MEDICAMENTOS

ANÁLISIS DE LA SOLICITUD DE INCLUSIÓN DE RUXOLITINIB

Indicación de uso: tratamiento de la mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera y mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial en pacientes adultos con riesgo IPSS intermedio-2 y riesgo IPSS alto que no son candidatos a

trasplante de células hematopoyéticas.

Enero, 2017

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Enero, 2017 D.R. Secretaría de Salud Lieja 7, Col. Juárez 06600, México, Ciudad de México México. Secretaría de Salud, CENETEC. Se permite la reproducción total o parcial, sin fines comerciales, citando la fuente.

Sugerencia de cita:

Análisis de la solicitud de inclusión de ruxolitinib. Medicamentos: Evaluación de tecnologías para la salud. [Recurso electrónico] México: Secretaría de Salud, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud; 2017. Disponible en https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud [Consulta dd/mm/año].

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Análisis de la solicitud de inclusión de ruxolitinib. Medicamentos: Evaluación de tecnologías para la salud. México: Secretaría de Salud, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud, 2017. https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud

Recurso electrónico

Evaluación de Tecnologías para la Salud; ruxolitinib; mielofibrosis.

https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-saludhttps://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud

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INTRODUCCIÓN

La mielofibrosis (MF) es un tipo de cáncer de la médula ósea con sustitución progresiva por tejido fibroso con anemia, trombocitopenia y leucopenia, al no haber hematopoyesis normal el bazo intenta compensar y se produce esplenomegalia, fatiga severa, malestar abdominal, esplenalgia, dolor muscular y óseo, entre otros. La debilidad reduce considerablemente la calidad de vida y se ha comparado con los síntomas del cáncer metastásico1. Su incidencia oscila entre 0.5 a 1.5 por cada 100,000 individuos por año, afecta en su mayoría a personas mayores de 60 años2. La MF se clasifica de acuerdo al “International Prognostic Scoring System (IPSS) 1” por medianas de supervivencia global desde el diagnóstico en riesgo: bajo (11.3 años), intermedio-1 (7.9 años), intermedio-2 (4 años) y alto (2.3 años).

Ruxolitinib es un inhibidor oralmente biodisponible, selectivo de Janus kinasa (JAK) 1 y JAK2 aprobado para el tratamiento de MF (en la cual, la ruta JAK está mal regulada y produce alteración en la hematopoyesis y función inmune). Al inhibir JAK1 y JAK2, ruxolitinib modula la señalización intracelular estimulada por citoquinas3.

La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)4 aprobó el ruxolitinib para el tratamiento de la MF primaria, MF posterior a policitemia vera y MF posterior a trombocitemia esencial en adultos con riesgo IPSS intermedio-2 y riesgo IPSS alto que no son candidatos a trasplante de células hematopoyéticas. La Food and Drug Administration (FDA)5 aprobó ruxolitinib en 2011 con la misma indicación. La European Medicine Agency (EMA)6 lo aprobó en 2012 con indicaciones clínicas y diagnósticas específicas: “tratamiento de esplenomegalia relacionada con la enfermedad o síntomas en pacientes adultos con MF primaria (también conocida como MF idiopática crónica), MF post-

policitemia vera o MF post-tromobocitemia esencial.”

EVIDENCIA CLÍNICA

EFICACIA El estudio pivotal COMFORT-I (2013)7, de seguimiento de dos años, mostró que ruxolitinib fue generalmente bien tolerado, brindó reducciones duraderas y clínicamente significativas en el volumen del bazo, hubo mejoría en la calidad de vida (QoL, por sus siglas en inglés) y sugiere una ventaja continua en sobrevida sobre placebo. El promedio de reducción del volumen del bazo en el grupo de ruxolitinib fue 31.6% en la semana 24 y 34.9% en la semana 96; se observó mejoría en sobrevida para ruxolitinib (27 muertes) versus placebo (41 muertes) (razón de riesgo [RR] 0.58; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.36 a 0.95; p = .03).

En el estudio COMFORT-II (2013)8, ruxolitinib se asoció con reducciones rápidas y duraderas de la esplenomegalia en MF que fueron sostenidas durante tres años de tratamiento en la mayoría de los pacientes. Ruxolitinib fue bien tolerado con casi cerca del 50% de los pacientes continuando en el estudio. Además, este estudio sugiere una reducción relativa en el riesgo de muerte con ruxolitinib versus mejor terapia disponible (BAT, por sus siglas en inglés).

En el estudio JUMP (2016)9, ruxolitinib brindó reducciones clínicamente significativas en el tamaño del bazo y síntomas en pacientes con MF, incluyendo aquellos con riesgo intermedio-1, con un perfil de seguridad y eficacia consistente con el observado en los estudios de COMFORT I (2013)7 y COMFORT-II (2013)8.

SEGURIDAD El estudio COMFORT-I (2013)7, reportó que la anemia y trombocitopenia dependientes de dosis fueron los eventos adversos (EA) más comunes en el grupo de ruxolitinib, pero

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raramente causaron su interrupción. En los primeros seis meses los EA no hematológicos más comunes ocurrieron más frecuentemente en el grupo de ruxolitinib que en el grupo placebo y fueron: equimosis (18.1% versus 9.2%), cefalea (15.5% versus 5%) y mareo (14.2% versus 6.5%), respectivamente.

En el estudio de Komatsu (2016)10, se reportó lo siguiente: 86.3% de los pacientes completaron el tratamiento y 9.8% lo interrumpió debido a EA. Consistente con estudios previos, los EA más comunes fueron anemia (62.7%) y trombocitopenia (29.4%). Los EA no hematológicos más comunes (> 5%) incluyeron constipación (13.7%), función hepática anormal (11.8%) y nasofaringitis (11.8%). Se reportaron infecciones por herpes zoster en 2 pacientes (3.9%) y en ambos fueron de bajo grado (grado 1/2); no hubo reportes de tuberculosis o hepatitis B. Se reportaron EA serios en 23.5% de los pacientes (n = 12), todos de grado 3/4. Los niveles de biomarcadores inmunológicos seleccionados permanecieron estables y no ocurrieron muertes.

El estudio de Abidi (2016)11, reportó reactivación de tuberculosis con el uso de ruxolitinib.

Hasta la fecha no se han emitido alertas sanitarias por parte de agencias reguladoras nacionales (COFEPRIS) o internacionales (FDA y EMA).

CONCLUSIONES DE LA EVIDENCIA CLÍNICA La evidencia analizada del ruxolitinib para el tratamiento de la mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera y mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial en pacientes adultos con riesgo IPSS intermedio-2 y riesgo IPSS alto que no son candidatos a trasplante de células hematopoyéticas, demostró ser eficaz en la asociación de reducciones rápidas y duraderas de la esplenomegalia en MF que fueron sostenidas durante 3 años de tratamiento en la mayoría de los pacientes (mejoría en la calidad

de vida) y además sugiere una ventaja continua en sobrevida de ruxolitinib sobre placebo con un perfil de seguridad aceptable, los EA más comunes fueron anemia y trombocitopenia, no se reportaron muertes.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

Ruxolitinib ha sido recomendado en las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2016)12, para MF, trombocitemia esencial y policitemia vera; ruxolitinib es recomendado para el tratamiento de MF de riesgo intermedio o alto, y en el tratamiento de pacientes con policitemia vera y quienes han tenido una respuesta inadecuada o que son intolerantes a hidroxiurea.

En la guía de la London NHS Trust-(2015)13, en MF sintomática grado intermedio-1, se recomienda de primera línea ruxolitinib para esplenomegalia sintomática y síntomas constitucionales relacionados con MF independientemente del estado de mutación JAK2V617F (evidencia grado 1b).

Para la Sociedad Argentina de Hematología (2010)1, el único tratamiento potencialmente curativo es el trasplante de médula ósea en un grupo muy acotado de pacientes. Las nuevas terapias de MF están relacionadas a inmunomodulación (sobre todo para la anemia), agentes hipometilantes e inhibidores de JAK2.

EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS

El National Institute for Clinical and Care Excellence (NICE) (2016)14, recomendó ruxolitinib, para el tratamiento de pacientes con MF de riesgo intermedio-2, así como en los pacientes de riesgo alto.

El Pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD) (2013)15, concluyó que ruxolitinib puede ser financiado con la condición que la

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razón costo efectividad se mejore a un nivel aceptable. También consideró que se deben tener en cuenta factores relevantes como son las dosis, el monitoreo del paciente y los costos de la implementación. Se requieren datos de eficacia y sobrevida de ensayos clínicos que incluyan seguimientos más largos.

IMPLICACIONES ECONÓMICAS

Los resultados de la evaluación económica16 refieren a la consistencia con los resultados a largo plazo del estudio COMFORT-II (2013)8, demuestran que el tratamiento con ruxolitinib puede extender de manera importante la esperanza de vida de los pacientes con MF de riesgo IPSS intermedio-2 y alto (~ BT3.5 años). Los resultados indican que la razón costo efectividad incremental (RCEI) de ruxolitinib versus BAT se encuentra 3 veces por arriba del umbral costo efectividad determinado para México. La medida de efectividad (sobrevida global) y de los EA están basadas en los estudios COMFORT-I (2013)7 y COMFORT-II (2013)8; los cuales han demostrado beneficio en el brazo de ruxolitinib; sin embargo, han sido criticados por el cruzamiento de pacientes (de placebo a ruxolitinib), el seguimiento disminuido por abandono de tratamiento y por ser multicéntricos con sistemas de atención médica diferentes a los de México, por lo que se puede dar la posibilidad de sobrestimar la efectividad, con un efecto importante en la estimación de la RCEI.

Por otro lado, para estimar los años de vida ajustados por calidad (QALY, por sus siglas en inglés) no existe todavía evidencia publicada, por lo que se hizo un estudio con pacientes (sanos) en Australia y con métodos indirectos; lo que puede sobrestimar la utilidad.

REFERENCIAS

1. Sociedad Argentina de Hematología. Guía Diagnóstica Terapéutica 2010. Mielofibrosis

Primaria. [Citado 23 diciembre 2016]. Disponible en: http://sah.org.ar/docs/MFPvf.pdf

2. Kutti J, Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and idiopathic myelofibrosis. Pathol Biol. 2001 march; 49(2):164–166.

3. Información para prescribir amplia (IPP-A). Ruxolitinib. [Dossier de fabricante. Confidencial], Ciudad de México; 2016.

4. Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS). Registro sanitario de ruxolitinib. [Dossier del fabricante. Confidencial], Ciudad de México; 2016.

5. Food and Drug Administration (FDA). [Internet]. JAKAFI. [Citado 23 diciembre 2016]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&applno=202192

6. European Medicines Agency (EMA). [Internet]. Jakavi. [Citado 23 diciembre 2016]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002464/human_med_001568.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

7. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013 december; 98(12):1865-1871.

8. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Sirulnik A, Stalbovskaya V, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for mielofibrosis. Blood. 2013 december; 122(25): 4047-4053.

9. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, Waller CF, Liberati AM, Schafhausen P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016 september; 101(9):1065-1073.

10. Komatsu N, Kirito K, Shimoda K, Ishikawa T, Ohishi K, Ohjashiki K., et al. Assessing the safety and efficacy of ruxolitinib in a multicenter, open label study in Japanese patients with myelofibrosis. Int J Hematol. 2016 november. DOI: 10.1007/s12185-016-2130-z.

11. Abidi MZ, Haque J, Varma P, Olteanu H, Murthy GSG, Dhakal B, et al. Reactivation of pulmonary

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tuberculosis following treatment of myelofibrosis with ruxolitinib. Case Rep Hematol. 2016; 2016:2389038.

12. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Jakafi Named Recommended Treatment for Myelofibrosis in NCCN Guideline. [Guía de Práctica Clínica]; 2016.

13. Sehkar Mallika, London NHS Trust. London Cancer MF Guidelines 2015-616 v1.0 Myelofibrosis guidelines. [Guía de Práctica Clínica]; 2015.

14. Wade R, Hodgson R, Biswas M, Harden M, Woolacott N. A Review of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis: a critique of the evidence. Pharmacoeconomics. 2016 september. Published online. DOI: 10.1007/s40273-016-0447-3.

15. Pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD). Final Economic Guidance Report Ruxolitinib (Jakavi) for Myelofibrosis. [Evaluación de Tecnologías Sanitarias]; 2013.

16. Análisis de costo-efectividad y costo-utilidad de Ruxolitinib (JAKAVI®) para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis de riesgo IPSS intermedio-2 y alto no candidatos a trasplante de células hematopoyéticas. [Dossier del fabricante. Confidencial], Ciudad de México; 2016.

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