ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE e PATOLOGIE … maggio 2013... · Cristiana Barbera...
Transcript of ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE e PATOLOGIE … maggio 2013... · Cristiana Barbera...
Cristiana BarberaCristiana BarberaGastroenterologiaGastroenterologia
Dipartimento Scienze Dipartimento Scienze PediatichePediaticheUniversità TorinoUniversità Torino
Torino 12.5.2013Torino 12.5.2013
ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE e PATOLOGIE
CORRELATE
Superficie interna del tratto gastrointestinale:Superficie interna del tratto gastrointestinale:
200200--300 m300 m22
200200--300 m300 m
22
Bengmark Gut 1998;42:2-7
Barriera intestinaleBarriera intestinale
Funzione dicotomica discriminanteFunzione dicotomica discriminante::
1) Assorbimento e permeabilità : 1) Assorbimento e permeabilità : nutrienti ,acqua,elettrolitinutrienti ,acqua,elettroliti2)Difesa attraverso esclusione dei 2)Difesa attraverso esclusione dei patogenipatogeni
( microorganismi e tossine)( microorganismi e tossine)
I° funzione: ASSORBIMENTO
Barriera intestinale funzione di difesaBarriera intestinale funzione di difesa
• antigeni potenziali,• microorganismi ostili • tossine.
II° FUNZIONE
Nella vita di un individuo attraversano l’intestino
• 1 Tonnellata di proteine alimentari, virus batteri tossine
••Integrità epiteliIntegrità epiteli••Motilità e peristalsiMotilità e peristalsi••Secrezione mucoSecrezione muco••Eventi digestiviEventi digestivi••MicrofloraMicroflora
••inibizione specie patogeneinibizione specie patogene••stimolo risposta localestimolo risposta locale
Fattori protettivi Fattori protettivi meccanicimeccanici
Funzione dicotomicadiscriminante
Barriera intestinaleBarriera intestinale
Cellula di Cellula di PanethPaneth
Proteggono le cellule staminali epiteliali• modificando la composizione dei commensalie limitandone il numero
• Proteggono dai patogeni• Danno segnali paracrini
contengono peptidi antimicrobiccationici DefensineDefensine
Genoma umano
2000J. Craig Ventor, Francis Collins, Insieme annunciano la sequenzazionedell’intero Genoma umano.
Microbioma umano
20 x le cellule somatiche
MICROBIOTA : distribuzione nel tratto gastrointestinaleMICROBIOTA : distribuzione nel tratto gastrointestinale
Esofago
Stomaco
Intestinotenue
Colon trasverso
Colon discendente
Sigma
Retto
Colonascendente
• Nello stomaco la crescita batterica è inibita (pH=3)1
• La concentrazione batterica aumenta progressivamente lungo il tenue1
• Oltre la valvola ileo-cecalesi raggiungono concentrazioni batteriche pari a 1010-1011
UFC/ml1
• Il microbiota costituisce il 35-50% del volume del contenutodel colon
• Nel colon, il 99% della flora batterica è anaerobia1
1. Posserud I et al. Gut 2007;56:802-8082. Singh V et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;1-7
Distribuzione del muco nel tratto gastrointestinale
Pathogens can penetrate the mucus barrier physically, through flagella-mediated motilityor through enzymatic degradation of the mucus. This can result in both pathogens and commensal bacteria reaching the epithelium. b | Microfold (M) cells in the small intestinesample the commensal microbiota to control the specificity of non-inflammatory, secretoryimmunoglobulin A-dominated immune responses to the normal microbiota. The M cells are found in the dome epithelium, which is not covered by a thick mucus layer; thus, pathogens can avoid the mucus barrier by entering via the M cells. cMany pathogens secrete toxins that can diffuse through the mucus. These can disruptthe tight junctions between the epithelial cells, block epithelial cell growth and disruptmucus production. The reduction in mucus levels will allow pathogens to reach the cell sur
fisiologia 2 001
GALT GALT •• Ig A secretorieIg A secretorie•• Placche PEYERPlacche PEYER•• Linfociti Linfociti intraepitelialiintraepiteliali IEL IEL αβαβ γδγδ•• MacrofagiMacrofagi•• NKNK••eosinofilieosinofili
Fattori immunologiciFattori immunologici
Barriera intestinaleBarriera intestinale
IgA secretorie• L’intestino umano è colonizzato da una densa
flora commensale intestinale e da un importante carico antigenico alimentare.
• è d’altro canto un importante sede di possibili infezioni
Per proteggere l’integrità della barriera le IgAsecretorie restringono l’accesso degli antigeni microbici e alimentari alla superficie della mucosa.
Inoltre modulano la selezione di antigeni che hanno accesso alla mucosa e la qualità della risposta immunitaria.
• La mucosa dell’intestino contiene la più grande popolazione di plasmacellule secernenti anticorpi dell’organismo. Nell’intestino umano ogni giorno sono secrete molti grammi di IgAs .
• Nel lume intestinale esse servono come barriera in prima linea di difesa dell’epitelio nei confronti di antigeni e tossine. Inoltre partecipano alla composizione del microbiota
IgA secretorie
Fattori immunologiciFattori immunologici
Funzioni del GALTFunzioni del GALT
•• captazione degli antigenicaptazione degli antigeni•• risposta locale risposta locale •• tolleranza orale = assenza di tolleranza orale = assenza di
reazione sistemicareazione sistemica
Barriera intestinaleBarriera intestinale
Ruolo dell’immunità innata
• Il riconoscimento dei microorganismi attraverso gli specifici recettori di riconoscimento è il principale compito dell’immunità innata responsabile del mantenimento dell’omeostasi microbi ospite nella mucosa intestinale.
PRR/TLR e NOD
• Il riconoscimento dei microorganismiattraverso i pattern-recognition receptors(PRRs) è la primaria componente dell’immunità innata responsabile del maintenimento delle interazioni microbi ospite nella mucosa intestinale.
Fukata 2013
Batterio commensale o antigene innocuo
Fattori regolatori la permeabilità intestinale
• Fattori esogeni(alcool aspirina -tossine batteriche colera coli)
• Apoptosi epiteliale • Citochine infiammatorie IFNγΤΝF α TH1• Citochine Th2 IL4 IL13• Citochina protettiva IL10
Barriera con funzione alterataBarriera con funzione alterataFunzione dicotomica non più Funzione dicotomica non più discriminantediscriminante::•• Alterato assorbimento e/o Alterato assorbimento e/o mancata esclusione di patogenimancata esclusione di patogeni•• Anarchia della risposta immune Anarchia della risposta immune
ALLERGIA ALIMENTAREALLERGIA ALIMENTARECELIACHIA CELIACHIA MAL.INFIAM.CRONICHEMAL.INFIAM.CRONICHESTEATOEPATITESTEATOEPATITE
Allergia alimentare
• Reazioni immunomediate nei confronti di antigeni alimentari con attivazione di linfociti TH2 CD4+ed IgE
• La permeabilità persiste anche dopo dieta di eliminazione
• Allergia de novo dopo OLT e FK506• Permeabilità > dose dipendenteper effetto
della deplezione ATP e conseguente alteraz complessi giunzionali
MC Ruolo della permeabilità
La alterata permeabilità precede l’esordio della La alterata permeabilità precede l’esordio della malattia ed è presente nei familiari di I° dei malattia ed è presente nei familiari di I° dei celiaci con lievi anomalie istologiche.celiaci con lievi anomalie istologiche.
Si ritiene Si ritiene abbia un ruolo scatenanteabbia un ruolo scatenantefavorendo il passaggio di gliadina negli favorendo il passaggio di gliadina negli spazi paracellulari, spazi paracellulari, regolando al regolando al massimo la produzione di massimo la produzione di zonulinazonulina ..
Ridotta differenziazione Ridotta differenziazione aumentata aumentata proliferazionecellulareproliferazionecellulare
Alterata permeabilità e MCAlterata permeabilità e MC
Degradazione della matriceDegradazione della matrice
Aumentata proliferazioneAumentata proliferazione
ridotta motilità fibroblastiridotta motilità fibroblasti
monocitamonocitaplasmacellulaplasmacellula
YY YY YY
YY CD4+CD4+
autoanticorpiautoanticorpiIFNIFNγTNFTNFαα
IELIEL
zonulinaZn
Batterio patogeno
Enterocolite
necrotizza
le defensine prodotte in gran quantità dalle cellule di Paneth sono cruciali nella difesa dell’intestino da patogeni ..neonato pretermine affetto da NEC
Effetto dello stress
• Il principale effetto dello stress è la riduzione del flusso sanguigno nella mucosa che altera la funzione di barriera
Alterazioni della motilità e peristalsi >permeabilità parae trans cellulare Ridistribuzione temporanea dlle TJ>occludina e zonulina
Reazioni mast cell dipendenti in buona parte
IBD
• Recenti risultati di studi su modelli animali di IBD, hanno dimostrato che segnali abnormi dei PRRs possono contribuire alla patogenesi della flogosi e alla oncogenesi associata alla flogosi nell’ intestino.
M. Crohn IBD MICI
• nel Crohn ridotta espressione delle defensine e bassi livelli occludina
• nella Colite ulcerosa anomalie del muco
DMID tipo1
Fattori genetici predisponenti -barriera interrotta –risposte immuni aberranti>Permeabilità è presente all’esordio di malattia e precede esordio
facilita l’aumentata esposizione ad antigeni Distruzione autoimmune delle cellule beta producenti insulina
Aumentato assorbimento paracellulare di antigeni Alterazione delle TJ>secrezione di zonulina nei diabetici>secrezione di zonulina nei parenti dei diabetici
Alterata permeabilità e steatoepatite
Firmicutes>Bacteroides
Firmicutes >Bacteroides
LPS
La flora :Promuove obesitàPermeabilità intestinale Modula metabolismo della colina Modula met ac biliari Produzione di etanolo endogeno da parte batteriTLR4 attivati Insulino resistenza
PAMP
TNF IL6 IL8 IL12
Mastcellule • Sono presenti a tutti i livelli del tratto GI • Quando sono attivate producono un potente
insieme di sostanze proinfiammatorie : ISTAMINA - 5 OH TRIPTAMINA - PROTEASI NEUTRE -PROSTGLANDINE LEUCOTRIENI PAF La loro degranulazione causa alterazioni della barriera con alterazione del trasporto di ioni
EOSINOFILO
Funzione di APCProduzione di proteine dei
granuli che mediano processi
infiammatori :• Proteina cationica ECP• Neurotossina• Perossidasi• Proteina basica maggiore
Citotossiche Attività antivirale
Degranulazione mastcellule
Rilascio di IL1IL3,IL4,IL5,
IL-13
•Un aumento degli eosinofili e delle proteine• in essi contenute è associato all’aumento• di permeabilità nelle IBD
Ruolo delle Mast cell
IEL γδ
• Strettamente associati alle membrane basolaterali delle cellule epiteliali sono anch’essi implicati nel mantenimento della barriera intestinale.
Cellule T CD4+
• Regolano la permeabilità intestinale attraverso la down regolazione della ATPase Na /K e l’alterazione dell’assorbimento di sodio , del trasporto sodio glucosio accoppiato e la secrezione di cloro