizumab en poblaciones adultas y adolescentes, mientras que Milgrom 2001reclutó participantes pediátricos. Vignola 2004 reclutó participantes con asma y rinitis coexistente. Se ingresaron adultos conasma leve en Boulet 1997; Djukanovic 2004; Fahy 1997; Fahy 1999. In Bruno 2005; Hanf 2005; van Rensen 2005, la edad delos participantes era incierta.

La gravedad de los participantes fue diferente dentro y entre los estudios. El análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con lagravedad del asma (grave, moderada/grave y leve) tal como fue definida por los revisores ( Tabla 01). También se muestran datosde la gravedad del asma, de acuerdo con la clasificación del autor y el revisor, en Tabla 01. Los indicadores primarios de lagravedad del asma fueron el VEF1 y la dosis diaria del esteroide inhalado necesaria para mantener un estado clínico estable alinicio del estudio. La clasificación de la gravedad se basa en la guía para el tratamiento del asma por etapas recomendado en BTS2005. Se analizó el consumo de esteroides y el VEF1 (porcentaje de los valores teóricos) al inicio del estudio, para determinar silos participantes eran en su mayoría asmáticos moderados (etapa 1 de BTS 2005), moderados (etapa 2), moderados/graves(muestras poblacionales mixtas, etapa 2/3) o gravemente asmáticos (etapa 4 y superior). Después del análisis de una poblaciónde pacientes (Busse 2001), los revisores volvieron a clasificar la gravedad como moderada a grave (etapa 2/3).


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Los estudios que buscaban incluir participantes con asma leve fueron Boulet 1997; Bruno 2005; Djukanovic 2004; Fahy 1997;Fahy 1999; Hanf 2005; van Rensen 2005, con asma moderada/grave (2/3) fueron: Busse 2001; Milgrom 1999; Milgrom 2001;Solèr 2001 and Vignola 2004; grave (4) Holgate 2004 y Humbert 2005 reclutaron pacientes graves dependientes de dosis altasde esteroides. Holgate 2004a ingresó pacientes que requerían altas dosis de CSI y CO para mantener el control del asma, y se losclasificó como graves (5). Se han realizado análisis que incluyen y excluyen Holgate 2004a el estudio de las exacerbaciones.

Los criterios de ingreso en todos los estudios incluían pruebas cutáneas positivas a los alergenos ambientales comunes. El umbralde la concentración de IgE era un criterio de inclusión informado en Boulet 1997; Busse 2001; Fahy 1997; Fahy 1999; Humbert2005; Milgrom 2001; Solèr 2001 and Vignola 2004. Se presenta la concentración inicial de IgE en Tabla 02.

Medidas de resultadoLas medidas de resultado informadas fueron la concentración sérica de IgE libre, la reducción o retiro del CSI o el CO, lasexacerbaciones del asma, el uso de fármacos de rescate, los parámetros de la función pulmonar, la calidad de vida o la evaluacióngeneral de la efectividad y la seguridad del tratamiento. Para cada resultado, los datos se presentan por separado para la fase conesteroides estables (el omalizumab administrado como un tratamiento coadyuvante a los corticosteroides inhalados) y la fase dereducción de los esteroides (el omalizumab administrado durante la fase de reducción de esteroides)

CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica de los estudios incluidos, al considerar la validez interna, era de buena a alta. Las puntuaciones de calidadde Jadad fueron las siguientes: tres estudios tuvieron una puntuación de cinco (Holgate 2004; Holgate 2004a; Solèr 2001) (segúncorrespondencia con Acumed sobre la conducta metodológica), tres estudios se calificaron con cuatro (Boulet 1997; Fahy 1997;Fahy 1999), seis tuvieron una puntuación de tres (Busse 2001; Djukanovic 2004; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001;Vignola 2004). Tres resúmenes de congresos no publicados tuvieron una puntuación de dos (Bruno 2005; Hanf 2005; van Rensen2005). El ocultamiento de la asignación se consideró adecuado en los casos en que se brindó esta información. Los retiros fueronbien descritos.

RESULTADOS

Se proporciona un resumen de los resultados de cada estudio en Tabla 09; Tabla 10.

IgE sérica libreHubo reducciones significativas de la IgE sérica libre que varían de 89% a 99% en todos los ensayos, con administración intravenosao subcutánea de omalizumab. Estas grandes reducciones ocurrieron independientemente de los diferentes regímenes de dosificación.Las concentraciones de IgE sérica libre descendieron rápidamente a partir de la administración inicial de omalizumab y los bajosniveles persistieron a lo largo del tratamiento (no se contó con el análisis de niveles de IgE más allá de la duración de los ensayosclínicos informados aquí).

(1) Omalizumab versus placebo como tratamiento complementario de los corticosteroides inhalados u orales (fase conesteroides estables): Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001; Solèr 2001;Vignola 2004.

Exacerbaciones del asmaOmalizumab subcutáneo

Odds-ratios combinadosSe observó una reducción significativa de la probabilidad de que un paciente tuviera una exacerbación del asma a favor delomalizumab subcutáneo (OR 0,55; IC del 95%: 0,45 a 0,69; seis estudios; 2151 participantes). Se observó un alto grado de

heterogeneidad estadística entre los estudios (I2: 57,1%). El modelo de efectos aleatorios también mostró un efecto significativo(OR: 0,60 [ IC del 95%: 0,42 a 0,86]. La definición diferente de resultado en el protocolo de Holgate 2004 y la mayor gravedaddel asma en Holgate 2004a podrían contribuir a la magnitud de la variabilidad de este resultado. Cuando se eliminaron ambos

conjuntos de datos del análisis, el I2 fue de 36%. Si se supone un riesgo inicial de 25%, el número necesario a tratar para preveniruna exacerbación fue diez (IC del 95%: 8 a 14; Figure 01). Esto se concluye a partir de las pruebas obtenidas durante 12 a 28semanas.


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Figure 01Gráfico para indicar que para evitar que una persona experimente una exacerbación del asma, sería necesario tratar a 11 personas con anti-IgE durante un

período de 12 a 16 semanas.

Razón de tasasPacientes con asma grave (Humbert 2005) los tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron un riesgo significativamente menorde sufrir una exacerbación de asma (razón de tasas ajustada = 0,74 [IC del 95%: 0,552 a 0,998; P = 0,042], ajustado para lasdiferencias de los antecedentes de exacerbaciones al inicio.

Exacerbaciones por participanteCuando se expresaron las tasas de exacerbación como medias, hubo menos exacerbaciones del asma por paciente a favor delomalizumab (-0,18 exacerbaciones [IC del 95%: -0,1 a -0,25; siete estudios; 2570 participantes). A pesar de que hubo un nivel

moderado de heterogeneidad (I2 34,1%), el uso de un modelo de efectos aleatorios no cambió la estimación puntual (IC del 95%:-0,08 a -0,27). Los datos reflejan las pruebas de la fase del ensayo realizada entre 16 a 28 semanas. Las tasas de exacerbacionesal inicio no estaban disponibles.

Duración de las exacerbacionesEl tratamiento con omalizumab causó que la duración de las exacerbaciones del asma fuera menor en un estudio con adultos conasma moderada a grave (Busse 2001), con una duración media de las exacerbaciones de 7,8 días, comparado con 12,7 días en elgrupo control (P < 0,001). En el estudio pediátrico para este subgrupo (Milgrom 2001) no hubo diferencia significativa en laduración de la exacerbación del asma entre el grupo con omalizumab y el de control (10,2 días en el grupo de tratamiento encomparación con 14 días en el grupo placebo [p = 0,97]). Aunque la duración de estas exacerbaciones parece variar entre losestudios, Milgrom 2001 no informó una diferencia significativa de la tasa de exacerbaciones entre los grupos con tratamiento yel control, hasta la fase de reducción de los esteroides.

Omalizumab intravenoso

Odds-ratiosHubo menos participantes con exacerbaciones en comparación con el tratamiento con placebo en Milgrom 1999 (Omalizumab:32/106 versus placebo: 47/105, P = 0,01).

Medicación de rescateOmalizumab subcutáneo

Los participantes adolescentes y adultos con asma moderada a grave, tratados con omalizumab subcutáneo requirieronsignificativamente menos fármacos agonistas beta2 de rescate comparados con los tratados con placebo (-0,63 inhalaciones/d[IC del 95%: -0,90 a -0,36; seis estudios; 2223 participantes]). (NB Como las desviaciones estándar no estaban disponibles endos ensayos (Vignola 2004; Humbert 2005), la estimación de la varianza en estos estudios se basó en las DE más conservadorasdisponibles en los otros estudios).


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Omalizumab intravenosoHubo una reducción significativa del uso de fármacos de rescate con el uso intravenoso de omalizumab en dosis altas. Al finalde la fase con esteroides estables, los participantes redujeron el uso de albuterol en un 14% con respecto al inicio del estudio (1,2inhalaciones por día) en el grupo con el tratamiento activo comparado con un 10% (0,8 inhalaciones por día) en el grupo deplacebo (P = 0,02) (Milgrom 1999).

Función pulmonarOmalizumab subcutáneo

FEM (am) al final del tratamientoNo se encontraron diferencias significativas generales entre los pacientes tratados con omalizumab subcutáneo y placebo (DM3,56 ml; IC del 95%: -5,05 a 12,18; cuatro estudios; 1651 participantes).

VEF1 al final del tratamientoNo hubo mejorías significativas del VEF1 de los participantes adolescentes y adultos con asma de moderada a grave (DM 68,31ml [IC del 95%: -23,45 a 160,07; Busse 2001; Solèr 2001).

Cambio del VEF1 con relación al valor inicialSe observaron mejorías pequeñas pero significativas con relación al valor inicial del VEF1 en dos ensayos (Vignola 2004: 73 ml;P = 0,032; Humbert 2005: 2,8% del valor teórico; P = 0,043).

Omalizumab intravenoso

Cambio del FEM(am) con relación al valor inicialHubo un aumento significativo del FEM matutino de 30,7 L/min en los participantes con tratamiento activo con omalizumabintravenoso comparado con 11,3 L/min en el grupo control (P = 0,007; Milgrom 1999).

VEF1 al final del tratamientoEn los participantes que recibieron omalizumab IV intravenoso, tampoco hubo una diferencia significativa del VEF1 (Milgrom1999).

Puntuaciones de los síntomasOmalizumab subcutáneo

Puntuaciones de los síntomas al final del tratamientoLos participantes con asma moderada/grave y grave que recibieron omalizumab tuvieron puntuaciones de los síntomas de asmasignificativamente menores durante la fase con esteroides estables (DM -0,46 (IC del 95%: -0,75 a -0,29; Busse 2001; Solèr 2001;Holgate 2004). Esto representa una reducción de poco más de un 10% de los valores iniciales. No hubo cambios significativosde los síntomas de asma en el estudio pediátrico (la mediana de las puntuaciones de asma nocturno fue 0 en ambos grupos entodo el estudio, Milgrom 2001).

Cambio de las puntuaciones de los síntomas con relación a los valores inicialesHubo reducciones significativas de las puntuaciones de los síntomas con relación al valor inicial a favor del omalizumab en dosensayos (Vignola 2004 (-1,8; P = 0,023); Humbert 2005(P = 0,039; no se presentaron las medias de las puntuaciones).

Omalizumab intravenosoLas puntuaciones de los síntomas de asma fueron significativamente menores en el grupo con tratamiento activo comparado conplacebo. Las puntuaciones medias de asma a las 12 semanas fueron 2,8; (DE 1,01) en el grupo de tratamiento con altas dosis,comparado con 3,1; (DE 1,02) en el grupo control (p = 0,008) (Milgrom 1999).

Calidad de vida/evaluación global de la efectividad del tratamientoOmalizumab subcutáneo

Cambio de las puntuaciones de calidad de vida con relación a los valores inicialesHubo una mejoría significativamente mayor del AQLQ general a favor del omalizumab de 0,32 (IC del 95%: 0,22 a 0,43; cincoestudios; 2131 participantes), que no alcanzó el valor de 0,5, validado para considerar que un efecto es clínicamente relevante(Juniper 1994).

Evaluación del control del asmaUn número significativamente mayor de investigadores calificaron el control del asma de los participantes con omalizumab comobueno o excelente comparado con placebo (un ensayo (Vignola 2004): 59% versus 41%; P < 0,001).


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Los participantes tenían mayor probabilidad de calificar el control del asma como bueno o excelente con el tratamiento conomalizumab comparado con placebo (OR 2,58 [IC del 95%: 1,94 a 3,43; dos estudios; n = 824; P < 0,00001).

Omalizumab intravenosoEn los pacientes tratados con omalizumab IV, un estudio (Milgrom 1999) mostró un aumento medio de 1,4 en el grupo con dosisalta versus 0,8 en el grupo con placebo en el Asthma Quality of Life Questionnaire for adults (escala: 1 a 7) (grupo de omalizumabversus el valor inicial P < 0,001; placebo versus el valor inicial, valor de P no publicado). Los resultados en los grupos pediátricosfueron similares (valores no informados).

(2) Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (fase de disminución de esteroide):Busse 2001; Holgate2004; Holgate 2004a; Milgrom 1999; Milgrom 2001; Solèr 2001)

Retiro de los esteroides inhaladosOmalizumab subcutáneoLos pacientes tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron significativamente más probabilidad de poder suspender por completoel uso de CSI que aquellos tratados con placebo (OR 2,50; IC del 95%: 2,00 a 3,13; Busse 2001; Holgate 2004; Milgrom 2001;Solèr 2001). Para lograr el retiro completo de los esteroides en una persona, será necesario tratar a seis personas con omalizumab(NNT = 6 [IC del 95%: 5 a 8] Figure 02). Esta estadística se deriva de las fases de disminución progresiva de los esteroides deentre 12 y 16 semanas, y supone un riesgo combinado del grupo control del 23%.

Figure 02Gráfico para indicar que para que una persona pueda suspender el tratamiento con esteroides, será necesario tratar a seis personas con omalizumab

En un ensayo con una extensión de 32 semanas, un 34% (85/254) de los participantes con asma moderada a grave en el grupotratado con omalizumab pudo mantenerse sin el uso de esteroides en comparación con un 14% (31/229) en el grupo control (Solèr2001, P < 0,001).

Omalizumab intravenosoDespués de la administración intravenosa de omalizumab, no hubo una diferencia significativa entre el número de participantesen el grupo tratado (18,6%; 18/97) y en el de control (11,8%; 11/93) que lograron un retiro completo del uso diario de CSI(Milgrom 1999).

Reducción del uso de esteroides inhaladosOmalizumab subcutáneo

Cambio de la dosis de CSI con relación al inicioHubo una reducción pequeña pero estadísticamente significativa de la dosis diaria de esteroides usados en los pacientes tratadoscon omalizumab comparado con placebo (DMP -118 mcg; equivalente diario de DPB [IC del 95%: -154 a -84]) (Busse 2001;

Solèr 2001; Holgate 2004). A pesar de que se observó un alto grado de heterogeneidad (I2 67,2%), el modelo de efectos aleatoriosno alteró la dirección del efecto.


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En los participantes pediátricos (Milgrom 2001) la mediana de la reducción de DPB fue de 100% en el grupo tratado conomalizumab comparado con un 66,7% en el grupo con placebo (P = 0,001).

Probabilidad de lograr una reducción de 50% de la dosis de CSILos pacientes tratados con omalizumab tuvieron una probabilidad significativamente mayor de poder reducir las dosis de esteroidesinhalados más del 50% (OR 2,50 [IC del 95%: 2,02 a 3,10] (Busse 2001; Holgate 2004; Milgrom 2001; Solèr 2001). Esto setraduce en un NNT(b) de 5 (Figure 03).

Figure 03Gráfico para demostrar que para que una persona pueda reducir el tratamiento en al menos un 50%, será necesario tratar a cinco personas con omalizumab.

Esto supone que alrededor del 56% de las personas podrían reducir sus esteroides inhalados en un 50% con placebo.

Omalizumab intravenosoEl omalizumab en altas dosis por vía intravenosa también causó un mayor número de participantes tratados (50/97; 51,6%) quelogró una reducción de la dosis superior al 50% en comparación con los del grupo control (35/93; 37,6%) (Milgrom 1999, P =0,05).

Retiro de los esteroides oralesOmalizumab subcutáneoNo hubo diferencias significativas del número de pacientes que pudieron suspender el tratamiento con esteroides orales entre elgrupo con omalizumab y con placebo (OR 1,18 [IC del 95%: 0,53 a 2,63]; Holgate 2004a).

Reducción de los esteroides oralesOmalizumab subcutáneoNo hubo diferencias significativas de la mediana de la reducción de la dosis diaria de esteroides orales entre los pacientes tratadoscon omalizumab y con placebo (Holgate 2004a: 69% versus 75% (P = 0,675).

Medicación de rescateOmalizumab subcutáneo

Cambio con relación al valor inicial del uso de fármacos de rescateEl tratamiento con omalizumab permitió a los participantes usar una cantidad significativamente menor de fármacos de rescateque con el placebo ([(DME -0,74; IC del 95%: -1,05 a -0,43; Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Solèr 2001). Los nivelesiniciales eran aproximadamente 4,5 inhalaciones por día para estos estudios.

Omalizumab intravenosoEn el estudio con administración por vía intravenosa, los cambios estadísticamente significativos del uso de fármacos de rescatea favor del omalizumab, logrados a las 12 semanas, aparentemente continuaron durante la fase de reducción de los esteroides(valores de P no disponibles, Milgrom 1999).

Exacerbaciones del asma


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Omalizumab subcutáneo

Odds-ratios combinadosDurante la fase de disminución progresiva de los esteroides, los pacientes tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron unaprobabilidad menor de presentar una exacerbación del asma comparados con los tratados con placebo (OR 0,46 [IC del 95%:0,36 a 0,59; cuatro ensayos; 1631 participantes]. Con los datos del subgrupo de usuarios de esteroides orales agregados, el ORfue 0,49 (IC del 95%: 0,39 a 0,62; cinco ensayos; 1726 participantes).

Si se supone una tasa general de eventos del grupo control del 32%, se necesitó tratar con omalizumab ocho participantes paraprevenir una exacerbación (NNT(b) = 8; IC del 95%: 7 a 11; ver Figure 04). Esta estadística deriva de las pruebas de los protocolosde disminución progresiva de los esteroides de entre 12 y 16 semanas.

Figure 04Gráfico para demostrar que para impedir una exacerbación de una muestra de pacientes de un protocolo de disminución progresiva de los esteroides, será

necesario tratar a ocho pacientes con omalizumab

HospitalizacionesHubo una reducción significativa de los "odds" de hospitalización de los participantes tratados con omalizumab comparados conel tratamiento con placebo (OR 0,11 [IC del 95%: 0,03 a 0,48]), Busse 2001; Milgrom 2001; Solèr 2001). Esto se traduce en unNNT (b) de 57 (ver Figure 05).


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Figure 05Gráfico para mostrar que por cada 57 participantes tratados con omalizumab, uno no tendrá una exacerbación que cause un ingreso en el hospital.

Exacerbaciones por participanteCuando se registraron las exacerbaciones como datos continuos, los pacientes tratados con omalizumab experimentaron menosexacerbaciones comparados con los tratados con placebo (DMP -0,27 [IC del 95%: -0,37 a -0,16; Busse 2001; Holgate 2004;Milgrom 2001; Solèr 2001; Holgate 2004a). A pesar de que no hubo diferencias significativas entre los participantes gravestratados con omalizumab y placebo, cuando se combinaron los datos de los pacientes moderados a graves, la estadística de resumenresultante fue significativamente a favor del omalizumab. El empleo de un modelo de efectos aleatorios no alteró la estimaciónpuntual o los intervalos de confianza.

Omalizumab intravenosoLas exacerbaciones del asma también se redujeron después del tratamiento con omalizumab intravenoso o placebo, el 30,2% delos participantes del grupo activamente tratado tuvo al menos una exacerbación durante la fase de reducción de los esteroidesversus 44,8% del grupo control (p = 0,03) (Milgrom 1999).

Puntuaciones de los síntomasOmalizumab subcutáneo

Cambio de las puntuaciones de los síntomas con relación a los valores inicialesBusse 2001 informó que el cambio medio de las puntuaciones de los síntomas entre el valor inicial y el final de la reducción deesteroides fue mayor en el grupo con omalizumab comparado con placebo (-1,93 versus-1,44 respectivamente; P < 0,001), mientrasque Milgrom 2001 informó que las medianas de las puntuaciones de los síntomas nocturnos no cambiaron en los grupos detratamiento durante el estudio, aunque las puntuaciones medias fueron inferiores en el grupo de tratamiento en todas las evaluaciones(no se informó el valor de P). No fueron detectadas diferencias de las puntuaciones de los síntomas diurnos entre los grupos,hasta la semana 22 (durante la fase de reducción de los esteroides): valor de la mediana 0,36 versus 0,54 de los grupos de tratamientoy control, respectivamente; no se informó el valor de P). La reducción de las puntuaciones de los síntomas diurnos que ocurriódespués de la semana 22 persistió hasta el final del estudio.

Omalizumab intravenosoHubo una reducción pequeña (pero estadísticamente significativa) de las puntuaciones medias de los síntomas de asma en losparticipantes tratados con omalizumab intravenoso al finalizar las 20 semanas de 2,7 (DE 1,01) comparado con el grupo de placebo2,9 (DE 1,0) (P < 0,05) (Milgrom 1999).

Calidad de vidaOmalizumab subcutáneo

Cambio de las puntuaciones de calidad de vida con relación a los valores inicialesSe usaron datos no publicados para Holgate 2004: el cambio general fue 0,68 (DE 1,02) para omalizumab versus 0,26 (DE 0,96)para el placebo (no hay valores de P disponibles). En los participantes graves, hubo una diferencia significativa del número de


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pacientes que lograron una mejoría clínicamente relevante de la calidad general de vida (un aumento de al menos 0,5 sobre elvalor inicial) en el grupo con Omalizumab (57,5%) comparados con el grupo con placebo (38,6%); P < 0,01. Un mayor númerode pacientes en el grupo tratado con omalizumab (16%) en comparación con el grupo tratado con placebo (5,9%) informó tambiénuna mejoría clínicamente importante en su calidad general de vida (p < 0,05).

Evaluación del control del asmaLos participantes con asma moderada a grave de dos estudios tratados con omalizumab tuvieron mayor probabilidad de calificarel tratamiento como bueno o excelente que los tratados con placebo (OR 2,72 [IC del 95%: 2,04 a 3,62]). Esto se traduce a unNNT(b) de 5 (Figure 06).

Figure 06Gráfico para demostrar que por cada cinco personas tratadas con omalizumab, una persona más calificará su control del asma como bueno o excelente.

SeguridadSe combinaron los datos de seguridad de todos los estudios disponibles, independientemente de si habían realizado una fase dedisminución progresiva de los esteroides. Se consideró que los datos relacionados con la seguridad podían combinarse a partirde diferentes protocolos de estudio mientras que la dosis de omalizumab permaneciera estable en todos los ensayos y todostuvieran una duración entre 28 y 32 semanas.

No se observaron diferencias en la cefalea, urticaria, el número de participantes con eventos adversos y las pérdidas debido a loseventos adversos. El omalizumab causó significativamente más reacciones en el sitio de inyección comparado con placebo (OR:2 [IC del 95%: 1,37 a 2,92]; TEC: 5,5%). Esto corresponde a un NNT (d) de 21 (Figure 07).


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Figure 07Gráfico para demostrar que para que una persona desarrolle una reacción en la zona de la inyección, será necesario tratar a 21 pacientes con omalizumab

durante 28 a 32 semanas.

RetirosLos retiros fueron poco frecuentes en los estudios que usaron omalizumab por vía subcutánea. En los participantes adultos Busse2001informó dos retiros del grupo de tratamiento debido a eventos adversos. Ninguno fue considerado como relacionado con losfármacos. Solèr 2001informó cinco retiros del estudio, todos fueron del grupo con placebo. En el estudio pediátrico (Milgrom2001), 5/225 (2,2%) niños tratados se retiraron del ensayo; cuatro de ellos debido al dolor o al miedo a la inyección, y un niñose retiró debido a una urticaria leve a moderada en dos ocasiones. En el grupo de placebo 2/109 (1,8%) niños se retiraron debidoal dolor o al miedo a la inyección y hubo un niño que fue retirado debido a la hospitalización prolongada por una fractura decadera. Dos participantes se retiraron de la población adulta grave (Holgate 2004), ambos del grupo placebo.

En el estudio con omalizumab intravenoso en participantes con asma moderada a grave, los retiros fueron menos frecuentes enla población con el tratamiento activo (3/106 [omalizumab] versus 5/105 [placebo]; los valores de p no fueron informados, peroobviamente no son significativos) Milgrom 1999.

(3) Omalizumab en aerosol versus placebo (en pacientes que no recibían la etapa 1 de CSI) (Fahy 1999)

IgE sérica libreLa administración de omalizumab por aerosol no causó disminución de los niveles de IgE sérica libre y no se observaron diferenciassignificativas en las concentraciones de IgE libre entre los participantes tratados o los controles.

ExacerbacionesNo se informaron datos sobre las tasas de exacerbación.

Uso de medicación de rescateNo se informaron datos sobre el uso de fármacos de rescate.

Función pulmonarNo se encontraron diferencias significativas del VEF1 o la FEM matutina entre los participantes tratados con omalizumab y losparticipantes con placebo (VEF1: p = 0,12; FEM: p: = 0,3).

Prueba de provocación bronquial con alergenoNo hubo diferencia significativa del área bajo la curva de los valores entre cero y una hora después de la provocación con elalergeno, entre los pacientes tratados con una dosis baja de omalizumab (-842 [porcentaje de descenso en VEF1*minutos]) + 527[DE ± media]), altas dosis de omalizumab (-880 [porcentaje de descenso en VEF1*minutos] ± 653) y placebo (-874 [porcentajede descenso en VEF1* minutos] ± 407) (no se informaron valores de P). De manera similar, no se encontraron diferenciassignificativas de la respuesta tardía de las vías respiratorias entre los grupos de tratamiento.

Seguridad


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Se produjeron más quejas de cefalea entre los participantes tratados con omalizumab en aerosol comparado con los pacientes delgrupo con placebo (9/12 pacientes que recibieron dosis bajas de omalizumab, 8/10 pacientes con dosis altas de omalizumab y3/11 pacientes tratados con placebo). Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación estadística. Un sujeto desarrollóanticuerpos IgG e IgA anti-omalizumab durante la fase de tratamiento del ensayo. Estos anticuerpos no se detectaron durante elseguimiento, 11 semanas después del final del estudio.

4) Omalizumab intravenoso versus placebo (en los pacientes que no recibían CSI) (Boulet 1997; Fahy 1997)

IgE sérica libreLa administración intravenosa de omalizumab resultó en la disminución de la IgE sérica libre con relación a los valores iniciales,comparado con los participantes tratados con placebo. Fahy 1997 presentó estos datos gráficamente. Los valores para la IgE librepostratamiento calculados a partir de los gráficos fueron 12 ± 6,32 UI/L en el grupo de tratamiento y 96 ± 12,9 UI/L en el grupode control (P < 0,00001). Boulet 1997 informó datos de los valores de IgE libre sérica al inicio y una semana después de laterminación del ensayo como la media geométrica y el error estándar. La IgE libre disminuyó de 287,8; 124 ng/ml a 30 ± 10,7ng/ml en el grupo de tratamiento (p < 0,001). No se informaron cambios en la IgE sérica libre en el grupo control.

Exacerbaciones del asmaNo se informaron datos sobre las tasas de exacerbación.

Medicación de rescateNo hubo diferencia significativa en el uso de fármacos de rescate entre los participantes tratados con omalizumab intravenoso oel placebo (Boulet 1997; Fahy 1997) (P = 0,67).

Función pulmonarNo se detectaron diferencias estadísticamente significativas del VEF1 o de la FEM al final de los protocolos de estudio (no seinformaron los valores de p en los artículos publicados). Un análisis agrupado del VEF1 fue no significativo (DME 0,51, IC del95%: -0,13 a 1,15). El análisis combinado del FEM tampoco fue significativo (DME 0,35; IC del 95%: -0,29 a 1,00). Estorepresenta una diferencia de 32 ml (IC del 95%: -26,53 a 91,5).

Prueba de provocación bronquialEl descenso del VEF1 después de la prueba de provocación con el alergeno fue significativamente mayor en las poblaciones conasma leve tratadas con placebo comparadas con el grupo tratado con omalizumab. Durante la respuesta asmática temprana (RAT)hubo un descenso máximo de un 34% (DE 4) en el VEF1 en los sujetos tratados con placebo comparados con un 18% (DE 8) dedescenso en el grupo tratado con omalizumab (p < 0,02) (Fahy 1997). De igual manera, los participantes tratados con placeboexperimentaron un 18% (DE 17) de descenso del VEF1 durante la fase tardía de respuesta inducida por el alergeno (FTR) encomparación con 9% (DE 10) en los participantes con el tratamiento activo (p < 0,02). Hubo una disminución significativa en lahiperreactividad bronquial específica al alergeno en el grupo tratado con omalizumab, que no fue observada en el grupo conplacebo (Boulet 1997). Los participantes con tratamiento activo requirieron de manera constante más de dos dosis de duplicacióndel alergeno para alcanzar un 15% de descenso del VEF1(PC 15), con relación a los valores iniciales medidos en tres puntostemporales diferentes. En cambio, los participantes tratados con placebo no mostraron un cambio del PC 15 frente a omalizumab(P < 0,002).

Puntuaciones de los síntomasEl análisis combinado de las puntuaciones de los síntomas de los asmáticos leves que recibieron omalizumab intravenoso nomostró un efecto del tratamiento a favor del omalizumab (DME -0,33, IC del 95%: -0,96 a 0,31).

SeguridadSe observaron pocos eventos adversos en los participantes con asma leve que recibieron omalizumab endovenoso y estos eventosno fueron significativamente diferentes de los efectos secundarios observados en los participantes tratados con placebo. Todoslos efectos secundarios fueron leves. Entre los 20 participantes asignados al azar en los ensayos realizados por Boulet 1997, unparticipante del grupo tratado con omalizumab se retiró debido a una erupción cutánea tipo urticaria, generalizada y transitoria,que ocurrió después de la primera dosis de omalizumab. Esta erupción cutánea respondió al tratamiento con antihistamínicosorales. Un participante tratado con omalizumab también se retiró del ensayo realizado por Fahy 1997 a la cuarta semana. Esteparticipante desarrolló una exacerbación del asma, que fue precedida por los síntomas de una infección de las vías respiratoriassuperiores. Ningún participante tratado con omalizumab intravenoso desarrolló anticuerpos detectables contra el omalizumab.

5) Omalizumab subcutáneo versus placebo (en los pacientes que no recibían CSI) (Djukanovic 2004; Bruno 2005; Hanf2005; van Rensen 2005)

IgE sérica libre


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Todos los participantes tratados con Omalizumab en Djukanovic 2004 y Hanf 2005 tuvieron concentraciones de IgE libresignificativamente menores comparados con placebo (datos no mostrados).

ExacerbacionesNo se presentaron datos sobre las exacerbaciones

Uso de medicación de rescateNo se informaron datos sobre el uso de fármacos de rescate.

Función pulmonarNo se informaron diferencias significativas entre el placebo y omalizumab en relación con el % del valor del VEF1 teórico. Lasdiferencias del valor inicial entre grupos implican que los datos sobre VEF1 no podían analizarse confiablemente. Bruno 2005y van Rensen 2005 no informaron diferencias significativas del cambio medio de la respuesta a la metacolina entre el omalizumaby el placebo. van Rensen 2005informó una diferencia significativa a favor del omalizumab en LAR (P < 0,05).

SíntomasNo se informaron datos sobre los síntomas

DISCUSIÓN

Se analizó el uso del omalizumab en 15 ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo, con 3143 pacientes asmáticos condiferente gravedad, la mayoría con asma de moderada a grave. Los ensayos examinados fueron de diseño similar con fases dereducción de los esteroides de ocho a 16 semanas. Sin embargo, se requerirán ensayos clínicos más largos para la evaluacióncompleta de la eficacia a largo plazo y la seguridad del tratamiento con omalizumab.

Eficacia y SeguridadEl omalizumab subcutáneo también redujo las exacerbaciones del asma, cuando se usó como adyuvante del tratamiento conesteroides o como agente economizador de esteroides. Se demostró que el omalizumab es superior al placebo para permitir a losparticipantes suspender el tratamiento con esteroides después de la administración intravenosa o subcutánea del fármaco en formamensual o quincenal. Se observaron mejorías significativas de la calidad de vida relacionada con la salud con omalizumabcomparado con placebo. No se observaron pruebas de un efecto sobre la función pulmonar con omalizumab. Los efectos secundariosdespués del tratamiento con omalizumab fueron leves a moderados y no fueron significativamente diferentes de los del placebo,con excepción de las reacciones en la zona de inyección.

Esta revisión tenía dos resultados primarios; las exacerbaciones y el uso de esteroides. El omalizumab redujo las exacerbacionescuando se evaluó como tratamiento coadyuvante y como agente economizador de esteroides, en el asma moderado a grave. Sinembargo, en el subgrupo de pacientes que requerían esteroides orales, no se observó un efecto significativo del omalizumab sobrelas exacerbaciones del asma o la dosis diaria de esteroides orales (Holgate 2004a). Por lo tanto, estos datos no apoyan laextrapolación de los efectos positivos del omalizumab en los pacientes en la etapa dos/tres de las guías, a los pacientes con asmadependiente de esteroides orales en la etapa cinco. Es necesario realizar más ensayos en esta población grave, dependiente deesteroides orales, para determinar si se beneficiarán con el tratamiento con omalizumab.

La reducción de la dosis diaria de esteroides inhalados después del tratamiento con omalizumab fue moderada pero significativa.La magnitud de la variación estadística en este resultado podría atribuirse a las dosis mayores de esteroides equivalentes al DPBen Holgate 2004 en relación con Busse 2001 y Solèr 2001. Cabe destacar que los participantes tratados con placebo tambiénpudieron reducir el uso de CSI en cantidades significativas, posiblemente debido al mejor cumplimiento de las dosis prescritas.La presentación de los datos dicotómicos en los estudios publicados y los datos continuos no publicados en el informe de la FDAhan permitido considerar la importancia de ambos métodos de medición de los efectos. La Tabla 11 y la Tabla 12 muestran losefectos del tratamiento con omalizumab en relación con los resultados dicotómicos y continuos. El tratamiento con omalizumabaumentó la probabilidad de reducir los esteroides. Sin embargo, las dosis iniciales de esteroides, los notables efectos del tratamientocon placebo y la diferencia media del consumo de esteroides entre el tratamiento y el placebo, ponen el duda el verdadero tamañodel efecto economizador de esteroides del omalizumab. No todos los participantes de los estudios se beneficiaron con el tratamientocon omalizumab. Aproximadamente el 16% de los pacientes graves lograron menos del 25% de reducción del uso diario deesteroides inhalados, durante la fase de reducción de los esteroides. En el estudio que incluyó pacientes pediátricos, de 225participantes tratados con omalizumab, nueve necesitaron la misma cantidad de esteroides o la incrementaron (informado comoreducción < 0% del uso de esteroides) (Milgrom 2001). No estaba claro si el asma de estos niños era más grave. Estos resultadosconfirman la necesidad de definir mejor qué pacientes se beneficiarán más con el tratamiento con omalizumab. Desafortunadamente,no todos los asmáticos situados en el extremo del espectro de gravedad, que son los que más se beneficiarían de la reducción del


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consumo de esteroides, responderán al tratamiento con omalizumab, lo que puede reflejar la heterogeneidad de la etiología y lapatología, especialmente en este grupo.

Los datos sobre la calidad de vida al final del ensayo sugirieron un efecto placebo importante. Se obtuvieron pruebas adicionalesde la percepción positiva de los pacientes del tratamiento con omalizumab, con el análisis combinado de los resultados de laefectividad global del tratamiento de dos ensayos con omalizumab subcutáneo. Las mejorías de la eficacia general del tratamientoy de la calidad general de vida observadas en los sujetos de control indican que el diseño básico del ensayo, que incluía el controlmédico estricto, puede haber contribuido a un efecto placebo o de Hawthorne significativo.

El efecto del omalizumab sobre la función pulmonar fue inconsistente, con varios estudios que informaron cambios significativoscon relación al valor inicial del VEF1 y del flujo máximo (Vignola 2004; Humbert 2005), pero las estimaciones combinadas delos datos registrados como valores finales no fueron significativamente diferentes. Esto concuerda con los estudios que no informanuna relación entre la disminución de los ingresos en los hospitales y la mejoría de la función pulmonar (Qureshi 1998) y unaasociación mínima entre la función pulmonar y calidad de vida relacionada con la salud (Wijnhoven 2001). Todavía no está clarocómo la mejoría de la función pulmonar se traduce en resultados clínicamente relevantes. La relación entre la gravedad de laenfermedad asmática y la función pulmonar requieren la realización de más investigaciones. Dado el contexto en el que se haevaluado el omalizumab en esta revisión, quizá no se puedan prever aumentos perceptibles de la función pulmonar, en particularcon la optimización del tratamiento inhalado básico.

El uso de un anticuerpo IgG humanizado anti-IgE ha planteado inquietudes teóricas, relativas a la posible aparición de unapatología mediada por inmunocomplejos y a una respuesta inmunitaria anormal a la infección parasitaria. El anticuerpo quiméricotambién podría inducir anticuerpos contra los epítopos de ratón. La administración de anti-IgE por vía parenteral induce laformación de inmunocomplejos pequeños (< 10 KDa), que se eliminan por el riñón (Arshad 2001). No hubo ningún informe deefectos secundarios mediados por inmunocomplejos en estudios de hasta 16 semanas de administración. El omalizumab poraerosol no mostró efectos significativos sobre la respuesta asmática, inicial y tardía, inducida por el alergeno. Muchos de losefectos secundarios observados fueron similares en los adultos y en los niños, aunque el prurito fue informado sólo en los niños.La incidencia de eventos adversos no fue significativamente diferente del placebo. Además, no se desarrollaron anticuerpos contrael omalizumab en los participantes tratados por vía subcutánea o intravenosa, aunque ocurrieron transitoriamente en un participanteque recibió el tratamiento con anti-IgE inhalado. Persiste la necesidad de contar con mayor información sobre el perfil de inocuidaddel fármaco usado a largo plazo y en diferentes poblaciones, tales como aquellas con parasitismo endémico. Finalmente, es posibleque el omalizumab pueda tener eficacia clínica en las enfermedades mediadas por IgE que repercuten en otros órganos, como laesofagitis eosinofílica, la dermatitis y la anafilaxia. Se justificaría realizar trabajos adicionales en estas áreas.

Metodología del ensayo, generalización y análisis de los respondedoresLos criterios de entrada en los estudios requirieron que se demostrara la sensibilidad a los alergenos ambientales y lasconcentraciones elevadas de IgE, lo que puede no ser representativo de la población asmática general. El alto número de fracasosdel cribaje (screening) en varios estudios es digno de mención (Busse 2001: 525 ingresados / 1117 con cribaje (screening); Solèr2001: 546 ingresados / 1356 con cribaje (screening); Milgrom 2001: 334 ingresados / 501 con cribaje (screening); Holgate 2004& Holgate 2004a: 365 ingresados/706 con cribaje (screening). Los niveles de IgE fuera del rango de los fijados como criteriosde entrada fueron la razón más común para el fracaso en el cribaje (screening). Incluso dentro de este estrato seleccionado, muchospacientes demostraron poca o ninguna respuesta al omalizumab. No está claro, a partir de los estudios publicados hasta el presente,porqué algunos pacientes responden y otros no lo hacen, por lo que es difícil extrapolar algunos de los resultados positivos deesta revisión a la población asmática general.

El costo del tratamiento con omalizumab subcutáneo en el Reino Unido varía de 3.330 a 16.650 libras esterlinas por año. Dadala naturaleza lenta y costosa del tratamiento y para que se aplique a los pacientes que tienen mayor probabilidad de beneficiarse,es importante que el énfasis de los estudios futuros esté en los métodos para identificar los posibles pacientes que responden altratamiento. Se han realizado cuatro análisis de pacientes que responden al tratamiento con diferentes definiciones de asmáticos"en riesgo" o "graves" (Babu 2001; Holgate 2001; Wenzel 2002; Bousquet 2004). Bousquet 2004 informó que los pacientestienen mayor probabilidad de responder al tratamiento si se los caracteriza por uno o más de: bajo VEF1, hospitalización frecuentey dosis alta de CSI. El número de pacientes que recaen en esa categoría representó un 36% del número general de pacientesingresados en los dos ensayos analizados (para obtener más información sobre estos análisis ver Tabla 03). A pesar de que talesestudios utilizaron los resultados de los ensayos prospectivos, usaron hipótesis post-hocclínicamente posibles para explicar lasvariaciones de la respuesta, pero que también restringen aun más el grupo de los respondedores. Las "variables predictoras de larespuesta" generadas por estos estudios pueden usarse para determinar quién recibirá el tratamiento, en lugar de establecerprioridades de investigación futuras en las que los criterios de ingreso deben reflejar la disposición de este grupo pequeño derespondedores. La clasificación de los estudios incluidos en esta revisión no logró identificar una respuesta sistemáticamentediferente al tratamiento en Holgate 2004; Holgate 2004a y Humbert 2005 y los de los otros estudios. Dados los desajustes entre


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el tamaño de la muestra más pequeño de estos estudios y las muestras más grandes ingresadas en los otros estudios, los subgruposseleccionados en la revisión pueden no haber tenido el poder estadístico adecuado para detectar las diferencia de las respuestas.Además, los datos actuales disponibles con relación a los pacientes con esteroides orales (Holgate 2004a) no son suficientes parajustificar la extrapolación de los resultados a este grupo. Cabe destacar que las características de las poblaciones indican que lasrecomendaciones están dirigidas a un subconjunto de participantes particularmente graves, a saber, aquellos con exacerbacionesdel asma graves documentadas a pesar de la alta dosis diaria de corticosteroides inhalados, más un agonista beta-2 inhalado deacción prolongada (EMA 2005). Tales características se asemejan más estrechamente a los reclutados por Humbert 2005.

Los estudios clínicos futuros deben tener diseños clínicos más realistas, que puedan generalizarse fácilmente al consultorio habitualde asma y a la indicación autorizada del omalizumab. Los ensayos actuales incluían evaluación por los pacientes, dos veces aldía, del flujo máximo y de los síntomas de asma y una evaluación médica quincenal. El control tan estrecho, con un mejorcumplimiento del tratamiento con CSI, puede haber contribuido al efecto placebo significativo observado en todos los resultadosclínicos.

La mayoría de los participantes eran adultos o adolescentes, y solamente un ensayo reclutó participantes pediátricos de entrecinco y 12 años de edad. La mayoría de los estudios en "adultos" incluían pacientes de 12 a 17 años, aunque este grupo departicipantes representó sólo un porcentaje pequeño de la muestra general (entre 6% y 8%, ver Tabla 16). Un ensayo pediátricoincluyó pacientes de sólo cinco años. También es necesario confirmar estos efectos en las poblaciones pediátricas, especialmenteporque el cumplimiento de las inyecciones mensuales del fármaco puede provocar más oposición en los pacientes pediátricos.Milgrom 2001 informó un número pequeño de retiros en los niños, debido al dolor y el temor a la inyección. Mientras que losresultados del ensayo pediátrico fueron en general similares a lo informado en los ensayos que incluían pacientes adultos yadolescentes, se observaron algunas diferencias, en particular en los datos de las exacerbaciones durante la fase con esteroidesestables, que sugieren la necesidad de realizar más evaluaciones del omalizumab en poblaciones exclusivamente pediátricas.

La eficacia clínica a largo plazo del omalizumab se ha evaluado en las fases de extensión de algunos de los estudios centralesrevisados en este análisis. Ahora los datos completos de la fase de extensión en Solèr 2001 se han publicado Es posible que eluso a largo plazo del omalizumab aumente el número de pacientes que logran reducciones importantes del uso de esteroides ytengan exacerbaciones con menor frecuencia que el control (Solèr 2001). Es necesario realizar estudios con la fase de reducciónde los esteroides muy superior a 16 semanas, para investigar la eficacia a largo plazo del tratamiento con anti-IgE. La interrupcióndel tratamiento con omalizumab se asocia con aumentos de las concentraciones séricas de IgE libre hasta regresar en ocho semanasa los valores al inicio del estudio (Casale 1997). Esto implica que es necesario que se continúe el tratamiento a largo plazo paraque la eficacia persista, lo que tiene implicaciones significativas en el costo.

Serán necesarias investigaciones adicionales sobre la relación costo-efectividad del omalizumab, para identificar su función enel tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias mediadas por IgE, y los estudios futuros deben incluir comparacióncon otras opciones de tratamiento en el paso 2 de las guías de asma. El diseño del estudio debe intentar superar el efecto deconfusión de la mejoría del cumplimiento del tratamiento con CSI, que fue evidente en los estudios analizados, debido a laintensidad del control durante los mismos. Esto podría lograrse al optimizar las dosis de esteroides antes de ingresar en las fasesde tratamiento para determinar el grado en que los participantes pueden reducir las dosis de esteroides sin que se deteriore elcontrol del asma .

Guías de tratamiento del asma por etapas y omalizumabEl efecto economizador de esteroides del uso del omalizumab es un efecto clínico importante para los pacientes asmáticos graves,que están en riesgo de sufrir graves efectos secundarios por el uso diario de altas dosis de esteroides inhalados u orales. Sinembargo, los efectos observados en los estudios revisados fueron generalmente pequeños. El modesto efecto economizador deesteroides del omalizumab en los pacientes moderadamente graves tiene que contraponerse al costo del tratamiento con anti-IgE.Una pregunta importante es el lugar del omalizumab en el tratamiento del asma, de acuerdo con las guías actuales. Las guías delGlobal Initiatives for Asthma (GINA) sitúan a los pacientes que requieren corticosteroides inhalados regularmente en la etapados o superior de la gravedad del asma (GINA 2002). Tales pacientes requieren generalmente dosis diaria de esteroides inhalados,a menudo en combinación con betaagonistas de acción prolongada. En la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión, seevaluó el omalizumab como un tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados. Aunque el omalizumab resultó útil comotratamiento coadyuvante, es importante determinar si es más beneficioso clínicamente o más efectivo en relación con el costoque otros fármacos como los betaagonistas de acción prolongada, o incluso los agentes antileucotrienos o los inhibidores de lafosfodiesterasa (PDEI). Deben realizarse estudios comparativos frente a estos fármacos.


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CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

El omalizumab es un enfoque nuevo del tratamiento del asma crónica. Los datos de los ensayos de la Fase III han mostrado queel fármaco tiene un pequeño efecto economizador de los esteroides. El significado clínico de la magnitud de la reducción siguesiendo cuestionable. El omalizumab fue más eficaz que el placebo para reducir las exacerbaciones y mejoró la calidad de vidarelacionada con la salud. En los pacientes con esteroides orales, no se observó un impacto significativo del omalizumab sobrelas exacerbaciones o la dosis de esteroides orales. Se necesitan más pruebas para justificar que estos pacientes reciban estetratamiento. Como el omalizumab es una opción de tratamiento costosa, será importante determinar qué pacientes se beneficiaránmás con su uso. Para justificar el tratamiento con anti-IgE, sería necesario que la cantidad de esteroides a la que los enfermos deasma dejen de usar como resultado del tratamiento signifique una ventaja significativa en cuanto a un menor riesgo de exposicióna los esteroides. La razón costo-beneficio en los pacientes menos graves requiere evaluación. El fármaco sólo se ha evaluado enun ensayo pediátrico y parece improbable que pueda recomendarse fácilmente su uso en niños, según los resultados de sólo unensayo.

Implicaciones para la investigación

Se necesita más investigaciones sobre la función del omalizumab en el tratamiento del asma crónica. Específicamente, haynecesidad de:

• ensayos clínicos que evalúen el uso a largo plazo del omalizumab• más estudios para evaluar el efecto economizador de esteroides en el asma grave• más evaluaciones clínicas en la población pediátrica• evaluación clínica de los efectos del omalizumab en los pacientes con enfermedades alérgicas múltiples, p.ej., asma alérgica

y eccema• ensayos que evalúen la relación entre costo y beneficio del tratamiento con anti-IgE en el asma crónica grave y moderada/grave• una comparación directa con doble simulación del omalizumab versus otros posibles agentes economizadores de esteroides

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen el Overseas Researcher bursary proporcionado por el Thriplow Charitable Trust. Esto permitió al Dr.Michele Monteil viajar para estar con la base editorial del Grupo de Vías Respiratorias y trabajar en la revisión durante tressemanas. Una beca del Nederlands Astma Fonds permitió la actualización de esta revisión en 2006. Se agradece al Dr. KenMacRitchie de Novartis, que proporcionara resúmenes de algunos de los ensayos, y también que ayudara a establecer contactocon los autores del estudio. Damos las gracias a Steve Cook de Acumed, por proporcionar datos inéditos sobre los estudios. Seagradece a Karen Blackhall, Bettina Reuben y Steve Milan por el extenso cálculo, técnico y metodológico. Damos las gracias aDonna-Marie Sugden por examinar la sinopsis y la revisión desde la perspectiva del consumidor. Se agradece el apoyo editorialdel Dr. Chris Cates y del Prof. Paul Jones.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Samantha Walker ha recibido subsidios para viajes de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Aventis Pharma y 3M.Michele Monteil ha recibido subvenciones para viajar de GlaxoSmithKline y Merck Sharpe & Dohme. EH Walters ha recibidoapoyo para investigaciones de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Novartis, Boehringer y Schering Plough. Ninguno de los otrosrevisores tiene ningún conflicto de intereses conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• No se presentan las fuentes de financiamiento

Recursos internos

• NHS Research and Development UK

• The Thriplow Charitable Trust UK


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• Nederlands Astma Fonds NETHERLANDS

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Boulet 1997Study

Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.Methods

N = 20. Mean age 27 +/- 8.06. Eight females. Mild asthmatics were recruited.Inclusion criteria: stable, mild asthma, requiring only an inhaled beta-2 agonist ondemand to control. At least 1 highly positive allergy skin prick test to at least oneaeroallergen, early asthmatic response, FEV1 > 70%, methacoline provocativeconcentration causing 20% fall in FEV1.Exclusion criteria: history of anaphylaxis, recently unstable asthma (ER visit in previous6 weeks), respiratory infection or aeroallergen exposure (other than HDM) within4weeks, smoking within 12months, women of child bearing age and a lack of effectivecontraception. Baseline characteristics: FEV1: 92 +/- 11, IgE: placebo: 1808/- 3382,Omalizumab: 616 +/- 487.

Participants

Intravenous rhuMAb-E25 (2.0 mg/kg) or placebo at day 0. Six subsequent injectionsof 1.0 mg per kg versus placebo. Treatment lasted for 10 weeks.

Interventions

Tolerance and safety, allergen PC15, methacoline responsiveness, serum rhuMab-E25and IgE levels, respiratory symptoms and pulmonary function, cutaneous responsesto allergen.

Outcomes

Jadad score: 4Notes

AAllocation concealment

Bruno 2005Study


N = 34. Mean age unclear. Treatment group: 18; control group: 16Inclusion criteria: mild to moderate allergic asthma

Participants

Subcutaneous Omalizumab versus placebo (dosage unclear)Treatment lasted for 12 weeks

Interventions

Airway responsivenessOutcomes

Unpublished conference abstract: Jadad score: 2Notes

BAllocation concealment

Busse 2001Study

Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial. Randomisation bycomputer-generated random number sequences.

Methods

N = 525. Age range 12-75, 215 males. Treatment group: N = 268, control group: N =257. Participants with moderate to severe asthma were recruited.Inclusion criteria: Asthma diagnosed for more than one year, positive response to skinprick to one common allergen, total IgE serum > 30 IU/mL and < 700 IU/mL, FEV1reversibility of 12%

Participants

Subcutaneous Omalizumab (0.016 mg/kg IgE (IU/mL) per 4 weeks. Participants received150 or 300 mg every 4 weeks or 225, 300 or 375 mg every 2 weeks, or placebo. Initialphase of the trial was a stable steroid phase of 16 week duration, followed by a 12week steroid reduction phase.

Interventions

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No. participants with exacerbations, mean no. exacerbation per patient, mean no. daysper exacerbation, adverse events, reduction in ICS, rescue medication usage, globalevaluation, serum IgE levels.

Outcomes

Jadad score: 4Trial 008

Notes


Djukanovic 2004Study

Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.Methods of allocation/blinding not reported.

Methods

N = 46. Median age: 26 (range 19-48); Treatment group: 22; control group: 23. Gender:M/F: 22/24; FEV1 (% predicted): Omalizumab: 84; Placebo: 86Inclusion criteria: stable, mild to moderate asthma (NHLBI definition); treatment withinhaled beta-agonists only; exacerbation-free 6 weeks prior to study entry; age 18-50years; total serum IgE 30-700IU/ml; +ve skin prick test to >/=1 allergen; airwayhyperresponsiveness as defined by PC20 </= 8mg/ml; sputum eosinophelia 2% ormore of nonsquamous cells

Participants

Sucutaneous Omalizumab (0.016mg/kg per IgE (IU/ml) versus placeboStudy duration: 16 weeks

Interventions

Methacholine challenge; FEV1; Serum free IgE levelsOutcomes

Jadad score: 3Notes


Fahy 1997Study


N = 19. Mean age 31.5 +/- 4.87, Gender not reported. FEV1: 94.5% predicted +/- 16.72,PC20 mg/ml: 0.62 +/- 0.77, IgE IU/L: 141 +/- 119. Mild asthmatics were recruited.Inclusion criteria: FEV1 > 70%, bronchial hyperactivity to methacoline, positive skinprick test to HDM, cat pelt/rye grass, serum IgE level < 500 IU/ml. Exclusion criteria:Use of corticosteroids in previous 6 weeks, U/L RTI in previous 6 weeks, tobaccouse/history of significant medical illness.

Participants

Intravenous infusion of rhuMAb-E25 5mg/ml (0.5 mg/kg) for nine visits versus placebo.Treatment lasted nine weeks.

Interventions

FEV1, PEF (am and pm), asthma symptoms, albuterol use, total serum IgE, inducedsputum , PC20, percentage fall in FEV1 during early and late response, blood eosinophilpercentage.

Outcomes

Jadad score: 4Notes


Fahy 1999Study

Randomised, multi-centre double-blind, parallel group placebo controlled study, withidentical matching placebo

Methods

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N = 33. Mean age 28.64 +/- 6.6, 21 male participants. Twelve participants wererandomised to receive E25 1 mg, 10 participants were randomised to receive E25 10mg and 11 were randomised to receive placebo. Two participants dropped out of theplacebo group. All had mild asthma.Inclusion criteria: FEV1 > 70% predicted, bronchial hyperactivity to methacoline, serumIgE < 300 IU/ml, positive skin prick test to aeroallergen.Exclusion criteria: Corticosteroids in previous 6 weeks, symptoms of upper/lower RTIin previous 6 weeks, history of tobacco use. Baseline characteristics: FEV1 81.96%predicted +/- 15.92, IgE: 243.61 +/- 149.5

Participants

Aerosolised rhuMAb-E25 (1 mg or 10 mg) versus placebo, via inhaler device.Treatmentlasted for eight weeks with a four week follow-up period.

Interventions

FEV1, PEF(am), PC20, Serum IgE levels.Outcomes

Jadad score: 4Notes


Hanf 2005Study


N = 19 . Mean age unclear. Treatment group: 9; control group: 10Concomitant therapy unclearInclusion criteria: participants with allergic asthma.

Participants

They were treated with subcutaneous omalizumab 0.016 mg/kg/IgE [IU/ml] every 4weeks or placeboStudy duration: 12 weeks

Interventions

Serum analysesOutcomes

Unpublished conference abstractJadad score: 2

Notes


Holgate 2004Study

Randomised, double-blind, parallel group multi-centre placebo controlled trial.Randomisation by computer-generated randomisation after run-in. Allocation byindependent personnel. Scratch cards given to investigators to be broken in case ofemergency.

Methods

N = 246. Treatment group: 126, control group: 120 (2 withdrawals due to keratitis anddysphonia - communication from Acumed). Mean age (placebo): 40.5 (12-71), treatment

Participants

group: 41.1 (12-75). Female/Male percentage: placebo; 57.5/42.5, treatment; 64.3/35.7.Severe asthmatics optimally controlled, requiring high dose fluticasone. FP dose:between 1000 and 2000 mcg/day.Inclusion criteria: male/females 12-75 years, severe asthma according to ATS guidelines,allergic response (> 1 positive skin prick test to one or more aeroallergens, mean totaldaily symptom score >/= 4 over 7 days prior to randomisation, >/= 12% reversibilityFEV1 within 30 minutes of salbutamol in 12 months prior to or at randomisation, stablemedication 4 weeks prior to randomisation; IgE between 30 and 700 IU/mL.Exclusion criteria: females for whom current or future pregnancy could not be excluded,evidence/history of drug or alcohol abuse, history of non-compliance to medicalregimens, those considered potentially unreliable, known sensitivity to study drugs(Omalizumab, corticosteroids, salbutamol and terbutaline), those using theophylline,those suffering from live/kidney disease, haematological abnormality, anaphylaxis,

Página 26




near fatal asthma exacerbation in last three years, elevated serum IgE for reasonsother than atopia (parasitic infections etc). Baseline data: mean duration of disease:placebo: 22.3 years, treatment: 22.6 years. Never smoked/ex-smokers: placebo; 91/29,treatment; 99/27. Mean serum total IgE levels (IU/mL): placebo; 265.7 (+/-190.2),treatment; 266.8 (+/-218.0). Mean flutcasone dose (mcg/day): placebo; 1362.5(+/-359.2), treatment; 1375 (+/-361.6). Participants taking LABA: placebo 52 (43%),treatment 62 (49%). Mean FEV1 (percentage predicted): placebo; 66 (+/-20.2),treatment, 62.9 (+/-17.5). Mean FEV1 reversibility: placebo 20.6, treatment 18.6. PEFR:placebo; 385.2, treatment; 371.9.

Subcutaneous Omalizumab (0.016 mg/kg/IgE (IU/mL), at two or four weekly intervalsdepending on bodyweight versus placebo. Four phase study. 6-10 week run-in phase,16 week steroid stable phase, 16 week steroid reduction phase, 12 week follow up.

Interventions

Percentage reduction from baseline in inhaled FP, number participants achieving >50% reduction in inhaled fluticasone (subgroup according to LABA consumption),exacerbations, PEFR, QoL.

Outcomes


Notes


Holgate 2004aStudy

Identical to Holgate 2004 (ICS)Methods

N = 95 (Treatment: 50; control: 45). Mean age: not specified (likely to be similar toHolgate 2004). FEV1 (% predicted): Treatment: 60; control: 57. Overnight hospitaladmission in last year: Treatment: 23%; Placbeo: 23%; Prednisolone dose (mg/d):Treatment: 10; control: 10.6; ICS dose: (mcg/d): Treatment: 1490; control: 1411Inclusion criteria: identical to Holgate 2004 (ICS)

Participants

Identical to Holgate 2004 (ICS)Interventions

Identical to Holgate 2004 (ICS)Outcomes

Unpublished data on oral corticosteroid users from Holgate 2004a (source: FDA report)Trial 011

Notes


Humbert 2005Study

Randomised, double-blind, parallel group multi-centre placebo controlled trial. Blinding:matched placebo. Methods of allocation not reported. Randomisation stratified byconcomitant asthma treatment and country of origin.

Methods

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N = 482. Mean age: Omalizumab: 43.4; Placebo: 43.3. FEV1: Omaluizumab: 61;Placebo: 61.6; Rescue medication usage: Omalizumab: 6.6; Placebo: 5.5. OverallAQLQ: 3.9 (both groups); Serum total IgE: Omalizumab: 197.6; Placebo: 189.6; ICSdose (BDP equivalent, mcg/d): Omalizumab: 2359; Placebo: 2301; All participantsreceiving high dose ICS + LABA. 22% receiving maintenance oral steroids.Inclusion criteria: +ve skin prick test to >/=1 aeroallergen; Serum IgE: 30-700IU/ml;severe persistent asthma requiring >1000 BDP or equivalent and LABA treatment;FEV1 40-80%; FEV1 reversibility>/-12% post SABA; >/= 2 exacerbations requiring OCS in previous 12 months or 1severe exacerbation resulting in hospitalisationExclusion criteria: Smokers/smoking history of >/= 10 pack years; treatment forexacerbation 4 weeks prior ro randomisation; use of methotrexate/goldsalts/troleandomycin/cyclosporin within 3 months of 1st visit; prior omalizumab treatment

Participants

Subcutaneous omalizumab (0.016mg/kg per IU/ml) (plus usual care) versus placebo(plus usual care). Study duration: 28 weeks; run-in phase: 7 day screening period; 8week run-in phase. Follow-up: 16 week (data not presented). During initial 4 weeks ofrun-in phase, medicines adjusted to achieve best control. No further adjustmentspermitted in last 4 weeks of run-in.

Interventions

Exacerbatrions (requiring OCS); hospitalisation; emergency room treatment; lungfunction; AQLQ; adverse events

Outcomes

Jadad score: 4. Imbalance between groups at baseline for primary outcome in the trial.There was a greater instance of exacerbations requiring oral steroids in Omalizumabgroup compared with placebo. Adjusted data were extracted and entered.

Notes


Milgrom 1999Study


N = 317 (569 screened). Mean age 30 years, 133 male. High dose group: N = 106, lowdose group: N = 106, placebo group: N = 105. FEV1 71% predicted, ICS dose: 800mcg, OCS dose 10 mg/day (35 participants), inhaled beta agonist dose: 7 puffs/day,IgE 273-374 IU/ml. Five participants dropped out of the placebo group and twoparticipants withdrew from each of the two treatment groups.Inclusion criteria: inhaled triamcinolone, flunisolide or beclomethasone (200 mcg/day),positive skin prick tests, < 1785 IU/mL serum IgEExclusion criteria: symptom score < 2.5, poorly reversible airway obstruction, treatmentdoes projected to be < 1 ml, negative skin prick tests, active disease other than asthma,lack of compliance

Participants

Twice weekly intravenous low/high dose Omalizumab versus placebo. Low dose: 2.5mcg/kg/ng IgE/ml, high dose: 5.8 mcg/kg/ng IgE/ml. Treatment during a stable steroidphase lasted for 12 weeks, followed by 8 weeks of steroid reduction. Follow up was10 weeks.

Interventions

FEV1, PEF, QoL, withdrawals, asthma exacerbations, daily total symptom score, betaagonist use, mean decrease in CS use, adverse effects.

Outcomes

Jadad score: 3Notes


Milgrom 2001Study


Página 28




N = 334 (501 screened). Age range: 6-12 years. Treatment group: N = 225, controlgroup: N = 109. 231 males. Mean PEFR (L/min): treatment group: 261 (101-408);

Participants

control group: 264 (140-407). Mean FEV1 (percentage predicted) treatment group: 84(49-129); control group: 85 (43-116). Number hospitalised for asthma in past year:treatment group: N = 18, control group: N = 9. Mean BDP dose: treatment group: 284(168-672); control group: 267 (168-504). Mean albuterol use (per day): treatment group:1.1, control group: 1.4.Inclusion criteria: i) diagnosis of allergic asthma of at least 1 year's duration, ii) positiveskin prick test to one of: dermatophagoides farinae, dermatophagoides pteronyssinus,cockroach, dog or cat, iii) total serum IgE level between 30 and 1300 IU/mL, iv) bodyweight < 90kg, v) baseline FEV1 > 60% of predicted normal value, vi) at least 12%increase in FEV1 over baseline within 30 minutes of taking 1 or 2 puffs of albuterol (90mcg/puff), vii) stable asthma, defined as no significant change in the regular asthmamedication and no acute asthma exacerbation requiring corticosteroid rescue for atleast 4 weeks before enrollment.Exclusion criteria: i) previous treatment with Omalizumab, ii) known hypersensitivity toany study drug, iii) history of acute infectious sinusitis or respiratory tract infection oractive lung disease other than allergic asthma within 1 month or any other significantsystemic disease within 3 months of visit 1, iv) clinically significant abnormalities inelectrocardiogram, chest x-ray, or lab values, or elevated serum IgE levels for reasonsother than atopy, v) children requiring doses of more than 750 mg per 4 weeks, basedon total serum IgE and body weight consideration (0.016 mg/IgE in IU/mL x body weightin kg).

Subcutaneous administration of Omalizumab (0.016 mg/kg/IgE(IU/mL), equivalent to150 or 300mg every 4 weeks or 225, 300 or 375 mg every 2 weeks depending onparticipant's body weight. Run-in phase lasted 4-6 weeks with stabilisation on BDP,there then followed a stable steroid phase (16 weeks) and a steroid reduction phase(12 weeks).

Interventions

BDP dose, asthma symptom score, asthma exacerbation rate, rescue beta agonistuse, pulmonary function - FEV1 + PEFR, global evaluation of treatment,pharmacoeconomics, pharmacodynamics, adverse events, withdrawals

Outcomes

Jadad score: 3Notes


Solèr 2001Study

Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial. Randomisation byrandom number sequences. Participants randomised at visit three. Independentpersonnel were responsible for allocation.

Methods

Página 29




N = 546 (1356 screened). Age range 12-75, 268 male participants. Asthma diagnosedaccording to ATS guidelines.Inclusion criteria: asthma diagnosed for more than one year, positive skin prick test toat least one allergen, serum total IgE level > 30 and < 700 IU/mL-1, body weight < 150kg, baseline FEV1 > 40% and < 80% predicted, increasing by > 12% within 30 minutesof taking salbutamol, mean total daily symptom score > 3 (max 9) during 14 days priorto randomisation, treatment with ICS 200 mcg BDP per day for > 3 months prior torandomisation, use of beta agonists on an as needed/regular basis.Exclusion criteria: Unstable asthma, significant alteration to regular medication andacute exacerbation requiring additional corticosteroid treatment > 1 month prior toscreening visit, oral steroids. 59 participants withdrew from the study (placebo n = 40,Omalizumab n = 19). Reasons cited were withdrawal of consent (placebo n = 14,Omalizumab n = 3), unsatisfactory therapeutic effect (placebo n = 11, Omalizumab n= 8), adverse events (placebo n = 5, Omalizumab n = 0).

Participants

Subcutaneous Omalizumab (>/= 0.016 mg/kg/IgE (IU/mL) versus placebo over a core28 week period. Run-in phase was 4-6 weeks with stabilisation of BDP. Stable andreduction phases of BDP followed randomisation. Trial extension phase lasted 32weeks.

Interventions

Number of exacerbations, change in serum free IgE, reduction in BDP, symptom score,rescue medication use, morning PEF, safety and tolerability.

Outcomes


Notes


Vignola 2004Study

Randomised, double-blind, parallel group placebo-controlled trial. Method of allocation:not reported

Methods

N = 405 (no data on N screened). (Treatment: 209; Control: 196). Age range: 12-75years. Mean steroid dose (BUD equivalent mcg/d): Treatment: 842; Control: 901; Meanexacerbations requiring OCS in past year: Treatment: 2.1; Control: 2.1.Inclusion criteria: FEV1 reversibility >/=12%; IgE level >/=30 to </=1300 IU/mL; +veskin-prick test to 1 or more indoor allergen; co-existing moderate - severe perennialrhinitis; >/=400mch/d ICS; >/=2 unscheduled medical visits for asthma in past year;score of >/=64/192 in AQLQ.Exclusion criteria: Patients on systemtic steroids; long-acting antihistamines; cromolynsodium, oral beta-agonists; theophylline; leukotriene antagonsists; inhaledanticholinergics; methotrexate; gold salts; cyclosporin; allergen-specific immunotherapy;non-allergic rhinitis; pregnancy; platelet count </=130x10(9)/1

Participants

Subcutaneous Omalizumab 0.016 mg/kg/IgE [IU/ML] every 4 weeks versus placebo,in addition to ICS therapy and other stable pre-existing drug regimens (e.g/ LABAs,nasal steroids). 4 week run-in phase - participants switched to BUD equivalentTurbuhaler, dose was kept stable for at least 4 weeks prior to study entry.Study duration: 28 weeks

Interventions

Asthma excaerbations (defined as worsening of asthma symptoms necessitatingtreatment with oral steroids/doubling dose of baseline ICS); AQLQ, RQLQ; rescuemedication usage; symptoms; lung function (FEV1, FVC am PEF), ICS use

Outcomes

Jadad score: 3Notes


Página 30




van Rensen 2005Study


N = 25. Mean age unclear. Treatment group:Inclusion criteria: mild persistent asthma

Participants

Subcutaneous Omalizumab versus placebo (dosing levels unclear)Study duration: 12 weeks

Interventions

PC20 methacholine, sputum and allergen challenge followed by a bronchoscopy at24h; Changes in PC20, sputum eosinophils, max fall in FEV1 during late asthmaticresponse (LAR), post-allergen eosinophils (EG2) and mast cells (AA1)

Outcomes

Unpublished conference abstract.Jadad score: 2

Notes


Notas:ATS: American Thoracic Society; BDP: Beclamethasone; CS: Corticosteroid; E25/rhu-MAb E25/Xolair/Omalizumab: anti-IgE; FEV1: forced expiratory volume;HDM: House dust mite; ICS: Inhaled CS; IgE: Immunoglobulin E; LABA: Long acting beta agonists; OCS: Oral corticosteroid; PC20: Bronchial challenge;PEFR: peak flow; QoL: Quality of life; RTI: respiratory tract infection

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Review article reporting data from Milgrom 1999.Anonymous 2000

German language review article with summary of Milgrom 1999.Anonymous 2000b

Inadequate control (best standard care without placebo)Ayres 2004

Review article.Babu 2001

Review article.Berger 2002

Single blind placebo controlled study. No randomisation reported - pharmacokinetic andpharmacodynamic profiles were analysed.

Bisberg 1996

Meta-analysis of data drawn from included studies.Buhl 2001

Review article.Demoly 1997

German language summary of the Milgrom 1999 study.Emmrich 2001

Non-randomised safety studyFernandez 2005

Review article.Frew 1998

Review article.Holgate 2001

Review article.Hughes 2000

Journal letter.Moulton 2000

Study not concerned with asthma; volunteers with atopyOng 2005

Inadequate control (best standard care without placebo)Study Q2143G

Página 31



TABLAS ADICIONALES

Table 01 Asthma severity

BTS stepAuthoropinion

ICS rxOCS rxSymptomfreq

B/lineFEV1mean

FEV1 (inclcriteria)

Study ID

1MildNoNoNoindicationreported

91.89 +/-11.03(range:83-106)

> 70% predBoulet1997

2. Range inbaselineFEV1extends toabove 80%predictedand rangeof BDPextendsbelowstatedcriteria.

SevereYes - meanBDP dose:569mcg/day(range:336-1008)

NoPuffs ofmedicationper day4.85 +/-2.6;asthmascore: 4.27+/- 1.17(scale 0-9,9 indicatingmostsevere).Limitedphysicalactivity in482/525participants.

67.95+/-14.59

>/=40% to</= 80%

Busse2001

1Mild tomoderate

NoNoNot stated85%Not statedDjukanovic2004

1MildNoNoNoindicationreported

94.5 +/-10.72

>/= 70%pred

Fahy 1997

1MildNoOCS rxexcluded

Noindicationreported

82.74 +/-16.09

>/= 70%pred

Fahy 1999

4SevereOptimalcontrol on1000-2000mcg/dayFP +/-OCS, andlong actingß agonist.Mean FPdose:1368.9

NoNot stated.64.41% (norangegiven)

Not statedHolgate2004 (ICS)

Página 32




5SevereOptimalcontrol on1000-2000mcg/day;meanprednisolonedose:10.2mcg/d

YesNot stated59%Not statedHolgate(ICS &OCS)

4SevereYes -2400mcg/dBDPequivalent

Yes - 22%receivingmaintenanceOCS

Not stated61%Not statedHumbert2005

2. Althoughrange of

Moderatepersistent

Yes - 282participants,

Yes - 35participants

Use of ßagonist: 8.6

71 (range:29-129)

50 to 90%pred

Milgrom1999

FEV1 and-severemedian(median:puffs persymptompersistent,dose:10mg perday (range:scoresdefined as:800mcgday, range:

2.5-40)2-37.7),mean outside themeanper daysymptom inclusionFEV1 71%(range:

200-4000)score: 4 crireriapred value,(range: suggestdaily1.5-6.5). that thissymptomInclusion was ascore 4criteria was heterogenous(0-7 scale,at least 2.5 population7 indicatingon each of whichmost7 days prior includedsevere),torandomisation.

some mildpersistantparticipants

dailyß-agonistuse.

2Moderate-severeMean doseof BDP :278.45mcg/day(range:168-672).

Notreported

Meanalbuteroluse: 1.2puffs perday, meandaytimesymptomscore: 0.54,meannocturnalsymptomscore: 0.22,mean amscore: 0.17(daytimescale: 0-4,nocturnalscale: 0-4and amscale: 0/1)

84.33%(range:43-129).

FEV1 >/=60% pred.

Milgrom2001

Página 33




2. Majorityof

Moderate-severe.Severe

770.54(Range:

Noß-agoniston as

69.85(range:22-112).

Offbronchodilator,>/= 40%

Soler 2001

participantsparticipants:200-2000mcg/day).needed orpred to fall into this60 inInclusionregular</=80%pred

category,but judging

treatmentgroup and

criteriastated

basis.Mean

by baseline59 ininclusion ofsymptomFEV1 andplaceboparticipantsscore > 3,BDP dose,grouponmaximum

9. there is adefined as500-1200mcgBDP /day. possibilitybaseline

of someFEV1milder</=65%participantspred andbeingincluded.

mean totalsymptomscore < 4during last14 days ofrun-inperiod.

2Moderate-severe870mcgBUD

NoQoL scoresindicatingat leastmildsymptoms.Meanbaselinepuffs/day:2.8

78.1 (SD16.61)

Not statedVignola2004

Table 02 Baseline IgE levels

IgE level (mean)Study

1152.4 IU/mL (data skewed: SD 2304.5)Boulet 1997

UnclearBruno 2005

179.26 IU/mLBusse 2001

Median: Omalizumab group: 155.5; Placebo group: 141Djukanovic 2004

141.5 IU/mLFahy 1997

230.1 IU/mLFahy 1999

UnclearHanf 2005

266.26 IU/mLHolgate 2004

441.7 IU/mLMilgrom 1999

339.85 IU/mLMilgrom 2001

214.38 IU/mLSolèr 2001

Página 34



Table 02 Baseline IgE levels

Unclearvan Rensen 2005

Between 30 and 1300 IU/mL (no mean given)Vignola 2004

Table 03 Responder analyses

ResponseSevere patients(n)

Trialsanalysed

DefinitionType ofasthma

Study

Median BDP reduction - severeparticipants reduced consumptionby 60-67% versus 80-83% inmoderate asthmatics. (Thesenumbers vary depending upon the'severe' criteria applied).

22% adultparticipants; 9%paediatricparticipants onOmalizumab and6% on placebo

Busse2001;Milgrom2001; Soler2001

Three definitions ofsevere asthmaexplored:1)</= 60% baselineFEV1 predicted.2)</= 65% baselineFEV1 predicted3)</= 65% baselineFEV1 + symptomscore > 4 (out of 9).

SevereBabu2001

Response to therapy defined as 1)reduction in symptoms of at least

BDP dose >/=800mcg/d: 432FEV1</= 65%predicted: 379History ofemergencytreatment: 733

Busse2001; Soler2001

1. BDP dose >/=800mcg/d; 2. FEV1</=65% predicted; 3.History of emergencytreatment

Moderate toSevere

Bousquet2004

1, with no increase in SABA;reduced use of rescue medication;2) Reduced usage of SABA (>/=1puff per day and no increase insymptoms; 3) Improved lungfunction (increase in am PEF of>/=15%); 4) Improvement in QoL(increase in AQLQ of 1in overallscore); 5) Composite of at least ofthese responses with no asthmaexacerbationOdds ratio of composite responseaccording to baselinecharacteristic indicated thatparticipants more likely to respondwith 2 or more variables

N = 34 experienced exacerbationsin Omalizumab treated groupversus N = 42 in placebo

254Busse2001; Soler2001;Chung 2002

Intubation at somepoint prior toscreening/hospitalised in thepast year

Participantswho were'at risk'asthmatics

Holgate2001

Participants who experienced areduction in symptom scores,reduction in use of rescuemedication, improvement in lungfunction, improvement in quality oflife.

This sensitivityanalysis wasconducted inorder to determinebaselinepredictors ofefficacy

Busse2001; Soler2001

High dose BDP, poorlung function, historyof emergency asthmatreatment in the lastyear.

SevereWenzel2002

Página 35



Table 04 Reported safety profile - Soler 2001 (extension phase)

p valuePlacebo (n = 272)Omalizumab (n = 274)Adverse event

p = 0.579232229Pts with AE

not reported173160Respiratory event

not reported132124Infections and infestations

not reported9099Nervous

not reported7886Muskolosketal

not reported8178Body as a whole

not reported6988Digestive

not reported4446Skin and appendages

not reported2635Special senses

not reported3336Urogenital and reproductive

not reported1713Cardiovascular

Table 05 Reported safety profile - Milgrom 2001


Whether or not judged study related

not reported95201Any

not reported3381Headache

not reported2658Pharyngitis

not reported3978Upper respiratory tract infection

not reported2556Viral infection

not reported1639Fever

not reported2238Sinusitis

not reported1930Coughing

not reported1328Abdominal therapy

not reported1224Rhinitis

not reported719Otitis media

not reported317Trauma

not reported915Vomiting

not reported415Ear ache

not reported113Injury

not reported213Dyspepsia

Judged study related

not reported214Any

not reported03Urticaria

not reported01Rash maculopapular

Página 36




not reported01Flushing

not reported01Pruritis

not reported01Pain, arm



not reported38Urticaria

not reported00Anti-IgE antibodies

not reported53Withdrawal due to adverse events

not reported1611Withdrawals (any reason)

Table 07 Reported safety profile - Busse 2001


not reported229239Any adverse event

not reported7684Upper Respiratory Tract Infection

not reported8071Viral Infection

not reported7060Headache

not reported5652Sinusitis

not reported3539Pharyngitis

not reported3938Pain (back)

not reported926Arthralgia

not reported822Rhinitis

not reported2320Coughing

not reported1420Sprains and strains

not reported1719Myalgia

not reported2518Bronchitis

not reported1618Nausea

not reported1418Pain

not reported3117Dyspepsia

not reported1514Diarrhea

not reported1311Insomnia

not reported134Sinus headache

Página 37



Table 08 Safety profile - Holgate 2004


not provided51Serious adverse event

not provided20Withdrawals due to adverse events

Table 09 Summary of clinical outcomes - steroid stable

Vignola2004

Humbert2005

Holgate2004

Soler 2001Milgrom2001

Busse 2001Milgrom1999

Clinicaloutcome

P = 0.02Not analysed(imbalance atbaseline -datapresented asrate ratio)

Not reportedP < 0.001P = 0.095P = 0.0009Not reportedAsthmaexacerbation(no.participantswith 1+exacerbation)

P = 0.02P = 0.042Evaluated, Pvalue notreported

P < 0.001P = 0.093P = 0.006Not reportedMean no.exacerbationsperparticipant

Not reportedNot reportedNot reportedNot reportedP = 0.967P < 0.001Not reportedMean no.days perexacerbation

Not reportedNot reportedNot reportedNot reportedEvaluated, Pvalue notreported

Not reportedNot reportedUnscheduledmedicalcontact

Not reportedNot reportedNot reportedEvaluated, Pvalue notreported

Evaluated, Pvalue notreported

Not reportedNot reportedExacerbationsrequiringtreatmentwith systemicCS

P = 0.023P = 0.039Not reportedP </= 0.001Evaluated, Pvalue notreported

P < 0.001High dose vplacebo: P =0.008

Asthmasymptomscores

Reported, Pvalue notgiven

0.5 puffs/dless (NS)

Not reportedP < 0.001Evaluated, Pvalue notreported

P < 0.01High dose vplacebo: P =0.02

Daily rescuemedicationuse

P < 0.05LSM -P<0.001

Not reportedNot reportedNotevaluated

Notevaluated

High dose vplacebo: P <0.001

Quality of life

P = 0.009P<0.001Notevaluated

Not reportedNot reportedNot reportedNotevaluated

Globalevaluation

Not reportedP = 0.042Evaluated, Pvalue notreported

P < 0.001Evaluated, Pvalue notreported

No P valuereported

High dose vplacebo P =0.007

Morningpeak flow

P = 0.032Reported, Pvalue notgiven

Not reportedEvaluated, Pvalue notreported

Evaluated, Pvalue notreported

P valuesfrom < 0.001to = 0.019

High dose vplacebo: P =0.81

FEV1 (L)

Página 38



Table 10 Summary of clinical outcome - steroid reduction phase or end of study

Holgate 2004Soler 2001Milgrom 2001Busse 2001Milgrom 1999Clinical outcome

p = 0.001Evaluated, nop valuereported

Not reportedp < 0.001High dose v placebo: p= 0.07Low dose v placebo:p=0.12

>/= 50% steroidreduction in ICS

p = 0.198Evaluated, nop valuereported

p = 0.004p < 0.001High dose v placebo: p= 0.27Low dose v placebo:p=0.48

Complete withdrawalof ICS steroids

Evaluated, pvalue notreported

p < 0.001p < 0.001p = 0.0004High dose v placebo: p= 0.03Low dose v pacebo:p=0.01

Asthma exacerbation(no. participantss with1+ exacerbation)

Not reportedp < 0.001p < 0.001p = 0.003Not evaluatedMean no.exacerbations persubject

Not reportedNot reportedp = 0.329p = 0.021Not evaluatedMean no. days perexacerbation

Not reportedNot reportedp = 0.001Evaluated, pvalue notreported

Not evaluatedUnscheduled medicalcontacts

Not reportedNot reportedEvaluated, no pvalue reported

Not reportedHigh dose v placebo: p= 0.01Low dose v placebo:p=0.06

Exacerbationsrequiring treatmentwith systemic CS

Not reportedp</= 0.01Evaluated, no pvalue reported

p < 0.01High dose v placebo: p= 0.048Low dose v placebo:p=0.14

Asthma symptomscores

Not reportedp < 0.001p = 0.004p < 0.01Evaluated, p value notreported

Daily rescuemedication use

p < 0.01Not reportedNot evaluatedNot evaluatedEvaluated, p value notreported

Quality of life

Not evaluatedNot evaluatedp < 0.001p < 0.001Not evaluatedGlobal evaluation

Evaluated, pvalue notreported

p < 0.001Evaluated, pvalue notreported

Evaluated, no pvalue reported

High dose v placebo: p= 0.02Low dose v placebo:p=0.046

Morning peak flow

Not reportedp < 0.05Evaluated, pvalue notreported

P valuesranging fromp<0.001 to=0.019

Evaluated, no p valuereported

FEV1

Página 39



Table 11 Exacerbation rate data (continuous and dichotomous data)

CS tapering: n/NCS tapering: meanCS stable: n/NCS stable: meansStudy ID

Anti-IgE: 43/274(16%);Placebo: 81/272(30%)P < 0.001

Anti-IgE: 0.36 (SD1.01);Placebo: 0.75 (SD1.43)P < 0.001

Anti-IgE: 35/274 (13%);Placebo: 85/272 (31%)

Anti-IgE: 0.28 (SD 1.09);Placebo: 0.66 (SD 1.43)P < 0.001

Solèr 2001

Anti-IgE: 57/268(21%);Placebo: 83/257(32%)

Anti-IgE: 0.39 (0.92);Placebo: 0.66 (1.19)Unpublished source

Anti-IgE: 39/268 (15%);Placebo: 60/257 (23%)

Anti-IgE: 0.28 (SD 0.95);Placebo: 0.54 (SD 1.38)Unpublished source

Busse 2001

Anti-IgE: 41/216(14%)Placebo: 42/101(41%)P < 0.001

Anti-IgE: 0.42 (SD1.08);Placebo: 0.72 (1.2)P < 0.001

Anti-IgE: 35/225 (16%);Placebo: 25/109 (23%)P = ns

Anti-IgE: 0.30 (SD 0.98);Placebo: 0.40 (SD 1.02)P = ns

Milgrom 2001

Anti-IgE: 17/126(14%);Placebo: 25/120(21%)Unpublished source

Anti-IgE: 0.19 (SD0.51);Placebo: 0.34 (SD0.99)Unpublished source

Anti-IgE: 13/126 (11%);Placebo: 15/120 (13%)Unpublished source

Anti-IgE: 0.15 (SD 0.47);Placebo: 0.23 (SD 0.78)Unpublished source

Holgate 2004

NANANot availableAnti-IgE: 0.68Placebo: 0.91Published source

Humbert2005

NANAAnti-IgE: 43/209 (21%)Placebo: 59/196 (30%)Published source

Anti-IgE: 0.25Placebo: 0.4(P = 0.02)Published source

Vignola 2004

OR: 2.50 (95%CI:2.00, 3.13)

WMD: -0.27 (95%CI:-0.38, -0.17)

OR: 0.49 (95%CI: 0.38,0.64)

MD: -0.18 (95%CI: -0.25,-0.10)

Pooled effectestimates

Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase

Pooledestimates

Holgate 2004Milgrom2001

Busse 2001Solèr 2001

N/A1407/1376284/267564/522766/777Baseline mean ICS dose(Omalizumab/Placebo)

N/A32282852Length of study (weeks)

N/A16121212Length of tapering phase

N/A506/690Source: unpublisheddata (Acumed)

N/A193/274Source: FDAwebsite

213/378Source: FDAwebsite

Mean daily ICS dose at endof tapering phase(Omalizumab/Placebo)

Página 40



Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase

Busse 2001/Solér2001/Holgate2004:WMD-119mcg/day[95%CI: -153.72,-84.34]

Mean change (ICS):-782/-596Source: publishedpaper

N/AMean change(ICS):-371/-278Source: FDAwebsite

Mean change(ICS): -553/-399Source: FDAwebsite

Change in CS dose(Omalizumab/Placebo)Mcg

N/AN/AN/AN/A100 (0, 400)/300(100, 600)

Median (95%CI) daily ICSdose at end of tapering(Omalizumab/Placebo)

N/AMedian change(ICS): 60/50 p =0.003Source: FDAwebsiteMedian change(OCS):69%/75%p = 0.7

Medianchange(ICS):100/67p = 0.001

66/5072/51Change (%)(Omalizumab/Placebo)

OR: 2.5 [95%CI:2.02, 3.10]NNT 5-7

94/12661/120

174/21668/101

194/268141/257

216/274150/272

No. patients achieving>50% reduction in ICS dose(n/N)(Omalizumab/Placebo)

OR: 2.5 [95%CI:2.0, 3.13]NNT 5-8

27/12618/120

119/21639/101

106/26849/257

118/27453/272

No. patients achievingcomplete ICS withdrawal(Omalizumab/Placebo)

Table 13 Search history

Search resultsDate

From a total of 169 references identified by electronic searches and hand searching,we retrieved 20 papers and eight studies met the inclusion criteria of the review. One

Initial version of the review(All years to January 2003)

study of subcutaneous anti-IgE recruited adults with severe asthma (Holgate 2004).Four studies examined intravenous or subcutaneous anti-IgE in adults (Busse 2001;Milgrom 1999; Solèr 2001) and children (Milgrom 2001) with moderate/severe asthmaand three studies examined aerosolised or intravenous anti-IgE in adults with mildasthma (Boulet 1997; Fahy 1997; Fahy 1999).

The publication of a critical review of the efficacy of Omalizumab from published andunpublished clinical trials has prompted this update. For details of this publication,please see: http://www.fda.gov. Two unpublished studies were identified from thisreport (Ayres 2004; Study Q2143G). One further unpublished study in people withco-existing asthma and rhinitis is awaiting assessment (SOLAR 2004).

Update search resultsJanuary 2003-04

Table 14 What's New History

New detailYear of update

This review has been updated with additional data that were not available when the initial versionof the review was published. These data were obtained from the Food and Drug Administration's

January 2004

medical officer's review of clinical trial data. One unpublished study has since been published asa full article (Holgate 2004).

Página 41



Table 14 What's New History

The outcomes enhanced by these new data were exacerbations (for steroid stable and taperingphases), and also mean reduction in inhaled steroid consumption for three studies (Busse 2001;Solèr 2001; Holgate 2004)One study published in abstract form has come to the attention of the reviews (SOLAR 2003).Thisplacebo-controlled study recruited people with co-existent asthma and rhinitis.

Table 15 Analysis of pooled estimates for exacerbations

Heterogeneity(%)

ResultIncluded studiesMethod of poolingOutcome

57.10.55 (95% CI0.45, 0.69)

Milgrom 2001; Vignola 2004;Busse 2001; Solèr 2001; Holgate2004 (ICS); Holgate (ICS &OCS)

Fixed Effect OR (data takenfrom Humbert study: severeexacerbations)

01:17(Exacerbations)

50.40.66 (95% CI0.57, 0.77)

Milgrom 2001; Vignola 2004;Busse 2001; Solèr 2001; Holgate2004 (ICS); Humbert 2005;Holgate (ICS & OCS)

Fixed Effect Rate Ratio(assumed that Rate Ratioand Risk Ratios are similar)

01:18(Exacerbations(all studies)

Table 16 Paediatric populations

%PlaceboOmalizumabTrial

6.5%9/16512/176Holgate 2004& Holgate 2004a(N between 12-17 years)

7.8%21/25720/268Busse 2001

6.4%17/27218/274Solèr 2001

CARÁTULA

Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niñosTitulo

Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EHAutor(es)

SW desarrolló el protocolo con aportes de KP y MM. El apoyo editorial fuerealizado por EHW. Los estudios fueron seleccionados y evaluados por SW y

Contribución de los autores

MM. Los datos fueron extraídos por MM, TL y SW, y luego introducidos por MMy TL. MM y TL realizaron el análisis con la colaboración de SW, KJ y EHW. MMy SW desarrollaron la discusión, con la guía de KP y EHW.

TJL y SW redactaron la actualización de la revisión, con aportaciones adicionalesde EHW, MM y KP

2002/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2003/3Número de revisión publicadainicialmente

Página 42



21 febrero 2006Fecha de la modificación másreciente"

21 febrero 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Actualización de 2006Esta revisión incluye datos de seis nuevos ensayos.Dos estudios se realizaron en muestras grandes de pacientes con asmaque dependen del uso de esteroides inhalados (Vignola 2004; Humbert2005) y el resto se realizaron en pacientes con asma leve, no dependientesde esteroides (Djukanovic 2004; Bruno 2005; van Rensen 2005; Hanf2005).Uno de estos estudios evaluó los efectos del tratamiento en pacientescon asma particularmente grave, adultos y adolescentes. Los datos deestos estudios han mejorado la precisión de las estimaciones del efectode resumen. La evaluación de este fármaco en los niños sigue siendo unaprioridad.

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

01 febrero 2006Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

21 febrero 2006Fecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr. Samantha WalkerHead of ResearchNational Respiratory Training CentreThe Athenaeum10 Church StreetWarwickCV34 4ABUKTélefono: 01926 838975E-mail: [email protected]: 01926 493224

Dirección de contacto

CD003559-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Airways GroupGrupo editorial

HM-AIRWAYSCódigo del grupo editorial

Página 43



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.55 [0.45, 0.69]Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%

2151601 Número de pacientes con almenos una exacerbación(pacientes que reciben CSI y CO)

Totales noseleccionados

Cociente de tasas (efectosfijos) IC del 95%

02 Exacerbaciones

-0.18 [-0.25, -0.10]IC del 95% de lasexasperaciones porpaciente (Fijo)

2570703 Media de las exacerbacionespor participante

-0.19 [-0.29, -0.09]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

1651404 Exacerbaciones de asma porpaciente


1799505 Medicación de rescate(inhalaciones por día)

-0.63 [-0.90, -0.36]Inhalaciones / día (efectosfijos) IC del 95%

2223606 Uso de fármacos de rescate(valores imputados)

68.31 [-23.45, 160.07]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

1071207 VEF1 (mL)


mL (efectos fijos) IC del95%

08 Cambio del VEF1 (mL)


% (efectos fijos) IC del 95%09 Cambio del valor teórico delVEF1

3.56 [-5.05, 12.18]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

1651410 Tasa de flujo espiratoriomáximo (matinal)


L/min (efectos fijos) IC del95%

11 Cambio del FEM am


1317312 Puntuaciones de los síntomas


Síntomas (efectos fijos) ICdel 95%

13 Cambio medio de lapuntuación de asma deWasserfallen

0.32 [0.22, 0.43]Puntuación de AQLQ (Fija)IC del 95%

2131514 Cambio medio de laspuntuaciones de AQLQ


Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

15 Calidad de vida - cambio conrelación al valor inicial de laspuntuaciones AQLQ


824216 Evaluación global calificada debuena a excelente

Página 44



02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)


Nº deestudios

Resultado


Diferencia de mediasestandarizada (efectos fijos)IC del 95%

01 Uso de medicación de rescate



02 VEF1



03 FEM matutino






05 Calidad de vida


Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%

06 Número de pacientes conreducción de > 50% de laspuntuaciones de los síntomas



Nº deestudios

Resultado


1634401 Número de pacientes quelogran retiro completo delesteroide inhalado


1634402 reducción > 50% en el uso deesteroides inhalados



03 Dosis media de esteroides alfinal de la fase de reducción

-118.76 [-154.38,-83.14]


1188304 Cambio medio del consumo deesteroides (equivalente BDP)


1373405 Medicación de rescate(inhalaciones por día)


1726506 Número de participantes conexacerbación

-0.27 [-0.37, -0.16]IC del 95% deexacerbaciones porpaciente (Fijo)



1405308 Exacerbaciones que requierenhospitalización

Página 45






09 Calidad de vida - cambio conrelación al valor inicial



10 Números de participantes quelogran mejoría clínica relevantede la calidad de vida (> 0,5)


842211 Evaluación global calificada debuena a excelente



04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)


Nº deestudios

Resultado






02 reducción > 50% en el uso deesteroides inhalados



03 Puntuación de síntomas



04 Número de pacientes conreducción de > 50% de laspuntuaciones de los síntomas



05 Número de participantes conexacerbaciones

05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)


Nº deestudios

Resultado




Subtotalesúnicamente


02 Participantes con una o másexacerbaciones



03 Hospitalizaciones



04 Número de participantes sineventos adversos

Página 46



06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo


Nº deestudios

Resultado



01 VEF1 (litros)



02 Área bajo la curva de ladisminución en VEF1 (% xminutos) - respuesta temprana(0-1 hora)



03 Área bajo la curva de ladisminución en VEF1 (% xminutos) - respuesta tardía (3-7horas)



04 Flujo espiratorio máximo(matinal) (L/minuto)

07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo


Nº deestudios

Resultado



01 VEF1 (litros)



02 Área bajo la curva del % dedisminución en VEF1 (respuestatemprana 0-1 hora)



03 Área bajo la curva del % dedisminución en VEF1 (respuestatardía - 3-7 horas)



04 Flujo espiratorio máximo(matinal) (L/minuto)

08 Omalizumab intravenoso versus placebo


Nº deestudios

Resultado

0.14 [-0.50, 0.77]Diferencia de mediasestandarizada (efectos fijos)IC del 95%

39201 Uso de medicación de rescate(una semana después de finalizarel tratamiento)


39202 VEF1 (litros)



03 Disminución del VEF1 despuésde la prueba de provocación conalergeno (%) (0 a 1 horas)

Página 47



08 Omalizumab intravenoso versus placebo



04 Disminución del VEF1 despuésde la prueba de provocación conalergeno (%) (2 a 7 horas)


39205 Flujo espiratorio máximo(matinal)

-0.33 [-0.96, 0.31]Diferencia de mediasestandarizada (efectos fijos)IC del 95%


09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)


Nº deestudios

Resultado



01 VEF1 (litros)



02 VEF1 (% del valor teórico)



03 Cambio del PC 20

10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)


Nº deestudios

Resultado



01 Efectos secundarios

11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides)


Nº deestudios

Resultado



01 Número de pacientes quelogran suspender completamenteel uso del esteroide oral



02 Número de participantes conexacerbación

Página 48



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)

01.01 Número de pacientes con al menos una exacerbación (pacientes que reciben CSI y CO)

01.02 Exacerbaciones

Página 49



01.03 Media de las exacerbaciones por participante

01.04 Exacerbaciones de asma por paciente

Página 50



01.05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)

Página 51



01.06 Uso de fármacos de rescate (valores imputados)

01.07 VEF1 (mL)

Página 52



01.08 Cambio del VEF1 (mL)

01.09 Cambio del valor teórico del VEF1

Página 53



01.10 Tasa de flujo espiratorio máximo (matinal)

01.11 Cambio del FEM am

Página 54



01.12 Puntuaciones de los síntomas

01.13 Cambio medio de la puntuación de asma de Wasserfallen

Página 55



01.14 Cambio medio de las puntuaciones de AQLQ

01.15 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial de las puntuaciones AQLQ

Página 56



01.16 Evaluación global calificada de buena a excelente

Fig. 02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)

02.01 Uso de medicación de rescate

Página 57



02.02 VEF1

02.03 FEM matutino


Página 58



02.05 Calidad de vida

02.06 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas

Página 59



Fig. 03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)

03.01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado

03.02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados

Página 60



03.03 Dosis media de esteroides al final de la fase de reducción

03.04 Cambio medio del consumo de esteroides (equivalente BDP)

Página 61



03.05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)

Página 62



03.06 Número de participantes con exacerbación

Página 63




03.08 Exacerbaciones que requieren hospitalización

Página 64



03.09 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial

03.10 Números de participantes que logran mejoría clínica relevante de la calidad de vida (> 0,5)

03.11 Evaluación global calificada de buena a excelente

Página 65




Fig. 04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)


Página 66



04.02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados

04.03 Puntuación de síntomas

04.04 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas

Página 67



04.05 Número de participantes con exacerbaciones

Fig. 05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)


05.02 Participantes con una o más exacerbaciones

Página 68



05.03 Hospitalizaciones

05.04 Número de participantes sin eventos adversos

Página 69



Fig. 06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo

06.01 VEF1 (litros)

06.02 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta temprana (0-1 hora)

06.03 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta tardía (3-7 horas)

Página 70



06.04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)

Fig. 07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo

07.01 VEF1 (litros)

07.02 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta temprana 0-1 hora)

Página 71



07.03 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta tardía - 3-7 horas)

07.04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)

Página 72



Fig. 08 Omalizumab intravenoso versus placebo

08.01 Uso de medicación de rescate (una semana después de finalizar el tratamiento)

08.02 VEF1 (litros)

Página 73



08.03 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (0 a 1 horas)

08.04 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (2 a 7 horas)

Página 74



08.05 Flujo espiratorio máximo (matinal)


Página 75



Fig. 09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)

09.01 VEF1 (litros)

09.02 VEF1 (% del valor teórico)

09.03 Cambio del PC 20

Página 76



Fig. 10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)

10.01 Efectos secundarios

Página 77



Fig. 11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides)

11.01 Número de pacientes que logran suspender completamente el uso del esteroide oral

11.02 Número de participantes con exacerbación

Página 78



Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños · 2007-03-06 · Anti-IgE para el asma crónica...

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