16.Montélukast versus salmétérol en ajout au fluticasone dans l’asthme modéré persistant  

Bjermer LF, Bisgaard H, Bousquet J et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003;327:891-901. 

 

Analyse: E. Kegels

Minerva-f 2005;4(1):2-4 - PDF

 

RÉSUMÉ

Question clinique

Quelle est l’efficacité du montélukast versus salmétérol, en ajout à un traitement de fluticasone en inhalation, sur le nombre d’exacerbations chez des patients adultes présentant un asthme modéré persistant insuffisamment contrôlé par la fluticasone seule? 

 

Contexte

D’après les recommandations internationales actuelles, un traitement d’entretien combinant des corticostéroïdes inhalés avec des sympathicomimétiques de longue durée d’action sera proposé dans l’asthme chronique modéré à sévère. Une prise en charge alternative serait la combinaison de corticostéroïdes inhalés avec des antagonistes des récepteurs des leucotriènes. 

 

Population étudiée

L'étude inclut 1 490 patients présentant un asthme chronique depuis au moins un an.Le VEMSdevait se situer entre 50 et 90% des valeurs prédites et une amélioration de 12% du VEMS ou du débit expiratoire de pointe matinal devait être enregistrée après utilisation d’un ß2- 

agoniste. En outre, une utilisation quotidienne de corticosteroïdes inhalés et de ß2-mimétique de courte durée d’action était exigée pour l’inclusion. Les critères d’exclusion étaient: l’usage de corticostéroïdes oraux dans le mois avant l’inclusion, l’utilisation de cromoglicates, d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes, de ß2-mimétiques de longue durée d’action et d’anticholinergiques dans les deux semaines avant l’inclusion, ou d’antihistaminique ou de théophylline dans la semaine avant l’inclusion.Les caractéristiques de base n’étaient pas différentes d’un groupe à l’autre. L’âge moyen était de 41 ans (ET 13,5) et 55% étaient des femmes. Les symptômes nocturnes sont apparus 2,5 jours (ET 2,5) par semaine. Le VEMS prédit était de 72% (ET 13,5) avec une réversibilité de 18,5% (ET 12,5). 

 

Protocole de l’étude

Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec médicaments de même présentation, s’est déroulée sur une période de 52 semaines.Après une période d'inclusion de quatre semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu 100 µg de fluticasone associé au salmétérol- placebo ou au montélukast-placebo, les participants furent répartis en deux groupes. En plus du fluticasone 100 µg deux fois par jour, le groupe montélukast - fluticasone (n=747) reçoit 10 mg de montélukast par jour et le groupe salmétérol - fluticasone (n=743), 50 µg de salmétérol deux fois par jour. 

 

Mesure des résultats

Le critère d’évaluation primaire est le pourcentage de patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes d’exacerbation asthmatique définis comme une recrudescence des symptômes d’asthme pour laquelle une consultation médicale non programmée ou une visite au service des urgences fut nécessaire ou pour laquelle un traitement à base de corticostéroïdes oraux, intraveineux ou intramusculaires est initié.Les critères d’évaluation secondaires sont: la qualité de vie, les symptômes nocturnes, l’utilisation d’une médication d’urgence, les VEMS moyens avant et après l’usage d’un ß2-agoniste et l’amélioration moyenne en pourcentage du VEMS après l’utilisation d’un ß2-agoniste, le débit expiratoire de pointe matinal, l’éosinophilie et le délai précédant la première exacerbation.L’analyse est effectuée en intention de traiter. 

 

Résultats

L'étude inclut finalement 1 255 patients. Les sorties d'étude sont similaires dans les deux groupes. Parmi les participants du groupe montélukast-fluticasone, 20,1% (150/747) des sujets pour 19,1% (142/743) des participants du groupe salmétérol-fluticasone présentent une ou plusieurs exacerbation(s) durant les 48 semaines de durée de l’étude soit une différence non significative de 1% (IC à 95% de -3,1 à 5,0%). Le risque relatif d’exacerbation (montélukast - fluticasone versus salmétérol - fluticasone) est de 1,05 (IC à 95% de 0,86 à 1,29). Pas davantage de différence entre les groupes pour le nombre d’exacerbations et pour les caractéristiques des 

exacerbations. 

En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires, hormis la réversibilité, le débit expiratoire de pointe matinal et l’éosinophilie, aucune différence significative n'est observée entre les deux groupes d’étude.Le groupe salmétérol-fluticasone présente une augmentation significative du débit expiratoire de pointe matinal (34,59 l/min versus 17,73 l/min; p≤0,001). Le groupe montélukast- fluticasone a montré, de façon significative, une moindre diminution de la réversibilité (7,54 versus - 11,26; p≤0,001) mais, contrairement au groupe salmétérol - fluticasone, une diminution significative de l’éosinophilie (-0,04; p≤0,001). Dans le groupe salmétérol - fluticasone, significativement plus d’effets indésirables sont signalés (10,0% versus 6,3%; p=0,01) ainsi que davantage d’effets indésirables sévères (7,4% versus 4,6%; p=0,022). 

 

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que l’adjonction de montélukast au traitement d’entretien par fluticasone pour les patients présentant des symptômes d’asthme persistant est aussi efficace que le salmétérol pour maintenir le contrôle de ces symptômes. 

 

Financement

Merck and Company Inc. 

 

Conflits d’intérêt

Huit des douze auteurs ont été payés par Merck comme orateurs lors de symposiums et/ou comme consultants et/ou comme chercheurs et/ou comme enseignants.Les autres auteurs sont tous employés par la firme Merck. 

 

DISCUSSION 

Considérations sur la méthodologie

L’effet anti-inflammatoire des antagonistes des récepteurs des leucotriènes a déjà été prouvé 1. L’action antagoniste sur les récepteurs CysLT1 dans les voies respiratoires et le parenchyme pulmonaire induit une chute de l’éosinophilie dans le sang et dans les crachats. Comparé au placebo, ils pourraient avoir un effet clinique thérapeutique pertinent, mais leur place comme thérapie «addon » dans l’asthme modéré à sévère reste à ce jour imprécise. Cette étude n’a pas été exécutée en première ligne de soins. Les centres recruteurs ont tous une orientation pneumologique ou allergologique.La méthodologie de l’étude est bonne. Le critère d’évaluation primaire, c'est-à-dire le pourcentage de patients présentant un ou plusieurs épisodes 

d’exacerbations asthmatiques, est une mesure communément admise pour évaluer le contrôle de l’asthme. Contrairement aux études antérieures, cette étude se déroule sur le long terme. 

Pour les patients soignés par de faibles doses de corticostéroïdes inhalés, cette étude ne montre pas de différence des résultats entre l’adjonction de salmétérol ou de montélukast. A ce sujet, nous souhaitons faire une remarque importante. Dans cette étude, la dose de corticostéroïde inhalé est relativement basse pour des patients présentant un asthme chronique avec plaintes persistantes, en l'occurrence deux fois 100 µg de fluticasone par jour. Les guides de bonne pratique belges préconisent pour l’asthme modéré chronique persistant une dose de 200 à 1 000 µg de béclométasone (équivalent de 100 à 500 µg de fluticasone) 2. On peut se demander si l’étude aurait livré les mêmes résultats si les chercheurs avaient utilisé, pour cette population d’asthmatiques, une dose «normale» de corticostéroïdes inhalés selon les recommandations actuellement en vigueur. Il est à noter, en outre, que l’analyse des résultats s’est faite par des employés de Merck, ce qui n’exclut pas un biais d’interprétation. Dans leur formulation, les auteurs suggèrent que le montélukast ne serait pas seulement équivalent mais même supérieur aux corticostéroïdes inhalés. Les résultats ne montrent cependant pas cette supériorité. 

 

Autres études

Une précédente étude n’a pu montrer d’avantage en faveur des antagonistes des récepteurs des leucotriènes comme traitement ajouté aux corticostéroïdes inhalés pour l’asthme chronique persistant 3,4. Dans une synthèse, Ducharme conclut que les antagonistes des récepteurs des leucotriènes en tant que médication «addon » aux corticosteroïdes inhalés permettent d'obtenir une amélioration légère du contrôle de l’asthme. Néanmoins, la différence de réduction du nombre d’exacerbations pour lesquelles des stéroïdes systémiques furent nécessaires n’est pas statistiquement significative (RR 0,61; IC à 95% de 0,35 à 1,05). Cette recherche dans la littérature qui s'est clôturée en août 2001,n’a pu retrouver d’étude qui compare l’adjonction d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes avec une majoration des doses de corticosteroïdes inhalés 5. Dans une synthèse de la littérature ultérieure du même auteur, deux autres études sont incluses, qui comparent la majoration de la dose des corticostéroïdes à l’adjonction d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes. La puissance de cette méta-analyse est cependant trop faible que pour se prononcer sur l’équivalence des deux traitements. Il n'est également pas possible de se prononcer sur un éventuel effet des antagonistes des récepteurs des leucotriènes quant à une diminution des doses de corticostéroïdes 6. Clinical Evidence 7 mentionne deux RCTs supplémentaires. Une étude donne un résultat positif (plus de jours sans asthme et moins de réveils nocturnes) pour le montélukast comparé au placebo comme médication «add-on». Une deuxième étude ne montre pas de différence dans le nombre d’exacerbations d’asthme entre l’adjonction de montélukast et le doublement de la dose de budésonide. Deux RCTs, reprises également dans Clinical Evidence, comparent le salmétérol au montélukast comme thérapie «add-on» et montrent, sur une période de douze semaines, la plus-value du salmétérol sur le nombre de jours et de nuits asymptomatiques, sur l’amélioration de la fonction pulmonaire et sur la réduction de l’usage de thérapie d’urgence. Il n'existe cependant pas de différence significative dans le nombre d'exacerbations 8,9. En résumé: une méta-analyse et une RCT supplémentaire n’ont pas pu montrer de plusvalue de l’adjonction 

d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes versus placebo chez des patients asthmatiques qui étaient déjà traités par des corticostéroïdes inhalés. Une autre RCT contredit ce résultat.Comme l’étude de Bjermer, deux autres RCTs n’ont pas pu montrer de plus-value du montélukast versus salmétérol comme médication «add-on» aux corticostéroïdes inhalés. 

 

 

Conclusion

Cette étude, non exécutée en première ligne de soins,montre que, chez des patients présentant un asthme chronique avec plaintes persistantes, l’adjonction à une faible dose de corticostéroïdes inhalés (fluticasone) d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes entraîne autant d’exacerbations que l’adjonction d'un ß2-agoniste de longue durée d’action (salmétérol). D’autres études arrivent à des conclusions équivalentes. Les sympathicomimétiques à longue durée d’action restent le premier choix en raison de leur prix plus avantageux et de la possibilité de leur délivrance sans autorisation préalable.

Références

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2.  Kegels E, De Sutter A, Michels J, Van Peer W. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300. 

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6.  Ducharme F, Schwartz Z,Kakuma R.Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art.No.: CD003133.pub2.DOI: 10.1002/14651858. CD003133.pub2. 

7.  Dennis R, Solarte I, FitzGerald JM. Asthma: Effects of treatments for chronic asthma:Adding leukotriene antagonists plus inhaled corticosteroids in people with mild to moderate, persistent 

asthma. Clin Evid 2004;11:1978-80. 

8.  Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R et al. The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003;97:234-41. 

9.  Fish JE, Israel E, Murray JJ et al. Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120:423-30. 

 

 

18.Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 419Doi : 10.1019/20064255Revue généraleObservance thérapeutiquechez l’enfant asthmatiqueRecommandations pour la pratique cliniqueJ. de Blic, pour le Groupe de Recherche sur les Avancéesen PneumoPédiatrie (GRAPP)IntroductionParfois désignée sous les termes de compliance oud’adhésion thérapeutique, l’observance correspond au respectdes instructions et des prescriptions médicales. Comme pourla plupart des maladies chroniques, l’observance reste unparamètre clé de la prise en charge de l’asthme de l’enfant.Elle est bien souvent inadéquate, puisqu’elle est de l’ordre de50 % chez l’enfant asthmatique.Cette réunion d’experts, au vu de l’analyse des moyensd’évaluation et des principaux déterminants, l’enfant, lemédecin et les types de traitements, propose un certain nombrede pistes pour améliorer l’observance thérapeutique chezl’enfant asthmatique.Mesure de l’observanceDéfinitionL’observance est « l’action d’observer une prescription, unecoutume, de se conformer à une règle de conduite » (Larousse).C’est le respect des instructions et des prescriptions du médecin.

Le terme de compliance, souvent utilisé, est un motanglais qui connote en français une idée de soumission.L’observance thérapeutique correspond à l’ensemble des comportementsde santé qui sont observés par le patient [1].L’adhésion thérapeutique est une autre dimension puisqu’elleindique que le patient est partie prenante de son traitement.Comme dans toutes les maladies chroniques, l’observance estsouvent inadéquate dans l’asthme. De plus l’observance réelledoit tenir compte de l’utilisation optimale du dispositif [2].Il n’existe pas de standard pour définir l’observance inadéquate.Néanmoins, on dénombre différents types de défautd’observance [3] :– l’observance erratique, liée au rythme de vie et aux interférencesde la vie quotidienne ;Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie,créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline :Rola Abou Taam (Paris), Céline Barge (Marseille),Jacques de Blic (Paris), Isabelle Boucot (Marly le Roi),François Brémont (Toulouse), Isabelle Chanal (Marly le Roi),Valérie David (Nantes), Christophe Delacourt (Créteil),Antoine Deschildre (Lille), Jean-Christophe Dubus (Marseille),Ralph Epaud (Paris), Emmanuelle Fleurence (Créteil),Agnès Juchet (Toulouse), André Labbé (Clermont-Ferrand),Pascal Le Roux (Le Havre), Yves Magar (Paris),Christophe Marguet (Rouen), C Murat (Marly le Roi),Brigitte Perrin (Montpellier), Isabelle Pin (Grenoble),Guillaume Pouessel (Lille), Fabienne Rancé (Toulouse),Daniel Siret (Saint Nazaire), Laurence Weiss (Strasbourg).Correspondance : J. de BlicSociété de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques,Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris.Réception version princeps à la Revue : 28.11.2006.ère demande de réponse aux auteurs : 23.01.2007.Réception de la réponse des auteurs : 29.01.2007.Acceptation définitive : 29.01.2007.1j.deblic@nck.aphp.frGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)420 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25– l’inobservance inconsciente (prescription ou intérêt d’untraitement continu non compris, mauvaise utilisation des dispositifsd’inhalation…) ;– la non-observance délibérée (déni de la maladie et du traitement,crainte des effets secondaires, refus des contraintes liéesau traitement…).Moyens d’évaluationDifférentes méthodes d’évaluation ont été décrites dansla littérature mais aucune ne réunit des critères acceptables defaisabilité et de fiabilité.Les questionnaires de mesure de l’observanceLa nature de l’interrogatoire et le type de personne leréalisant vont influer sur le résultat obtenu. Dans le travail deGarber, l’interrogatoire par une tierce personne est moins fiableque les questionnaires remplis par l’enfant et sa famille[4].Malgré leur simplicité et leur faible coût ces approchesont l’inconvénient de toujours surestimer l’observance [5]. Enpédiatrie, il peut y avoir des différences dans l’observance rapportéepar les parents et les enfants.Il est important que les questions posées au patientsoient ouvertes et neutres, non culpabilisantes et que deséchelles visuelles analogiques soient éventuellement inclusesdans les questionnaires [6]. Il n’y a pas à ce jour de questionnairestandardisé, validé en français et utilisable en pratiqueclinique. Le questionnaire ACT en anglais a été utilisé danscertaines situations [7]. Seul le questionnaire PMAQ-3W quiévalue le respect des prises de médicaments ou l’absence de

prise au cours des 3 derniers jours et du dernier week-end précédantle moment où le questionnaire est rempli, est utilisé enFrance dans le cadre d’études cliniques [8].Les méthodes d’évaluation indirectesEn dehors du dosage de la théophylline (désormaisexceptionnellement prescrite chez l’enfant), les dosagessanguins ne sont pas applicables. Le pesage des dispositifs oules compteurs de doses peuvent être faussés par une utilisationinappropriée (dispositif actionné mais non inhalé,…)[5]. Il en est de même des évaluations basées sur la délivranceou le renouvellement des ordonnances en pharmacie [9].Les mesures les plus objectives des prises médicamenteusesinhalées reposent sur les dispositifs électroniques couplésaux aérosols doseurs (DoserMD, MDILogMD, Smart-MistM…) [10]. La plupart permettent de connaître la date etl’heure de prise et si la dose a effectivement été inhalée.Cependant, ces matériels ne sont pas utilisables en pratiqueclinique en raison de leur coût et des contraintes techniques.De plus, il n’existe pas de système évaluant les médicamentssous forme de poudre sèche.• L’interrogatoire par un tiers est moins fiableque les questionnaires remplis par l’enfantet sa famille : cette méthode surestime l’observance.• Les méthodes d’évaluation indirecte ne sontpas fiables (sauf le dosage de la théophyllinémie,maintenant très peu utilisée).• Les méthodes objectives utilisent des dispositifsélectroniques, fiables mais onéreux et difficiles d’emploi.Les déterminants de l’observanceFacteurs liés au patientIl a été décrit dans les années 1960-1980 des profils psychologiquestypes d’enfants asthmatiques observants ou non[11]. Ces profils ne se sont pas avérés pertinents dans la pratique[12]. Il convient en effet de reconnaître le caractère singulierdu vécu de la maladie asthmatique pour chaque enfant etpour chaque famille. La maladie reste constamment pourl’enfant, et aussi pour sa famille, quelque chose de difficile àpenser. Pour lutter contre l’impensable, l’enfant construitdonc une interprétation de sa maladie souvent infiltrée d’uneforte culpabilité [13].Dans une étude récente [14], les enfants ont rapportéque la maladie asthmatique avait un impact sur leur bien-êtreet sur leurs interactions avec les autres. Dans cette étude, lesprincipaux points attachés à une mauvaise observance étaientcommuns à beaucoup de maladies chroniques :– la sensation de l’enfant d’être perçu comme différent, marginalisépar rapport à ses camarades ;– l’ambivalence concernant l’intervention parentale, à la foisattendue et rejetée ;– la limitation dans leurs activités ;– les contraintes liées aux traitements (horaires et nombre deprises essentiellement).La non-observance peut être aussi l’expression d’un malêtre[15] et amener à une prise en charge psychologique spécifique.Il existe aussi des mouvements de déni de la maladie, l’adolescents’estimant alors seul juge de ses besoins thérapeutiques.L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant[16-18].L’observance diminue avec l’âge. Elle est plus élevée chezle nourrisson et le jeune enfant : 77 % dans l’étude de Gibson

[4, 19] et 75 % dans l’étude de Butz [20]. Dans le travaild’Iqbal [2], l’observance vraie, qui tient compte de l’utilisationadéquate du dispositif d’inhalation (nébulisation ou chambred’inhalation), est encore plus faible (23 % et 36 % respectivement).Récemment, Walders [18] a montré que l’observancemoyenne mesurée sur un mois par MDI-LOGMT était de46 % chez des enfants âgés de 8 à 16 ans et qu’elle était inversementproportionnelle à l’âge. Ceci confirme les résultatsd’autres études où l’observance, mesurée par le compte desObservance thérapeutique chez l’enfant asthmatique© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 421doses restantes, était plus faible chez les grands enfants et lesadolescents que chez les plus jeunes [21]. En pédiatrie, c’estdonc chez l’adolescent que ce phénomène est le plus critique[22], avec une observance encore plus faible que chez l’adulte(30 % vs 57 % [23]). L’étude de Leickly et coll. [24] chez 344enfants âgés de 4 à 9 ans montrait que l’implication desparents dans la délivrance du traitement améliorait l’observance.Cependant, même si les adolescents recherchent uneautonomie, ils éprouvent un soulagement lorsque les parentsleur rappellent de prendre leurs traitements [14, 15].L’observance diminue avec le temps, la diminution del’observance étant proportionnelle à la durée du traitement.Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des enfants de 7 à16 ans, l’observance passe de 77 % à 3 mois à 54 % à 9 moiset 48 % à 27 mois de traitement [21].L’inobservance concerne tous les degrés de sévérité del’asthme. Ainsi, sur une population de 433 enfants vus auxurgences pour une exacerbation, le niveau d’observance est lemême quel que soit le niveau de sévérité de l’asthme [25]. Parcontre, les patients les moins observants sont ceux dontl’asthme est le moins bien contrôlé. L’inobservance est associéeà une augmentation de la consommation de corticoïdespar voie orale, à la fréquence du recours aux soins et à l’absentéismescolaire [18, 26]. Dans le travail de Bauman ayant conjugué2 échelles, l’une de non-observance admise, l’autre defacteurs de risque de non-observance, il existe une bonne corrélationentre les niveaux d’observance (bon, moyen et mauvais)et différents marqueurs de morbidité de l’asthme [17].Chez 167 enfants asthmatiques âgés en moyenne de 9,5 anset suivis prospectivement pendant 3 ans, le contrôle dessymptômes et des débits de pointe était associé à la compréhensiondu mode d’action des médicaments et à la prise desdoses prescrites [27].Il existe plusieurs facteurs de mauvaise observance, propresà l’enfant : enfant se sentant perçu comme différent,ambivalence (besoin et refus) concernant l’intervention parentale,limitation des activités, contraintes liées aux traitements.• L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant,et diminue chez l’adolescent.• L’implication des parents améliore l’observance.• La compréhension du mode d’action des médicamentsaméliore l’observance.Facteurs liés au médecinUn obstacle indirect à l’observance du patient est la nonconnaissanceet/ou la non-adhésion du médecin aux recommandationssur le traitement de l’asthme [28-30].Une formation spécifique en asthmologie et la spécialisationdu médecin améliorent l’adhésion à ces recommandations[31-33], la prise en charge des patients [34] et peut-être

l’observance [35]. Ces programmes éducatifs proposés auxmédecins ont des objectifs complémentaires : suivi des recommandations[36], réflexion sur l’observance [37], qualité dusuivi du patient [35].Outre la formation du médecin, la qualité de la relationmédecin/patient joue un rôle prédominant [33, 38]. Dansune large étude randomisée concernant 2 509 patients asthmatiquesdont 721 enfants, les principaux déterminants del’observance pour un traitement inhalé étaient la qualité del’explication du schéma thérapeutique, le temps consacré à laconsultation, la sensation qu’a le patient d’être associé auchoix du traitement, la régularité du suivi, la délivrance d’unplan d’action écrit et le fait d’être spécialiste [33]. À ces déterminants,s’ajoute l’explication des effets secondaires des traitements[39]. Le médecin ne doit pas hésiter à aborder de façonnon culpabilisante les difficultés du patient à prendre régulièrementson traitement [40, 41]. En conclusion, il apparaîtque la qualité et la régularité des consultations sont les élémentsclés d’une bonne observance [42].• L’observance est moins bonne quand le médecinne se réfère pas aux recommandationssur le traitement de l’asthme.• La formation des médecins est essentielleet doit porter sur le suivi des recommandations,la réflexion sur l’observance et la qualité du suivi.• La qualité et la régularité des consultationssont des facteurs de bonne observance.Facteurs liés au médicamentPeu de données sont disponibles en ce qui concernel’influence du traitement sur l’observance. La plupart de cesdonnées sont américaines et reposent essentiellement sur ladélivrance des produits par les pharmacies et leur taux derenouvellement, ce qui ne permet de calculer qu’une observancemaximale théorique. Globalement, les bêta2-mimétiquesde courte durée d’action semblent mieux pris que lescorticoïdes inhalés [26].Il semble que la simplicité du traitement améliorel’observance. Au-delà de deux prises quotidiennes, l’observancediminue fortement : 18 % d’observance pour un traitementen quatre prises par jour, 34 % en cas de trois prises parjour et 71 % en cas de deux prises par jour [43]. Aucune donnéene permet de dire si la monoprise améliore encore un peuplus l’observance en comparaison à deux prises par jour [44].L’augmentation du nombre de molécules prescrites surune ordonnance nuit à l’observance [24, 45]. Une seule étudeprospective, utilisant un mouchard électronique, ne confirmepas ces données [46]. Toutefois, lorsque le traitement d’unenfant nécessite le recours à une corticothérapie inhalée et unbronchodilatateur de longue durée d’action, la forme combinéeaméliore l’observance en multipliant par plus de 3 lenombre de jours où le traitement est correctement pris [47].Peu d’études comparent l’impact des différents systèmesd’inhalation sur l’observance. Dans une étude chez de jeunesGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)422 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25enfants (moins de 36 mois) ne reposant que sur un faible effectif(14 patients), et sur une durée de traitement courte(2 semaines), la nébulisation, et donc la durée de prise de traitement,ne semblait pas limiter l’adhésion au traitement, même siles parents déclaraient préférer la chambre d’inhalation [2].De façon générale, la voie orale (anti-leucotriènes, théophylline

retard) permet une meilleure observance par rapport àla voie inhalée [9, 45, 47-50]. Cependant, les indications respectivesde ces molécules dans l’asthme de l’enfant ne sont pasles mêmes. Par ailleurs, la voie inhalée reste la voie privilégiéedans le traitement de l’asthme, compte tenu de son meilleurrapport bénéfice/risque.• La simplicité du traitement améliore l’observance.• La voie orale permet une meilleure observanceque la voie inhalée.Comment améliorer l’observance ?L’amélioration de l’observance est un problème difficileet complexe. En effet, l’observance n’est pas un comportementtoujours facile à adopter pour les patients et, commetout nouveau comportement, il demande du temps et passepar les étapes décrites dans le modèle de Prochaska (fig. 1) etreprises dans le modèle PADIM (fig. 2) [51].L’amélioration de l’observance nécessite donc d’agir toutau long de la chaîne de soins, d’une part au moment de laconsultation et d’autre part, parfois, dans des structures spécialiséesd’éducation thérapeutique. Pour bien mener cesactions, le médecin doit connaître les recommandations sur lamaladie et avoir une formation de communication adaptée.Au moment de la consultationLe rôle du médecin prescripteur est fondamental car ilest l’interlocuteur privilégié pour conseiller le patient, et safaçon de négocier le traitement garantit au mieux le succès del’observance. Il est le « pivot » et la « personne référente ».Lors de l’entretienDans l’asthme de l’enfant, la relation médecin-patient sejoue à trois. Le médecin doit développer une relation de confianceet établir un partenariat aussi bien avec les parentsqu’avec l’enfant. Ce partenariat passe par une attitude empathique,c’est-à-dire une écoute attentive, active et bienveillante.Le médecin peut aider l’enfant et sa famille à exprimerleurs craintes en posant quelques questions « ouvertes » déculpabilisantes,comme par exemple :– « Il n’est pas toujours facile de prendre son traitement tous lesjours… et toi, t’arrive-t-il de l’oublier ? »– « Depuis une semaine, combien de fois as-tu oublié tontraitement ? »– « Certains parents ont peur des effets secondaires du traitement…Et vous, qu’en pensez-vous ? »– « Certains de mes patients ont peur de prendre leur traitementde crise à l’école. Et toi ? »Le médecin recherchera toujours les actions positives dupatient et les valorisera : « Tu oublies peut-être ton traitement detemps en temps mais tu penses à prendre ton bêta2 avant lesport… Je te félicite. Nous pourrions maintenant chercher ensembleun moyen pour que tu penses à prendre ton traitement tous lesjours ». Il est alors utile de mettre en place avec l’enfant et sesparents des routines, c’est-à-dire des moyens pour intégrer letraitement dans les habitudes de vie familiale, comme parexemple : mettre le traitement dans la salle de bain à côté de labrosse à dent et le prendre matin et soir avant le lavage desdents, faire sonner son téléphone portable, mettre le traitementà côté du bol au petit-déjeuner, etc.L’observance du traitement de fond sera d’autantmeilleure que le système d’inhalation sera approprié et que lepatient aura activement participé à ce choix.Certains systèmes d’inhalation présentent des difficultés

d’utilisation ou nécessitent un temps de prise prolongé(nébulisations), autant de facteurs qui peuvent représenter unfrein à l’utilisation quotidienne du traitement, décourager lepatient et diminuer l’observance. De même, l’absence de goûtparticulier des corticoïdes inhalés utilisés en poudre sèchepeut également représenter un frein à la prise régulière dutraitement [52], en faisant douter le patient sur la prise dutraitement et par là même de son efficacité. Il est donc indispensablede l’en informer.Décision d’un changementRechute (préparation à l’action)(reprise d’un comportementantérieur ou non observance)Non-implicationAdhésion à l’information(se sentir « concerné »)Initiation du changement(mise en place d’un nouveaucomportement)Maintien duchangementDégagement(le nouveau comportement devientune habitude)Fig. 1.Le modèle de Prochaska et Di Clemente [52].- Posséder une information- Adhérer à l’information- Décider le changement- Initier le changement- Maintenir le changementFig. 2.Modèle de PADIM [52].Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 423Le choix du dispositif doit donc tenir compte d’unensemble de facteurs liés à la fois au système d’inhalation et aupatient :– facilité d’utilisation des systèmes proposés : la facilité et la rapiditéd’administration du traitement favorisent habituellementl’observance d’un traitement ;– adaptation du dispositif à l’âge de l’enfant, à ses capacités(par exemple, masques adaptés aux nourrissons et aux petitsenfants, embouts buccaux chez l’enfant plus grand) ;– caractère plus ou moins attrayant du système, enfonction des goûts, de la personnalité de l’enfant (aspect ludique,poids, volume, couleur, forme…) ;– le fait que l’enfant connaît ou pas le système : certains enfantspréféreront un système qui leur est familier et qu’ils jugentefficace ; inversement, d’autres enfants préféreront unnouveau dispositif ayant l’attrait de l’inconnu et porteur d’unespoir de meilleure efficacité ;– une meilleure visibilité de la prise du traitement avec certainsinhalateurs comportant des compteurs de doses intégrés. Cettepossibilité de vérification de l’utilisation du système par le patientlui-même, ses parents, voire l’équipe soignante, devraitégalement contribuer à améliorer l’observance thérapeutique.Ainsi, chez le petit enfant, pour lequel l’utilisation d’unechambre d’inhalation est recommandée, il convient de choisirune chambre facile d’utilisation et d’entretien, non encombrante,aisément transportable et si possible attrayante.Dans tous les cas, la démonstration de la techniqued’inhalation est indispensable lors de la prescription initiale etl’utilisation adéquate du système doit être vérifiée lors de chaqueconsultation [53].D’une façon générale, la simplification du traitement defond est un bon moyen d’améliorer l’observance.Explication de l’ordonnance

Il faut prendre le temps de relire l’ordonnance à hautevoix avec l’enfant et ses parents, et de s’assurer de la bonnecompréhension de son contenu, en particulier la posologie etla durée. Lorsqu’un Plan d’Action Personnalisé Ecrit (PAPE)est mis en place, il faut revoir avec le patient les différentesmodalités de son application.Place du suiviLa régularité des consultations peut améliorer l’observanceen renforçant le partenariat médecin/patient [54-57].Plusieurs facteurs permettent d’améliorer l’observance :attitude empathique du médecin, mise en place de « routines »dans la vie quotidienne, choix de la meilleure présentation dumédicament, administration simple, explication claire desmodalités et objectifs du traitement, suivi régulier.En complément de la consultationEn relais de l’éducation délivrée en individuel lors de laconsultation, il est profitable d’avoir recours à des structurescollectives telles que les écoles de l’asthme. Dans ces structures,les enfants et les parents peuvent bénéficier d’unedynamique de groupe et de la compétence d’une équipe pluridisciplinaireformée spécifiquement à la pédagogie (médecins,infirmières, kinésithérapeutes, psychologues).Par ailleurs, les enfants et les familles sont confrontés àd’autres personnes qui partagent les mêmes inquiétudes et lesmêmes problèmes quotidiens. Ils se sentent ainsi moins isoléset des solutions d’amélioration de leur vie quotidienne peuventnaître du partage des expériences de chacun.Cette éducation, dont les modalités varient selon les centres,vise essentiellement à développer les compétences et lessavoir-faire pratiques des patients pour les aider à mieux vivreleur asthme au quotidien. La question des traitements et deleur observance y tient une place centrale. Les critères de qualitéde cette éducation sont développés dans les recommandationsde l’ANAES 2002 [53].Outre son impact positif sur l’évolution de la maladie,l’éducation thérapeutique a prouvé son efficacité dans l’améliorationde l’observance [56]. En revanche, les programmessimplifiés d’éducation (information seule) ne sont pas efficacesen terme d’observance [58].La mise en place de réseaux de soin permet d’offrir aupatient un parcours éducatif cohérent et adapté à ses besoins,à la fois individuel, auprès de son médecin traitant, et collectif,dans les écoles de l’asthme.Des structures éducatives collectives telles que les écolesde l’asthme utilisent une dynamique de groupe et la compétenced’une équipe pluridisciplinaire formée spécifiquement àla pédagogie avec de bons résultats sur la compliance et l’évolutionde la maladie.Formation du professionnel de santéIl existe des recommandations internationales sur le traitementde l’asthme [59] que le professionnel doit connaître etappliquer [60, 61]. Concernant la relation médecin-malade, leclinicien peut utiliser des techniques de communication spécifiquesqui permettent d’améliorer les échanges. L’acquisitionde ces techniques peut se faire par le biais de formations spécifiquesqui vont permettre au clinicien de développer ses qualitésd’empathie, d’écoute active, de communication nonverbale, de motivation et de négociation. On a pu montrer quela qualité de la communication entre le médecin et le patientest un facteur clé d’amélioration de l’observance [33, 37, 38].

ConclusionLa tendance à l’inobservance est la règle au cours del’asthme de l’enfant. Il est donc important de l’évaluer et del’intégrer systématiquement dans la prise en charge globale del’enfant asthmatique. L’évaluation objective est difficile etpasse principalement par le dialogue avec l’enfant et safamille. L’élaboration d’un outil simple, utilisable aussi bienpar le patient que par l’ensemble des acteurs de la prise enGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)424 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25charge, apparaît nécessaire. L’écoute attentive, le respect duchoix de l’enfant par le soignant, la simplicité des prescriptions,la régularité des consultations, l’assurance d’une bonnecompréhension du traitement sont des facteurs essentielspour une bonne observance. Tous les moments de consultationprogrammée ou non, doivent être l’occasion de relancerl’adhésion au traitement, qu’il s’agisse du traitement de fondou du plan d’action [53, 62].À R E T E N I R• L’évaluation de l’observance utilise plusieursméthodes : questionnaires, méthodes d’évaluationindirecte et méthodes objectives.• L’observance dépend de facteurs liés au patient,au médecin et à chaque médicament.• Elle est de 50 % chez l’enfant.• Le problème d’observance se pose surtoutchez l’adolescent.• L’observance ne dépend pas du degré de sévéritéde l’asthme.• La formation du médecin et la qualitéde la relation médecin/patient sont essentielles.• La présentation du médicament et sa simplicitéd’emploi sont des facteurs de bonne observance.• Les conseils du médecin concernant l’observancesont essentiels.• Une attitude empathique du médecin,le choix de traitements simples et un suivi étroitsont essentiels.• L’éducation des patients dans des structureséducatives, sous responsabilité de professionnelsde soins est très efficace sur l’évolution de la maladieet l’observance.• Toute occasion est bonne pour rappelerl’importance de la compliance au traitement.Références1 Lamouroux A, Magnan A, Vervloet D : Compliance, observance ouadhésion thérapeutique : de quoi parlons nous ? Rev Mal Respir2005 ; 22 : 31-4.2 Iqbal S, Ritson S, Prince I, Denyer J, Everard ML : Drug delivery andadherence in young children. Pediatr Pulmonol 2004 ; 37 : 311-7.3 Rand CS : Adherence to asthma therapy in the preschool child.Allergy 2002 ; 57 Suppl 74 : 48-57.4 Garber MC, Nau DP, Erickson SR, Aikens JE, Lawrence JB : Theconcordance of self-report with other measures of medication adherence:a summary of the literature. Med Care 2004 ; 42 : 649-52.5 Bender B, Wamboldt FS, O’Connor SL, Rand C, Szefler S, Milgrom H,Wamboldt MZ : Measurement of children’s asthma medication adherenceby self report, mother report, canister weight, and Doser CT: AnnAllergy Asthma Immunol 2000 ; 85 : 416-21.6 Hederos CA, Janson S, Hedlin G : Group discussions with parentshave long-term positive effects on the management of asthma withgood cost-benefit. Acta Paediatr 2005 ; 94 : 602-8.7 Rand CS, Weeks K : Measuring adherence with medication regimensin clinical care research. In: Shumaker SA, Shron E, Ockene J, McBee

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19VOL 21 - N° 6 - DÉCEMBRE 2004 p. 1215 - 1224 © SPLF, Paris, 2004 Doi : 10.1019/200510048 TEXTES OFFICIELS

Du bon usage des corticoïdes inhalés chez l'enfant asthmatique (nourrisson inclus)Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie (GRAPP)  

Tirés à part :  C. Marguet[1] [1] Unité de pneumologie allergologie pédiatrique, Hôpital Charles Nicolle-CHU, 76031 Rouen Cedex. Email christophe.marguet@chu-rouen.fr

IntroductionL'asthme est la première maladie chronique de l'enfant avec une prévalence de 8 % à partir de 6 ans. La prévalence chez le nourrisson est inconnue en France, mais estimée à 25 % au Royaume-Uni. Le traitement de l'asthme de l'enfant et du nourrisson est par conséquent un enjeu de santé publique. La prise en charge thérapeutique de l'enfant et du nourrisson présente des spécificités. D'une part la population pédiatrique, du nourrisson à l'adolescent, est caractérisée par un organisme en développement. D'autre part, le diagnostic d'asthme dans une population pédiatrique est un diagnostic réalisé à un stade précoce de la vie, dont l'évolution attendue ne peut être comparée à celle de l'adulte. Traiter le nourrisson, l'enfant ou l'adolescent, signifie tenir compte des particularités pharmacologiques, de la tolérance, des capacités psychomotrices et éducatives liées à l'âge, et adapter le traitement dans son administration et ses posologies. Cette réunion d'expert a pour objectif de faire le point sur la corticothérapie inhalée en pédiatrie. Les recommandations concernent à la fois les connaissances en pharmacologie et sur la déposition pulmonaire, et la prise en charge thérapeutique en fonction de l'âge.

Pharmacologie, déposition pulmonaire et ORL

PharmacologieLes effets de la corticothérapie inhalée dépendent de la molécule, du malade et de facteurs exogènes.

La molécule

L'efficacité de la molécule dépend de son dépôt pulmonaire, de sa rétention pulmonaire et de sa liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes [1]. Le dépôt pulmonaire est principalement conditionné par la fraction respirable des particules émises par les différents systèmes d'inhalation [2].La rétention se définit par le temps de séjour de la molécule dans le poumon, favorisant l'activité anti-inflammatoire in situ et limitant le pic plasmatique. La rétention est prolongée par la lipophilie qui varie selon la molécule. Les corticoïdes les plus lipophiles sont la fluticasone, la mométasone, le ciclésonide et le dipropionate de béclométasone [1][3][4][5]. La capacité de liaison aux acides gras intracellulaires par une réaction de conjugaison est un deuxième paramètre impliqué dans la rétention pulmonaire [6][7]. Cette réaction de conjugaison s'opère sur un groupe hydroxyle en position 21, présent sur le budésonide, le ciclésonide, le flunisolide et la triamcinolone [1]. Cette réaction de conjugaison est réversible ; elle permet la rétention puis la libération progressive des corticoïdes.La première étape du mécanisme d'action des corticoïdes est la liaison aux récepteurs intra-cytoplasmiques des glucocorticoïdes (GC). Cette étape conditionne à la fois l'efficacité et la durée de l'action anti-inflammatoire. Plus l'affinité pour les récepteurs est grande, plus l'effet anti-inflammatoire s'exprimera pleinement pour de faibles concentrations locales. La deuxième étape de l'action des corticoïdes est l'activation des récepteurs des GC, leur translocation intranucléaire et l'inhibition des facteurs de transcription (NF-KB, AP-1, ...). L'inhibition de ces facteurs de transcription se traduit par la diminution progressive de la production des médiateurs protéiques impliqués dans l'inflammation bronchique [cytokines, enzymes (protéases, cyclo-oxygénases, NO synthase)]. Les molécules ayant la plus grande affinité pour les récepteurs des corticoïdes sont celles qui, in vitro, ont la plus puissante activité inhibitrice des facteurs de transcription et de la production des cytokines. Globalement, l'ordre d'activité est le suivant : fluticasone = mométasone > 17-monopropionate de béclométasone (forme active pulmonaire du dipropionate) > ciclésonide-M1 (forme active au niveau pulmonaire du ciclésonide) > budésonide > triamcinolone > flunisolide [1][4][8][9].La tolérance dépend essentiellement du passage systémique des corticoïdes sous forme active et de leur élimination [10][11]. Il convient de rappeler qu'aucun corticoïde inhalé n'est inactivé par le poumon. Ainsi, la totalité du dépôt pulmonaire passera dans le secteur plasmatique, avec un délai variable en fonction de la rétention pulmonaire. Plus une molécule est retenue par le poumon, moins il y aura de pic des concentrations plasmatiques (effet tampon du poumon). Par ailleurs, la fraction déposée au niveau de l'oropharynx est déglutie, absorbée sous forme active par voie digestive et s'ajoute à la fraction pulmonaire pour induire des effets systémiques. La biodisponibilité systémique d'origine digestive varie de 1 à 25 % (1  0.000000luticasone, ciclésonide, mométasone, 6-13 0udésonide, 25 0éclométasone) [1][12]. Les risques systémiques dépendent ainsi du métabolisme hépatique (effet de premier passage) qui peut assurer une inactivation partielle ou totale (60 à 99 %) des molécules, d'une élimination efficace grâce à une clairance plasmatique élevée et du pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques, puisque seule la forme libre d'un médicament est active. La plupart des corticoïdes utilisés dans l'asthme ont une clairance élevée et une fixation protéique importante (supérieure à 70 %) [1][8][10][11][13]. Le risque d'effet systémique d'un corticoïde inhalé peut s'évaluer sur les données pharmacocinétiques, en comparant les concentrations plasmatiques à celles inductrices des effets biologiques in vitro : la probabilité de survenue d'effets indésirables est très faible si les concentrations plasmatiques sont inférieures aux concentrations biologiquement actives.

Le patientLors des essais cliniques, on observe une variabilité interindividuelle importante de la réponse au traitement. Les causes principales en sont l'observance et les erreurs de technique d'inhalation [14][15][16]. Il existe aussi des facteurs génétiques qui modulent la sensibilité aux corticoïdes. Un polymorphisme du codon 363 du récepteur des glucocorticoïdes est retrouvé dans 6  0e la population hollandaise et augmente la sensibilité aux corticoïdes [17]. À l'inverse, des polymorphismes rares sont associés à une diminution de l'affinité et peuvent expliquer certaines résistances [18].

Les facteurs exogènesLa réponse aux corticoïdes peut être réduite lors des situations qui augmentent le stress oxydatif ou l'inflammation (tabac, ozone, bactéries, virus, allergènes). Une cause majeure chez l'adulte [19][20][21] de diminution des effets des corticoïdes inhalés et oraux est le tabagisme. Le mécanisme impliqué dans cet effet du tabac est la diminution de l'activité et de l'expression des déacétylases des histones, enzymes nucléaires essentielles à l'action des corticoïdes [22]. Le stress oxydant provoqué par l'ozone génère la synthèse de métabolites bronchoconstricteurs de l'acide arachidonique, nommés isoprostanes, synthèse non contrôlée par la corticothérapie [23]. Les infections aiguës à rhinovirus ou à VRS, ou latentes à adenovirus provoquent aussi un stress oxydatif dont les conséquences inflammatoires ne sont pas contrôlées par la corticothérapie [24][25][26]. La réaction inflammatoire peut diminuer par elle-même la réponse à la corticothérapie. En effet, les cytokines pro-inflammatoires peuvent diminuer l'affinité, le nombre, la translocation nucléaire et les actions génomiques des récepteurs des GC activés par les corticoïdes [27][28].

Déposition pulmonaire et ORLL'effet clinique d'un corticoïde inhalé résulte de ses propriétés pharmacologiques et de sa déposition au site à traiter.

Déposition pulmonaireLes caractéristiques de la déposition pulmonaire chez l'enfant dépendent de l'âge, de la fonction respiratoire et du système d'inhalation. Les données pédiatriques de déposition concernant la corticothérapie inhalée sont rares, au mieux évaluées par les études scintigraphiques et pharmacocinétiques. Le dépôt pulmonaire de la nouvelle formulation de dipropionate de béclométasone propulsée par le gaz hydrofluoroalkane 134a (QVAR® Autohaler®) est environ 3 fois supérieur à celui du dipropionate de béclométasone propulsée par les gaz chlorofluorocarbones (CFC). Cette déposition pulmonaire augmente avec l'âge de l'enfant : 37  0e la dose délivrée entre 5 et 7 ans, 46  0.000000e+00ntre 8 et 10 ans, 54  0.000000e+00ntre 11 et 14 ans. [29][30]. Le budésonide est le corticoïde le mieux évalué en pédiatrie. La biodisponibilité systémique de 400 µ g de budésonide administré par la chambre d'inhalation NES-Spacer® est identique quel que soit l'âge du patient, confortant l'utilisation de posologies identiques chez le nourrisson et le grand enfant [31]. En nébulisation, la biodisponibilité systémique évaluée par une étude pharmacocinétique est de 6,1  0.000000e+00t la demi-vie de 2,3 heures chez des enfants âgés de 3 à 6 ans [32]. La déposition scintigraphique pulmonaire du budésonide en poudre sèche (Turbuhaler®) est de 29 

Déposition ORLNous ne disposons pas de données concernant la déposition ORL des sprays de corticoïde, que ce soit chez l'enfant ou chez l'adulte. Un spray nasal de téflon marqué au Tc99m obtient une déposition de 46,5 ur la partie antérieure du nez [36]. Il semble que l'angulation de l'embout d'introduction modifie le dépôt. Le devenir de la molécule au niveau de la fosse nasale n'est pas connu. Des études plus pertinentes sont attendues grâce aux modèles de têtes plastinées [37].

Objectifs thérapeutiques et modalités de prescription et d'adaptation de la corticothérapie inhalée chez le nourrisson et le jeune enfantL'asthme du nourrisson est défini par plus de 3 épisodes de sifflements dans l'année avant l'âge de 2 ans [38]. Ce chapitre concerne l'enfant âgé de moins de 4 ans. Chez l'enfant de 4-6 ans, la fonction respiratoire est un moyen d'évaluation supplémentaire du traitement, principalement par le biais des résistances pulmonaires. À partir de l'âge de 4 ans, le choix thérapeutique s'élargit avec la possibilité d'utiliser des associations fixes (corticoïdes inhalés + β 2 de longue durée d'action) et rejoint la prise en charge des enfants plus grands, la réalisation des EFR étant plus accessible, et en s'assurant du mode d'administration le mieux adapté à cet âge.

Existe-t-il des critères objectifs de traitement de l'asthme du nourrisson ?Les résultats des études de cohorte, réalisées chez des enfants scolarisés (≥ 6 ans) et non traités par corticoïdes inhalés (CI), suggèrent qu'une altération précoce du VEMS est un facteur prédictif de persistance d'un syndrome obstructif à l'âge adulte [39][40]. Par conséquent, l'instauration très précoce d'un traitement de fond pourrait modifier l'histoire naturelle de l'asthme et éviter le remodelage bronchique [41]

[42] Tableau   1 .Les objectifs du traitement chez le nourrisson sont constamment cliniques. La justification de traiter les symptômes est de deux ordres : l'altération de la qualité de vie qu'ils provoquent et la dégradation de la fonction respiratoire constatée à 7 ans lorsque les symptômes persistent [43]. Les nourrissons ayant un asthme à début précoce et symptomatique au-delà de 3 ans constituent une population particulièrement à risque de présenter un syndrome obstructif persistant, mais il n'existe pas de valeur prédictive individuelle [44][45]. Le traitement peut rarement être évalué par les explorations fonctionnelles respiratoires qui sont techniquement difficiles chez le nourrisson, et ne peuvent être réalisées en routine. Les fonctions

respiratoires ne sont pas toujours corrélées à la clinique : leur altération dès les premiers mois de vie prédit la survenue de symptômes pendant les 6 premières années, que le nourrisson soit ou non à haut risque allergique [44][45][46][47] et inversement, l'absence de symptômes ne permet pas d'affirmer la normalisation de la fonction respiratoire [48][49]. L'hyperréactivité bronchique peut être mesurée chez le nourrisson par un test de provocation à la métacholine ou à l'air froid : elle n'est pas prédictive de l'évolution clinique et son évaluation n'a aucune indication dans la prise en charge thérapeutique [45][50][51][52][53]. Le développement de méthodes non invasives appréciant l'inflammation bronchique, notamment la mesure du NO exhalé, aurait l'intérêt « théorique » d'être plus facilement réalisables que les EFR. Le NO exhalé a une bonne spécificité dans l'asthme symptomatique et diminue sous traitement [54][55]. Mais les données sont insuffisantes pour en faire un critère décisionnel thérapeutique [56]. Les autres marqueurs de l'inflammation (ECP sérique, EPX urinaire) sont essentiellement des marqueurs de l'atopie [57][58][59].

Quels nourrissons traiter ?Les recommandations internationales émises dans le NAEPP [60] ont proposé l'instauration d'un traitement de fond dans certaines conditions

nécessité de traitement symptomatique plus de 2 fois par semaine ; exacerbations graves de sifflements au moins toutes les 6 se-maines ;

plus de 3 épisodes de sibilants dans l'année passée, d'une durée supérieure à 1 jour, affectant le sommeil, associés à des facteurs de risque (histoire familiale d'asthme, présence d'une dermatite atopique, d'une rhinite allergique, sifflement en dehors des infections, et éosinophilie périphérique) [61].

Cependant, en l'absence de critères d'évaluation objectifs, cette indication doit être modulée. La gravité clinique doit primer sur les facteurs de risque afin d'éviter un traitement excessif des asthmes légers.

Quels traitements ?Le traitement de fond de l'asthme du nourrisson repose sur la corticothérapie inhalée (CI). Elle améliore les symptômes et la fonction respiratoire. Les objectifs du traitement de fond chez le nourrisson sont la normalisation de l'examen clinique, l'absence de symptôme quotidien diurne et nocturne, une bonne qualité de sommeil, le maintien d'une activité physique normale pour l'âge et la normalisation de la croissance pondérale lorsqu'elle était modifiée. Une diminution du nombre et de la gravité des exacerbations est attendue [62], mais dans des limites variables car elles dépendent essentiellement des infections virales. La normalisation des EFR est recherchée dans les formes particulièrement graves justifiant la mesure des fonctions respiratoires en milieu spécialisé.En France, seules deux molécules ont obtenu une AMM chez le nourrisson : la fluticasone (forme AD 50 µg) et le budésonide (forme nébules 0,5 et 1 mg). Cependant, d'autres molécules (béclométasones, budésonide AD) restent encore couramment utilisées. Seules deux modalités d'administration sont recommandées : aérosol-doseur avec chambre d'inhalation adaptée (masque chez le nourrisson, embout buccal chez le jeune enfant), nébulisation avec un générateur pneumatique.L'analyse de la littérature révèle un nombre limité d'études menées dans cette tranche d'âge, avec des populations hétérogènes et mal définies en terme de gravité [62][63][64][65][66][67][68][69]. Par ailleurs, les évaluations sont faites uniquement sur des scores moyens cliniques journaliers, sans analyse du contrôle de l'asthme. Au regard des effets-doses démontrés dans la littérature, la posologie initiale de CI est proposée en fonction du niveau de gravité de la maladie [62] [63] [64] [65] [67] [70] [71] [72] Tableau   2 . La corticothérapie orale est devenue un recours thérapeutique exceptionnel chez le nourrisson.Dans une population de nourrissons asthmatiques légers à modérés, le traitement doit être initié avec une dose journalière de 200 µg de fluticasone [64]. En cas de réponse non satisfaisante, une amélioration a été démontrée jusqu'à 400 µg de fluticasone chez le jeune enfant de plus de 4 ans [72]. Dans les cas d'asthme grave, de difficulté d'administration par chambre ou de non-réponse à un traitement bien conduit, la nébulisation de budésonide peut être proposée en 2 prises quotidiennes de 0,5 à 1 mg [62][63][71]. L'utilisation de la beclométasone en AD à la posologie de 500-1 000 µg/jour en 2 prises ou de budésonide AD 400-

800 µg/jour a montré son efficacité en pratique clinique mais n'a pas été validée par des études randomisées chez le nourrisson et le jeune enfant. La non-réponse au traitement doit faire envisager une stratégie ascendante en restant vigilant sur le ratio bénéfice/risque et dans le cadre des posologies mentionnées ci-dessus. L'absence d'efficacité de doses maximales de CI doit faire rediscuter le diagnostic.La durée minimale de traitement pour évaluer l'efficacité rapportée dans la littérature est de 8 semaines [63]. Il est possible de démontrer un effet rémanent de la CI sur les exacerbations à partir de 3 mois de traitement [62]. En pratique il est essentiel de prendre en compte la période des infections virales (automne et hiver), premier facteur déclenchant des exacerbations, pour la décroissance ou l'arrêt du traitement. Si les objectifs de contrôle de l'asthme sont atteints, il est alors préférable de réduire ou d'interrompre le traitement pendant la période estivale (avis d'expert) et rediscuter le traitement de fond si réapparaissent de nouvelles exacerbations en tenant compte de leur fréquence et de leur gravité.

Objectifs thérapeutiques et modalités de prescription et d'adaptation de la corticothérapie inhalée chez l'enfant asthmatique de plus de 6 ansLes recommandations du GINA 2002, complétées en 2003 [73], et celles du NAEPP [74], présentent un cadre global concernant la prise en charge de l'asthme, de l'adulte comme de l'enfant. La nature inflammatoire de l'asthme étant clairement démontrée, le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes inhalés (CI), seuls ou associés à une autre classe thérapeutique. Il faut ajouter le traitement des autres manifestations allergiques, les mesures environnementales et intégrer les spécificités et l'évolutivité de la maladie asthmatique de chaque enfant.

Objectifs du traitementLes objectifs des recommandations du GINA sont d'obtenir le contrôle de l'asthme, défini par une absence de symptômes et une normalisation de la fonction respiratoire (VEMS) [73]. Chez l'enfant, il paraît important de rechercher une normalisation des débits distaux (DEM 50, DEM 25-75), d'autant plus qu'il existe une réversibilité après broncho-dilatateur. L'évaluation initiale de la gravité de l'asthme, puis du niveau de contrôle obtenu, est essentielle. Elle sous-tend la décision de traiter ou de modifier le traitement. L'interrogatoire doit être rigoureux Tableau   3 , car une analyse incomplète des symptômes conduit à une sous-évaluation de la gravité de la maladie asthmatique. La gravité de la maladie asthmatique se définit en quatre stades Tableau   4 .

Modalités pratiques du traitement

Quelle stratégie ?Le traitement de fond est indiqué dès le stade d'asthme persistant léger. Il repose en première intention et au minimum sur une corticothérapie inhalée [73]. La dose de CI doit correspondre au stade de gravité de la classification du GINA : faible, moyenne, ou forte Tableau   5 .À l'initiation du traitement, les CI sont habituellement prescrits en 2 prises par jour, seul le budésonide ayant l'AMM en monodose dans l'asthme léger [75]. Dans l'asthme persistant léger à modérer, la stratégie descendante (traitement d'attaque à forte dose puis diminution régulière) n'a pas montré, à moyen terme, d'efficacité supérieure par rapport à un traitement délivré à dose constante [76]. Elle peut toutefois être proposée en cas d'asthme sévère afin d'améliorer plus rapidement les symptômes [72].Au stade d'asthme persistant modéré, ou d'asthme persistant léger non contrôlé par les CI seuls, il est plutôt conseillé d'associer une autre classe de médicaments [73][74] que d'augmenter la posologie de CI. Cette stratégie est reconnue comme épargnant la CI et limite leurs éventuels effets secondaires. Les β 2-mimétiques de longue durée d'action (BDLA) sont alors recommandés en première intention. Les antileucotriènes (ALT) sont une alternative. Il n'existe pas de critères permettant de choisir l'une ou l'autre classe. Au stade d'asthme persistant sévère, l'association CI, forte dose -BDLA est d'emblée recommandée.Les travaux concernant l'efficacité des traitements associés ont essentiellement été réalisés chez l'adulte. On dispose de quelques études pédiatriques en faveur de l'association BDLA-CI dans l'asthme instable, et/ou dans l'asthme non contrôlé par les CI seuls [77][78][79][80]. Chez des enfants ayant un asthme de gravité diverse, les associations ont montré une amélioration des symptômes, de la fonction respiratoire (DEP, VEMS), de la qualité de vie, et une diminution du recours aux β 2-mimétiques de courte durée d'action et du nombre d'exacerbations sévères. Les traitements combinant CI et BDLA dans un même dispositif sont

aujourd'hui disponibles (fluticasone et salmétérol ou budésonide et formotérol). Pour l'association salmétérol-fluticasone, une étude a montré la même efficacité clinique et fonctionnelle, que le traitement soit combiné (dans un même dispositif) ou associé (dans 2 dispositifs différents) [81]. Les données pédiatriques concernant l'association CI-ALT sont peu nombreuses [82][83]. Dans une étude évaluant le montelukast versus placebo chez des enfants présentant un asthme modéré non contrôlé par le budésonide seul (400 µg/j), il n'a pas été montré de différence significative concernant le VEMS (analyse sur l'ensemble des patients inclus), les exacerbations sévères, et l'évaluation « globale » de l'asthme. Pour les autres paramètres étudiés (besoin en β 2-mimétiques de courte durée d'action, jours avec symptômes, DEP), les résultats rapportés sont statistiquement en faveur du montelukast [82]. Chez l'enfant, on manque de travaux comparant les deux schémas d'association, BDLA-CI ou ALT-CI. Chez l'adulte, plusieurs études montrent que l'association des CI aux BDLA permet une amélioration plus significative des symptômes et de la fonction respiratoire [84][85][86], une autre ne montrant pas de différence significative sur le critère de survenue d'une exacerbation sévère [87].

Choix du dispositifIl faut choisir un dispositif adapté à l'enfant. Théoriquement, tous les dispositifs sont possibles à cet âge, mais il est indispensable de vérifier la bonne exécution de l'inhalation à chaque consultation, l'enfant réalisant une inhalation devant le médecin [73][74].

Adaptation et suivi du traitementTout traitement initié, comme toute modification, doit être réévalué au bout de 3 mois. La fréquence de surveillance doit ensuite être adaptée à la gravité de l'asthme. Tous les asthmatiques doivent bénéficier d'une EFR au moins une fois par an, la normalisation des EFR étant un des objectifs du traitement [39]. Une surveillance du DEP à domicile peut être utile, plus particulièrement dans les asthmes instables. Les consultations doivent intégrer une démarche éducative. Pour certains enfants, il est conseillé de proposer la participation à une Ecole de l'asthme. Une consultation spécialisée de pneumo-pédiatrie est recommandée pour les enfants présentant un asthme persistant modéré, notamment en cas de mauvaise réponse au traitement, ou un asthme persistant sévère.L'objectif est d'obtenir un contrôle total de l'asthme avec la dose minimale de CI. Lorsque l'asthme est stabilisé depuis au moins trois mois, il est conseillé d'amorcer la décroissance de la CI en première intention, avant de modifier les traitements associés. On peut proposer une diminution par paliers de 25  0e la dose initiale de CI [73]. Dans l'asthme stabilisé, un traitement par monodose est possible pour le budésonide et la fluticasone [75]. Retirer le traitement associé au CI doit être géré au cas par cas, avec la nécessité de le maintenir pour conserver le contrôle de l'asthme dans certains cas. Un suivi à long terme est nécessaire, même lorsque le traitement de fond est arrêté : une consultation spécialisée par an avec EFR [39]. En effet, il peut persister une inflammation bronchique infraclinique et donc un risque de récidive des manifestations [88].

PerspectivesUn débat est aujourd'hui engagé sur les objectifs thérapeutiques. Afin de limiter les conséquences délétères du remodelage bronchique sur la fonction respiratoire, l'intérêt d'un diagnostic et donc d'un traitement précoce par CI est pressenti, sans être clairement démontré [89][90][91]. La place des BDLA est également aujourd'hui discutée et envisagée à un stade plus précoce. En effet, des études menées chez l'adulte ont montré le bénéfice de l'association BDLA-CI faible dose, dès le stade d'asthme persistant léger [92][93]. Enfin, une meilleure évaluation de l'inflammation permettrait d'affiner la gestion du traitement dans le but d'obtenir un contrôle optimal de l'asthme. Chez l'adulte, des auteurs ont montré l'intérêt d'adapter le traitement sur la mesure de la réactivité bronchique ou sur l'évaluation de l'inflammation sur l'expectoration induite plutôt que sur les objectifs des recommandations [94][95]. Toutefois, cette approche peut requérir des posologies élevées de CI, avec donc une exposition accrue aux effets secondaires des CI [94]. Des techniques simples comme la mesure du NO expiré permettent de mesurer l'inflammation des voies aériennes. Il pourrait s'agir d'une méthode intégrable chez le grand enfant aux mesures de la fonction respiratoire, dont l'intérêt dans l'adaptation thérapeutique reste toutefois à évaluer [96].

ToléranceLa tolérance des corticoïdes inhalés s'apprécie en termes d'effets systémiques et d'effets locaux. Les effets systémiques sont remarquablement rares eu égard à leur large utilisation. Sont concernées essentiellement la croissance et la fonction surrénalienne.

La croissance

La surveillance de la courbe de croissance et surtout de la vitesse de croissance reste une obligation. Il convient de tenir compte dans leur interprétation des ralentissements physiologiques de croissance propres à chaque enfant, en particulier dans la période pré-pubertaire. Les données actuelles sur la taille finale après utilisation au long cours de corticoïde inhalé à posologies moyennes et recommandées sont rassurantes [97][98], même si un ralentissement transitoire de la croissance peut être observé lors de la première année de traitement [99]. Le retard pubertaire classiquement décrit dans l'asthme ne semble pas plus fréquent avec les traitements inhalés actuels, que celui constaté dans une population normale. Un ralentissement au-delà de 6 mois de la vitesse de croissance doit conduire d'une part à évaluer le traitement (posologie, technique d'inhalation, corticothérapie par voie générale, automédication...), et d'autre part à envisager une autre cause que la corticothérapie inhalée. L'avis d'un pédiatre-endocrinologue peut alors être sollicité. Enfin, rappelons que la knémométrie n'a aucune application pratique.

La fonction surrénalienneL'administration d'un corticoïde est susceptible d'avoir des conséquences biologiques sur la fonction surrénalienne par freination de l'axe corticotrope. Néanmoins, on n'observe habituellement pas de retentissement clinique. Dans ces conditions, aucune investigation n'est justifiée.Cependant, d'exceptionnels cas d'insuffisance surrénalienne aiguë ont été décrits lors de posologies anormalement élevées ou de thérapeutiques associées (itraconazole) [100]. Il conviendra, dans ces circonstances rares, d'hospitaliser un enfant présentant des symptômes susceptibles d'évoquer une insuffisance surrénalienne à type d'asthénie, vomissements, perte de poids, douleurs abdominales, déshydratation, perte de connaissance, hypoglycémie, etc.Un dosage matinal de la cortisolémie est recommandé dans deux cas de figure : chez les enfants avec des signes d'hypercorticisme iatrogène (devant une asthénie, une cassure de la courbe staturale en contraste avec un excès pondéral...) ou lorsque l'administration de posologie très élevée (≥ à équivalent de 2 000 mcg de BDP) est nécessaire. Une cortisolémie basse ne suffit pas à porter un diagnostic et justifie une exploration dynamique en milieu spécialisé et une prise en charge adaptée conduisant le plus souvent aux recommandations habituelles fournies aux enfants sous corticothérapie.

Métabolisme osseuxLes marqueurs du métabolisme osseux (résorption et formation) peuvent être modifiés proportionnellement à la dose de corticoïde inhalé [101][102][103]. Néanmoins, les études de densitométrie osseuse à notre disposition, en particulier une étude menée avec la fluticasone, sont rassurantes et le risque de fracture est négligeable [104].Lors de l'administration de corticoïdes inhalés à posologie élevée, il conviendra de vérifier le statut vitaminique D et les apports calciques. Comme pour les autres « cibles », les résultats obtenus avec un corticoïde inhalé donné ne peuvent être généralisés à un autre corticoïde inhalé ou au même administré par un système d'inhalation différent. Ainsi, nous manquons de données à long terme sur le métabolisme osseux du QVAR®.

Effets locauxGlobalement, les effets secondaires locaux sont relativement fréquents chez l'enfant. Ils sont observés dans près de 60  0es cas, et ce quel que soit l'âge de l'enfant [105][106]. Ces effets secondaires sont pour la plupart indépendants du corticoïde inhalé mais, par contre, étroitement dépendants du système d'inhalation. L'effet le plus gênant est la toux directement liée à l'emploi d'une chambre d'inhalation. Sa constatation conduit à tester un autre système d'inhalation. La dermite péri-orale et l'hypertrophie de langue sont spécifiques de la nébulisation. La candidose est rare et peut être prévenue par un rinçage de la bouche après utilisation. Contrairement à ce que nous observons chez l'adulte, le retentissement ophtalmologique est rarement décrit chez l'enfant.

ConclusionLes propositions de traitement reposent ainsi essentiellement sur des avis d'experts, d'une part parce que la recherche clinique dans l'asthme pédiatrique est encore insuffisante, d'autre part parce que la classification de la sévérité de l'asthme reste à préciser chez l'enfant. En effet, les paramètres comme les réveils nocturnes, quelle que soit leur fréquence, ou un VEMS inférieur à 80 ont dans notre expérience des signes d'asthme sévère. La corticothérapie inhalée est le traitement de fond en première intention chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent. Elle doit être prescrite sur une durée minimale de « mois, son efficacité doit être évaluée cliniquement et fonctionnellement dès l'âge de 4 à 6 ans selon les moyens disponibles. Enfin, la prescription des traitements associés ou combinés est clairement recommandée dès que les posologies de corticoïdes inhalés nécessaires sont moyennes ou élevées.NOTE  

Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie, créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline : J. de Blic (Paris), I. Boucot (Marly le Roi), F. Bremont (Toulouse), I. Chanal (Marly le Roi), M. Colle (Bordeaux), F. Counil (Montpellier), C. Delacourt (Créteil), B. Delaisi (Paris), J. Derelle (Nancy), A. Deschildre (Lille), Ph. Devillier (Reims), J.C. Dubus (Marseille), B. Fauroux (Paris), A. Juchet (Toulouse), A. Labbé (Clermont-Ferrand), M. Le Bourgeois (Paris), C. Marguet (Rouen), F. Rancé (Toulouse), P. Scheinmann (Paris), D. Siret (Saint Nazaire), L. Weiss (Strasbourg).

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Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 4131NOUVEAUTE THERAPEUTIQUEMONTELUKAST : PREMIER REPRESENTANT D’UNE NOUVELLECLASSE THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L’ASTHMEB.LENOIR-GOSSELIN, V.GROSSOPharmaciens, Service Pharmacie, Centre hospitalier Jacques MonodRue Eugène Garnier BP 219, 61 104 Flers cedexArticle reçu le 25-05-1999 ; accepté le 10-01-2000Correspondance : : Bénédicte Lenoir-GosselinCH Jacques Monod, service pharmacieRue Eugène Garnier, BP 21961 104 Flers cedexTel : 02.33.62.65.50Résumé :Le montelukast (Singulair®) constitue une innovation thérapeutique dans l’asthme. Antagoniste desrécepteurs des leucotriènes, le Singulair® est caractérisé par une action rapide et une efficacitédémontrée sur les exacerbations de la maladie qu’il diminue et sur la fonction respiratoire qu’ilaméliore. Bien toléré sur le plan hépatique, il s’administre en une prise par voie orale. Sa place dans

l’arsenal thérapeutique se situe d’une part dans le traitement de fond de l’asthme persistant, léger àmodéré, en traitement additif chez les patients mal contrôlés par les corticoïdes inhalés. Et d’autrepart, dans l’asthme induit par l’effort en première intention chez les patients gênés dans leur activitéphysique.Mots clés : Montelukast – asthme – traitement – leucotriènesMONTELUKAST : FIRST REPRESENTANT OF A NEW CLASSOF TREATMENT OF ASTHMASummary :Montelukast (Singulair®), a leukotriene receptor antagonist, is currently under development for thetreatment of asthma. Singulair® is caracterised by a rapid action and a demonstrated efficacity onexacerbation of the guilt that is decreased, and on the respiratory function that is augmented. Noproblems on the liver, the administration is one prise by day per os. The first indication is thetherapeutic of persistant asthma in additive treatment for patients bad controlled by inhaledcorticoïds. The second indication is the treatment of asthma induced by effort in first intention topatients with a proble while physic activity.Key-words : Montelukast – asthma – treatment – leukotrienesLyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 4132INTRODUCTIONL’asthme est défini par une hyperactivité trachéobronchique à divers stimulientraînant un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires [1]. Cettehyperactivité est médiée par une bronchoconstriction et une inflammationbronchique plus ou moins aiguë aboutissant à une obstruction dont l’intensité peutêtre très variable, et en général, réversible soit spontanément soit après traitementmédicamenteux. Les médicaments utilisés peuvent donc être des bronchodilatateurs,des corticostéroïdes anti-inflammatoires ou des médicaments divers à usagepréventif [2]D’un point de vue épidémiologique, l’incidence de la maladie est en augmentationdans tous les pays industrialisés pour des raisons encore mal élucidées mais trèsprobablement en rapport avec l’augmentation de la pollution de l’air. Sa prévalenceest comprise entre 0,1 et 3% de la population, et on estime que chaque année l’asthmeest responsable de 1500 à 2000 décès par an en France [3].Le traitement de fond, validé par les réunions internationales de consensus, reposeplus particulièrement, sur l’usage des anti-inflammatoires comme les

glucocorticoïdes, dès les stades précoces de la maladie [4]. Lors d’un asthme léger,persistant nécessitant une prise régulière de béta2mimétiques (supérieure à 3 fois parsemaine), un traitement journalier avec des glucocorticoïdes inhalés est recommandé[5,6]. Cependant, des problèmes d’observance ainsi que les risques d’effetssecondaires de traitements prolongés à forte dose sur le métabolisme osseux et sur lacroissance chez l’enfant ont suscité l’inquiétude des prescripteurs et ont motivé laréalisation de nombreuses études [7,8,9]. Il y a donc place dans le traitement del’asthme pour de nouvelles voies thérapeutiques et, dans l’absolu, il faudrait qu’ellessoient efficaces, parfaitement tolérées, simples d’utilisation et si possible en une seuleprise orale quotidienne. Parmi les nombreux médiateurs de l’inflammation(histamine, cytokines…) les leucotriènes occupent une place privilégiée par lapuissance de leurs effets inflammatoires et constricteurs du muscle lisse bronchique[10,11]. Ces propriétés ont justifié le développement clinique d’inhibiteurs de leursynthèse et d’antagonistes spécifiques de leurs récepteurs [12,13,14]. Une nouvellemolécule a été synthétisée : le montelukast [15,16] commercialisé sous le nom despécialité Singulair®. Ce médicament appartient à une nouvelle classepharmacologique : les antagonistes des récepteurs des leucotriènes [17,18]. Il seprésente sous forme de comprimés à croquer, aromatisés à la cerise et dosés à 5 mgpour les enfants et de comprimés à avaler dosés à 10 mg destinés aux adultes. Nousétudierons successivement la structure chimique du montelukast, son mécanismed’action, sa pharmacocinétique, ses interactions médicamenteuses, son activitépharmacologique, ses indications et sa tolérance, afin de savoir si ce nouveaumédicament se rapproche de l’antiasthmatique idéal.Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41331 – STRUCTURE CHIMIQUE :C’est en 1988 qu’apparaît la classe des inhibiteurs des récepteurs des leucotriènes.Différentes molécules sont synthétisées (tableau I)[19] et le montelukast (Singulair®)

ou MK-0476 (figure I)[20] est utilisé chez l’homme à partir de 1992. Sa dénominationchimique est la suivante : sel monosodique de l’acide [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-[2-(1-hydroxy-1-méthyléthyl) phényl]propyl] thio]methyl] cyclopropane acétique.2 – MECANISME D’ACTION :Les leucotriènes sont des acides gras biologiquement actifs et leurs rôle dans l’asthmeet dans les réactions allergiques est soupçonné et décrit depuis presque 20 ans[21,22]. Les leucotriènes cystéinés (LTC4, LTD4, LTE4) sont synthétisés à partir decellules clés telles que les mastocytes, les macrophages et les éosinophiles[23,24,25,26]. Ils entrent en interaction avec au moins 2 types distincts de récepteursmembranaires, de haute affinité, dénommés cysLT1 et cysLT2. Les récepteurs cysLT1sont impliqués dans la plupart des effets biologiques des leucotriènes qui intéressentle poumon (constriction bronchique, oedème, hypersecrétion de mucus, recrutementd’éosinophiles).Il existe deux grandes classes d’anti-leucotriènes avec 3 sites où les inhibiteurspeuvent bloquer la synthèse ou bien l’action des leucotriènes (figure II)[18] :- les inhibiteurs de synthèse qui inhibent directement l’activité de la 5-lipoxygénase(B dans la figure II) ou qui bloquent la FLAP (five lipoxygenase activating protein) (Adans la figure II), une protéine de la membrane nucléaire qui présente l’acidearachidonique à l’enzyme pour induire la synthèse de leucotriènes A4 [27] ;- les antagonistes spécifiques des récepteurs des leucotriènes qui agissentdirectement sur le récepteur cysLT1 [28] (C dans la figure II). Le montelukast(Singulair®) appartient à cette classe [29]. En bloquant ce récepteur, on empêchel’action des leucotriènes C4, D4 et E4 et les effets inflammatoires qui endécouleraient.3 – PHARMACOCINETIQUE :3.1. AbsorptionLa biodisponibilité de Singulair® est d’environ 64% avec les comprimés pelliculés et73% avec les comprimés à croquer [30,31]. L’absorption orale du montelukast n’est

pratiquement pas modifiée par l’alimentation. Sa demi-vie est comprise entre 2,7 et5,5 heures.3.2. DistributionLe volume de distribution à l’état d’équilibre est en moyenne de 8 à 11 litres. Lesétudes de l’administration de montelukast radio-marqué chez le rat ont retrouvé unfaible passage à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, la concentration dela substance marquée dans les autres tissus examinés était minime 24 heures aprèsl’administration [30]. La fixation aux protéines plasmatiques est très élevée (>99%) cequi peut conduire à une maniabilité difficile de ce produit.Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41343.3. MétabolismeLe montelukast est métabolisé par le foie en 6 dérivés. Les métabolites M1,M2 et M3sont restés indétectables dans le plasma. Les métabolites M5 et M6 ont pu êtredécelés dans le plasma (à des concentrations au moins 10 fois inférieures à celle dumontelukast) et dans la bile. Le métabolite M4 est la forme prédominante dans labile, mais il est indétectable dans le plasma. Les études in vitro ont montré laparticipation du cytochrome P450 3A4 dans la formation du métabolite M5 et celledu cytochrome P 450 2C9 dans la formation du métabolite M6 [32].3.4. EliminationLa clairance plasmatique du montelukast est de 45 ml/minute en moyenne chezl’adulte sain. L’excrétion du principe actif et de ses métabolites est presqueexclusivement biliaire [33].3.5. Particularités- Sujets âgés : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé [34].- Insuffisants hépatiques : chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée et présentant des signes cliniques de cirrhose, une diminution dumétabolisme a été noté. L’élimination du montelukast est un peu plus longue quechez le sujet sain (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

- Insuffisants rénaux : le montelukast et ses métabolites n’étant pas éliminés par voieurinaire, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients.4 – INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESDes études ont été réalisées pour évaluer d’éventuelles interactionspharmacocinétiques cliniquement importantes entre le montelukast et desmédicaments susceptibles d’être prescrits chez des patients atteints de maladiesrespiratoires (théophylline, prednisone, prednisolone) ou sous contraceptifs oraux.Théophylline : lors des études des interactions médicamenteuses, la dose de Singulair®cliniquement recommandée n’a pas eu d’effet cliniquement notable sur lapharmacocinétique de la théophylline [35].Corticoïdes : les courbes des concentrations plasmatiques de la prednisone et de laprednisolone après administration orale de 20 mg n’ont généralement pas étémodifiées par l’administration uni-quotidienne de 200 mg de montelukast pendantsix semaines [30].Contraceptifs oraux : l ‘administration orale de 100 mg de Singulair® une fois par jourpendant huit jours au cours d’un cycle normal de contraception orale n’a pas eud’effet pharmacocinétique sur 35 ug d’ethinylestradiol et 1 mg de norethindrone [30].Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de montelukast s’il est associé à desinducteurs des enzymes hépatiques mais la prudence est requise, en particulier chezles enfants, lors de l’administration concomittante de médicaments tels que laphénytoïne, le phenobarbital et la rifampicine [30].Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41355 – ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES ET INDICATIONS5.1. Activités pharmacologiquesLes premières générations d’antagonistes des récepteurs cysLT1 souffraient d’uneactivité inhibitrice relativement faible in vitro [36]. Les antagonistes de deuxièmegénération dont fait parti le montelukast sont au moins 100 fois plus puissants invitro [28,37]. Cette plus grande activité a été confirmée lors d’études cliniques,puisque les doses de LTD4 nécessaires pour reproduire une bronchoconstriction

similaire à celle obtenue sous placebo, étaient, sous traitement avec ces produits aumoins 10 fois supérieurs [38].5.2. Effet bronchodilatateurL’administration d’une dose unique de montelukast par voie orale à des patientsasthmatiques ayant une obstruction bronchique à l’état de base se traduit par uneamélioration du VEMS (volume expiratoire maximum seconde), paramètrefonctionnel qui mesure la perméabilité des voie aérienne de plus de 2 mm dediamètre interne [39]. Cet effet bronchodilatateur suggère que les leucotriènesinterviennent dans le contrôle du tonus bronchique de base de l’asthmatique [12]. Ceteffet relativement modeste (augmentation de 5 à 20 % du VEMS par rapport auxvaleurs de base), est inversement proportionnel au degré d’obstruction bronchiqueet, surtout additif de celui des béta2 agonistes [39].5.3. Etudes cliniquesa) Asthme persistant- Essai versus placeboQuatre essais ont comparé, durant 4 à 12 semaines, le montelukast à un placebo[40,41,42]. Les effectifs de ces essais varient de 80 à 681 patients, pour un total de1323, dont 336 enfants. Trois essais ont été réalisés chez des adultes, avec une dosequotidienne de 10 mg de montelukast ; un chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, avecune dose quotidienne de 5 mg de montelukast [41]. Trois de ces essais montrent unesupériorité statistiquement significative du montelukast sur le placebo pour lamajorité des paramètres étudiés : amélioration de tests fonctionnels respiratoires(VEMS, débit de pointe), amélioration de certains scores cliniques et de qualité de vie(prenant en compte l’activité, les symptômes diurnes ou nocturnes), la nécessitéd’utiliser un béta2stiumlant d’action brève à la demande, les exacerbations del’asthme, etc…) [41,42]. Le quatrième essai montre une possibilité de diminution dedoses quotidiennes de corticoïdes inhalés, statistiquement plus importante avec lemontelukast (de 976 à 526 ug, soit moins 46%) qu’avec le placebo (de 1079 à 727 ug,soit moins 33%)[40].

- Essais versus corticoïdePour établir la place du montelukast dans la stratégie thérapeutique de l’asthme, ilfaudrait disposer d’essais comparatifs avec les médicaments actuels de référence :corticoïdes inhalés, du moins dans l’asthme persistant léger à modéré ;bronchodilatateurs d’action prolongée dans l’asthme persistant modéré à sévère ;autres traitements préventifs de l’asthme d’effort ; etc… Ces essais sont balbutiantsLyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 4136[43]. Les auteurs font état, avec le montelukast, de résultats égaux [44,45] ouinférieurs [46] à ceux obtenus avec un corticoïde inhalé.En conclusion, la prescription de montelukast chez des patients traités ou non parcorticoïde permet une réduction des symptômes cliniques dont l’importance reste àdéterminer. Un essai montre que la prise de montelukast permet de réduire la dosequotidienne de corticoïde inhalé. Les trois essais versus corticoïde inhalé nepermettent pas de savoir si le montelukast peut remplacer la prise de corticoïdeinhalé dans certaines formes d’asthme. On peut noter le peu de recul que l’ondispose et notamment le peu d’essais versus traitement de référence ( corticoïdesinhalés). D’autre part, on ne retrouve pas dans la littérature de diminution dunombre d’hospitalisations ce qui est un critère de qualité de vie pour les patients.b) prévention de l’asthme d’effort :Une étude de pharmacologie clinique et un essai en double aveugle ont étudié,versus placebo, l’effet du montelukast en prévention de l’asthme d’effort [47,48].L’étude a inclus 27 enfants traités durant 2 jours selon le principe du traitementcroisé [47]. L’essai clinique a inclus 110 patients de 15 à 45 ans traités durant 12semaines [48]. Dans les deux cas, un bénéfice du montelukast statistiquementsupérieur à celui du placebo pour limiter la brochoconstriction liée à l’effort (mesuréepar le VEMS) et pour réduire le temps de retour du VEMS à la normale après l’effort,a été enregistré dans les 24 heures suivant la prise du médicament. Sous montelukast,

le nombre de patients ayant besoin d’un béta2-stimulant durant un exercice a étéstatistiquement inférieur.Deux autres essais ont comparé le montelukast au salmétérol (Serevent® ), un béta2-stimulant inhalé d’action prolongé, dans la prévention de l’asthme d’effort [49,50].Dans les deux cas, sur la base de résultats préliminaires, les auteurs ont conclu à unesupériorité du montelukast sur le salmétérol.5.4. IndicationsTraitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les béta-2 mimétiquesà action immédiate et de courte durée administrés à la demande n’apportent pas uncontrôle suffisant de l’asthme. De plus, ils sont indiqués en traitement préventif del’asthme induit par l’effort.5.5. PosologiesChez l’adulte et l’adolescent de plus de 15 ans : la posologie préconisée est de uncomprimé à 10 mg par jour à prendre de préférence le soir au coucher. Chez l’enfantde 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour àprendre de préférence le soir au coucher, à distance des repas (une heure avant oudeux heures après).6 –TOLERANCEDe façon globale le montelukast semble bien toléré alors que les premièresgénérations d'antagonistes des récepteurs aux leucotriènes présentaient des effetsLyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 4137indésirables gastriques ou hépatiques [51,52]. Cependant, n’ayant pas de reculsupérieur à deux ans pour ce médicament, une surveillance plus longue, enparticulier de la biologie hépatique, semble s’imposer.CONCLUSIONLe montelukast, qui est un médicament coûteux, non remboursé par la sécuritésociale et non agrée aux collectivités, constitue une innovation thérapeutique dansl’asthme. Antagoniste des récepteurs des leucotriènes, le Singulair® est caractérisé

par une action rapide et une efficacité démontrée sur les exacerbations de la maladiequ’il diminue et sur la fonction respiratoire qu’il améliore. Bien toléré sur le planhépatique, il s ‘administre en une prise par voie orale. Sa place dans l’arsenalthérapeutique se situe d’une part dans le traitement de fond de l’asthme persistant,léger à modéré, en traitement additif chez les patients mal contrôlés par lescorticoïdes inhalés. Et d’autre part, dans l’asthme induit par l’effort en premièreintention chez les patients gênés dans leur activité physique.REFERENCES1 – BEASLEY R., BURGESS C., CRANE J., PEARCE N., ROCHE W.Pathology of asthma and its clinical implications. J.AllergyClin.Immunol. 1993 ;92 :148-542 – NO AUTHOR LISTED. Drugs for asthma. Med.Lett.Drugs.Ther. 1999;41(1044) :5-103 – GURY C. Le malade à bout de souffle. Le Moniteur Hospitalier, 1997 ;94 :8-104 – BARNESS P. Corticosteroids. In :Manual of asthma management, O’Byrne P.,Thompson N.eds. WB Saunders Co, London, 1995 :219-535 – GODARD P., REDIER H., CHANEZ P., PUJOL JL., BOUSQUET J., MICHEL FB.Traitement de fond de l’asthme. Press.Med. 1993 ;1961-66 – Guidelines on the management of asthma. Thorax. 1993 ;48 :S1-247 – PARTRIDGE MR. Educating patients with asthma. Postgrad.Med.J. 1994 ;70 :599-6038 – BOSLEY CM., PARRY DT., COCHRANE GM. Patient compliance with inhaledmedication : does combinig beta-agonists with corticosteroids improvecompliance ?Eur.Resp.J.1994 ;7 :504-99 – NICOLAIZIK WH., MARCHANT LT., PREECE MA., WARNER JO. Endocrineand lung function in asthmatic children on inhaled corticosteroids.Am.J.Respir.Crit.Care.Med. 1994 ;150 :624-810 – HAY DWP., TORPHY TJ., UNDEM BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma : oldmediators up to new tricks. Trends Pharmacol.Sci. 1995 ;16 :304-911 – TAN RA. The role of antileukotrienes in asthma management.Curr.Opin.Pulm.Med. 1998 ;4(1) :25-3012 – CHUNG KF. Leukotriene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors :potential breakthrough in asthma therapy. Eur.Respir.J.1995 ;8 :1203-1313 – LIPWORTH BJ. The emerging role of leukotriene antagonists in asthma therapy.

Chest.1999 ;115(2) :313-614 – BRIAND J., LIPWORTH BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet.1999 ;353 :57-62Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 413815 – MASSIE RJ. Montelukast (MK-0476). Thorax.1997 ;12 :109916 – ADELMAN A. Montelukast for mild and exercice-induced asthma.J.Fam.Pract.1998 ;65(10) :519-2617 – HENDERSON WJR. Role of leukotrienes in asthma. Ann.Allergy.1994 ;72 :272-818 – CHANEZ P., BOUGEARD YH., VACHIER I., GODARD PH. Les anatagonistesdes leucotriènes. Une nouvelle approche thérapeutique de l’asthme. La PresseMédicale.1997 ;26(5) :234-23919 – CLAESSON HE., DAHLEN SE. Asthma and leukotrienes : antileukotrienes asnovel antiasthmatic drugs. Journal of Internal Medicine. 1999 ;245 :205-22720 – Dossier technique mantelukast. Laboratoire Merck.1998.21 – DALHEN SE., HELQUIST P., HAMMARSTROM S., SAMUELSON B.Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature. 1980 ;288 :484-622 – WENZEL SE. Arachidonic acid metabolites : mediators of inflammation inasthma. Pharmacotherapy.1997 ;17(1Pt2) :3S-12S23 – O’BYME PM. Eiconasoids and asthma. Ann.N.Y.Acad.Sci.1994 ;744 :251-6124 – ROGERS DF., EVANS TW. Plasma exudation and oedema in asthma.Br.Med.Bull.1992 ;48 :120-3425 – ROGERS DF. Airway goblet cells : responsive and adaptable front-line defender.Eur.Respir.J.1994 :7 :1690-70626 – SANTAIS MC., CALLES SE., DJEBBAR R., RUFF F. Intérêt potentiel desantileucotriènes dans le traitement de l’asthme et autres pathologies inflammatoires :à propos d’une nouvelle classe pharmacologique. Rev.Med.Int.1998 ;19 :98-10727 – MILLER DK., GILLARD JW., VICKERS PJ. Et al.Identification and isolation of amembrane protein necessary for leukotriene production. Nature. 1990 ;343 :278-81.28 – CHENG JB. Early efficacy data with a newer generation of LTD4 antagonists inanriasthma trials : early promise for a single mediator antagonist.Pulm.Pharmacol.1992 ;5 :77-8029 – JONES TR et Al. Pharmacology of montelukast sodium (Singulair), a potent andselective leukotriene D4 receptor antagonist.Can.J.Physiol.Pharmacol.1995 ;73(2) :191-201

30 – Dossier d’AMM du Singulair31 – CHENG H et Al. Pharmacokinetics, bioavialability, and safety of montelukastsodium (MK-0476) in healthy males and females. Pharm.Res.1996 ;13(3) :445-832 – CHIBA M., XU X., NISHIME JA. Hepatic microsomal metabolism ofmontelukast, a potent leukotrien D4 receptor antagonist, in humans.DrugMetab.Dispos.1997,25(9) :1022-3133 – BALANI SK. Et Al. Metabolic profiles of montelukast sodium (Singulair), apotent cysteinyl leucotriene1 receptor antagonist, in human plasma and bile.DrugMetab.Dispos.1997 ;25(11) :1282-734 – ZHAO JJ. Pharmakocinetics and bioavilability of montelukast sodium (MK-0476)in healthy and elderly volunteers. Biopharm.Drug.Dispos.1997 ;18(9) :769-7735 – MALMSTROM K., SCHWARTZ J., REISS TF. Effect of montelukast on singledosetheophylline pharmacokinetics. Am.J.Ther.1998 ;5(3) :189-19536 – DEVILLIER PH., BESSARD G., ADVENIER CH. Les antagonistes desleucotrienes : une approche nouvelle du traitement de l’asthme.Rev.Mal.Resp.1997 ;14 :159-170Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 413937 – SHAVA A. KRELL RD. Peptide leukotrienes : current status of research.J.Med.Chem.1991 ;34 :1235-4238 – DIAMANT Z., LAMMERS JW., STERCK PJ. Leukotrienes receptor antagonistsand biosyntesis inhibitors in asthma. Clin.Immunother.1994 ;3 :220-3239 – HUI KP., BARNES NC. Lung function improvement in asthma with a cysteinylleukotrienes receptor antagonist. Lancet.1991 ;337 :1062-6340 – LEFF JA et Coll. Montelukast (MK-0476) allows tapering of inhaledcorticosteroids in asthmatic patients while maintening clinical stability.Am.J.Respir.Care.Med.1997 ;155(4) :1 page41 – KNORR B et coll. Montelukast for chronic asthma in 6 to 14 year oldchildren.JAMA.1998 ;279(15) :1181-118642 – REISS TF. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in thetreatment of chronic asthma. A multicenter, randomized, double blind trial.Arch.Intern.Med.1998 ;158 :1213-122043 – LRP. Montelukast :aucune place actuellement dans l’asthme.Prescrire.1999 ;195(mai) :323-32744 – KNORR BA et coll. Montelukast (MK-0476) improves asthma over 6 months oftreatment in 6 to 14 year oll patients. Eur.Respir.J.1997 ;10(suppl25) :21945 – REISS TF.et coll. Montelukast (MK-0476), a cysLT1 receptor antagonist,improves the signs and symptoms of asthma over one year or treatment.

Eur.Respir.J.1997 ;10(25 suppl.) :43746 – MALMSTROM K et coll. A comparison of montelukast, a leukotriene receptorantagonist, and inhaled beclomethasone in chronic asthma. Eur.Respir.J.1998 ;12(28suppl.) :36-3747 – KEMP JP. Et coll. Montelukast once daily inhibits exercice-inducedbronchoconstriction in 6 to 14 year old children with asthma. J.Pediatr.1998 ;133 :424-42848 – LEFF JA et coll. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatmentof mild asthma and exercice-induced bronchoconstriction.NewEnglandJ.Med.1998 ;333(3) :147-15249 – VILLARAN C. et coll. Montelukast compared to salmeterol in the treatment ofexercice induced asthma. WorldAsthmaMeeting.Barcelone.1998 ;’abstr. Non Publié :1page).50 – TURPIN JA et coll. Chronic administration of montelukast is superior to inhaledsalmeterol in the prevention of exercice-induced bronchoconstriction.Am.J.Respir.Crit.Care.Med.1998 ;157(part2)(astr.A456) :1 page51 – SCHOORS DF et al. Single dose pharmakocinetics, safety and tolerability of MK-0476, a new leukotriene D4 receptor antagonist, in healthy volunteers.Br.J.Clin.Pharmacol.1995 ;40(3) :277-8052 – MARKHAM A., FAULDS D. Montelukast. Drugs.1998 ;56(2) :251-256Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 4140Tableau I : les antileucotriènes [19]Generic nameCode name Trade name Mode of action ManufacturerZileuton A-64077 Zyflo 5-Lo inhibitor AbbottZafirlukast ICI/ZD-204219 Accolate CysLT1antagonistZenecaMontelukast MK-0476 Singulair CysLT1antagonistMerckPranlukast* ONO-1078 Onon CysLT1antagonistOnoSB-205312 Ultair CysLT1antagonistSKB* Pranlukast is developed outside Japan by SmithKline Beecham and within Japan by OnoPharmaceuticals.Figure 1 : Formule chimique du montelukast [20]Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41

41Figure 2 : Mécanismes de régulation de la synthèse des leucotriènes. Des inhibitions peuvent

être réalisés en A, B et C (18)

21.Des corticostéroïdes inhalés ou des antagonistes des récepteurs desleucotriènes en cas d'asthme persistant?Ducharme FM. Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single agent asthma treatment:systematic review of current evidence. BMJ 2003;326:621-5.Analyse: JP SturtewagenQuestion cliniqueChez des adultes et des enfants présentant un asthme légerà modéré, existe-t-il une différence dans le nombre d’exacerbationsasthmatiques lors d'un traitement par antagonistedes récepteurs des leucotriènes utilisé en monothérapieversus corticostéroïdes inhalés?ContexteIl existe un consensus pour le traitement de base de tousles asthmatiques, à l’exception de ceux qui souffrent dela forme la plus légère, par un anti-inflammatoire. Lescorticostéroïdes sont la pierre angulaire de ce traitement.Bien que la place précise des antagonistes des récepteursdes leucotriènes reste discutée, certains voudraient les utilisercomme alternative aux corticostéroïdes inhalés dansle cas de l’asthme léger.MéthodeSynthèse méthodique et méta-analyse.Sources consultéesL’auteur a cherché dans Medline, Embase,CINAHL etla Cochrane Library. En outre, elle a contacté les firmespharmaceutiques qui produisent des antagonistes des récepteursdes leucotriènes et des corticostéroïdes inhalés.Etudes sélectionnéesOnt été sélectionnées, les études contrôlées, randomisées,d’une durée d'au moins 28 jours, qui ont comparé des antagonistesdes récepteurs des leucotriènes à des corticostéroïdesinhalés à des doses équivalentes à 400-450 μgde béclométasone. Seuls les ß2-mimétiques et les corticostéroïdesoraux étaient autorisés comme médicationd’urgence.Treize études (dont une chez des enfants) ontété sélectionnées sur base de ces critères.Population étudiéeAdultes et enfants (de plus de deux ans) présentant unasthme léger à modéré.RÉSUMÉMinerva janvier 2005, volume 4, numéro 1 5 f

Numéro à thème: le traitement de l'asthmeMesure des résultatsLe critère de jugement primaire est le nombre d’exacerbationspour lesquelles l’utilisation de corticostéroïdes systémiquesest nécessaire. Les différences entre les groupessont appréciées avec le modèle d'effet fixe et le modèled'effet aléatoire.

RésultatsLes patients soignés avec des antagonistes des récepteursdes leucotriènes ont 60% de risque en plus de présenterune exacerbation nécessitant un recours aux corticostéroïdessystémiques (RR 1,6; IC à 95% de 1,2 à 2,2;NNH 27; IC à 95% de 13 à 81). En outre, les utilisateursde corticostéroïdes inhalés présentent plus d’améliorationdu VEMSet du débit expiratoire de pointe matinal, parrapport aux valeurs initiales, que les utilisateurs des antagonistesdes récepteurs des leucotriènes: différencemoyenne pondérée de respectivement 130 ml (80 à 170ml) et 19 l/min (14 à 24 l).L’utilisation de corticostéroïdesinhalés entraîne moins de réveils nocturnes, nécessiteun usage moindre de ß2-mimétiques et donne plus de jourssans plaintes.Pas de différence quant à la survenue d'effetsindésirables.Conclusions de l'auteurL'auteur conclut que les corticostéroïdes inhalés pris à unedose équivalente à 400-450 μg de béclométasone par joursont plus efficaces que les antagonistes des récepteurs desleucotriènes comme traitement de base pour les adultesprésentant un asthme léger à modéré.Les données sontinsuffisantes pour se prononcer sur l’efficacité des antagonistesdes récepteurs des leucotriènes en monothérapiedans le traitement de l’asthme chez l’enfant.FinancementL’auteur n’a pas reçu de soutien financier pour cette étude.Conflits d’intérêtL’auteur mentionne un soutien financier antérieurd’AstraZeneca (producteur du zafirlukast), de MerckFrosst (producteur du montélukast) et de GlaxoSmithKline(producteur des corticostéroïdes inhalés auxquels les antagonistesdes récepteurs des leucotriènes sont comparés).Qualité de la méta-analyseCet auteur a publié en 2002 une synthèse Cochrane surle même questionnement et arrivait à la conclusion quele traitement de l’asthme par des corticostéroïdes inhalésétait plus efficace que celui par antagonistes des récepteursdes leucotriènes1. Depuis lors, de nouvelles étudesont été publiées et l’actualisation de la synthèseexistante s’imposait. Des treize études incluses dans cetteméta-analyse, dix sont de haute qualité méthodologique.Trois études ne sont pas en aveugle. A l’exception de deuxétudes, la randomisation a été effectuée correctement etest détaillée. Les populations incluses dans les différentesétudes sont composées de façon assez homogènequant à l’âge, le sexe et le dosage de corticostéroïdes inhalés.Les résultats étaient, à l’exception d’une étude,analysés en intention de traiter.Ni le choix de l’usage d’antagonistesdes récepteurs des leucotriènes ou des corticostéroïdesinhalés, ni les différences dans le niveau desévérité de l’asthme ne paraissent responsables, aprèscontrôle statistique, des différences constatées entre lestraitements. Tout ceci nous amène à considérer cetteméta-analyse comme fiable.Le rôle des antagonistes des récepteurs des leucotriènesdans les guides de pratiqueLes patients sélectionnés souffraient d’asthme léger à modéré.L’asthme léger est défini comme un asthme occasionnantdes symptômes diurnes plus d'une fois par semaine,

mais moins d’une fois par jour, avec des crises quipeuvent limiter les activités. Les symptômes nocturnessurviennent plus de deux fois par mois.Le VEMS est de≥80% de la valeur prédite.L’asthme modéré est celui quioccasionne des symptômes diurnes quotidiens avec desaccès qui limitent les activités quotidiennes. Les symptômesnocturnes y surviennent plus d’une fois par semaine.Le VEMS se situe entre 60% et 80% de la valeur prédite2.Les guides de pratique actuels pour le traitementde l’asthme ne reconnaissent aux antagonistes des récepteursdes leucotriènes qu’une place très restreinte oupas de place du tout. Dans le guide de pratique duGINA3, le rôle des antagonistes des récepteurs des leucotriènesdans le traitement de l’asthme chez l’adulte estconsidéré comme encore imprécis. La monothérapien’est pas conseillée. Il y a peu d’évidence que les antagonistesdes récepteurs des leucotriènes, utilisés commethérapie «add-on» puissent permettre de réduire le besoinen corticostéroïdes inhalés chez des patients présentantun asthme persistant léger à modéré. Les antagonistesdes récepteurs des leucotriènes sont à cet égardmoins efficaces que les ß2-mimétiques à longue durée d’action4(voir page 3).Les auteurs du NHG-Standaard5 arriventégalement à la conclusion que la place des antagonistesdes récepteurs des leucotriènes est imprécise etne les recommandent pas pour le traitement de l’asthme.Enfin, la recommandation de bonne pratique élaborée parla WWVH pour le traitement de l’asthme chez l’adulte6mentionne, elle aussi, que la question de la place des antagonistesdes récepteurs des leucotriènes dans la gestionde l’asthme reste discutée. En ce qui concerne la prise encharge de l’asthme chez les enfants, le guide de pratiquedu GINA3 conclut qu’il n’y a pas de données permettantde justifier l’usage des antagonistes des récepteurs des leucotriènesen monothérapie.DISCUSSION6 Minerva janvier 2005, volume 4, numéro 1 f

Numéro à thème: le traitement de l'asthmeRECOMMANDATION POUR LA PRATIQUED’après cette synthèse de la littérature, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes nesemblent pas être une alternative aux corticostéroïdes inhalés dans le traitement de fond del’asthme persistant léger à modéré. Le traitement de référence reste les corticostéroïdes inhalésà une dose active la plus faible possible.La rédactionRéférences1. Ducharme FM, Di Salvio F.Anti-leukotriene agents comparedto inhaled corticosteroids in the management of recurrentand/or chronic asthma in adults and children. The CochraneDatabase of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.:CD002314.pub2.DOI: 10.1002/14651858.CD002314.pub2.2. Brusselle G, Joos GF, Derom E et al.Nieuwe therapeutischerichtlijnen voor astma bij de volwassene. Tijdschr Geneesk2004;60:18-26.3. GINA Workshop Report. Global Strategy for AsthmaManagement and Prevention. Update oktober 2004.http://www.ginasthma.com (consulté le 24.11.2004).4. Kegels E. Montélukast vs salmétérol en ajout au fluticasonedans l’asthme modéré persistant. MinervaF 2005;4(1):2-4.

5. Geijer RMM, Van Hensbergen W, Bottema BJAM et al.NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling.Huisarts Wet 2001;44:153-64.6. Kegels E, De SutterA, Michels J, Van Peer W. Aanbevelingvoor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen.Huisarts Nu 2003;32:275-300.«Step-down» des corticostéroïdes inhalés en cas d'asthme stabiliséHawkins G, McMahon AD, Twaddle S et al. Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomisedcontrolled trial. BMJ 2003;326:1115-20.Analyse: E. Kegels

22

Principales RéalisationsSINGULAIR®

SINGULAIR® (montélukast sodique) représente une percée considérable dans le traitement de l'asthme. Maintenant offert sur ordonnance dans plus de 75 pays, SINGULAIR® a été découvert et mis au point par les chercheurs du Centre de recherche thérapeutique de Merck Frosst à Montréal. Sa création résulte d'un travail intensif de 19 années, de l'investissement de plusieurs dizaines de millions de dollars et du talent d'une équipe multidisciplinaire de plus de 250 personnes. L'histoire de SINGULAIR® illustre bien les efforts immenses qu'entraîne tout processus de découverte et de mise au point de nouveaux médicaments.

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Mis au point à partir d'un concept révolutionnaire, SINGULAIR® inhibe l'action des leucotriènes, des médiateurs importants de l'inflammation présente dans l'asthme et d'autres allergies. Il aide ainsi les personnes asthmatiques à exercer une fonction physiologique qui, pour nous, semble aller de soi : respirer.

Statistique Canada rapporte que la prévalence de l'asthme au Canada augmente chaque année. Déjà, 10 % de la population âgée entre 5 et 14 ans et 5 % de la population de plus de 15 ans souffrent d'asthme.

L'asthme reste encore mal maîtrisé, en raison principalement de la non-observance du traitement par les patients. Jusqu'à tout récemment, le traitement de l'asthme reposait presque entièrement sur l'utilisation de pompes et d'inhalateurs. Malheureusement, certains patients, comme les personnes âgées ou les jeunes enfants, éprouvent généralement de la difficulté à les utiliser convenablement. De plus, certains autres patients ont tendance à réduire ou à arrêter leur traitement en raison des fortes réactions défavorables entraînées par les corticostéroïdes en inhalation. Ainsi, la recherche d'un traitement contre l'asthme qui soit efficace et commode a toujours été au coeur même des préoccupations de la recherche sur les maladies respiratoires.

À LA RECHERCHE D'UN MEILLEUR TRAITEMENT CONTRE L'ASTHME

L'histoire de SINGULAIR® débute en 1938 lorsqu'un chercheur britannique, Charles Halliley Kellaway, découvrit la substance SRS-A (slow-reacting substance anaphylaxis) dans les poumons de certains animaux. Une quarantaine d'années plus tard, en 1979, un chercheur suédois de l'Institut de Karolinska, Bengt Samuelsson, soutint que le SRS-A était un mélange des leucotriènes LTC4, Ltd4 et LTE4, des médiateurs biochimiques

probables de la réponse asthmatique. En 1982, le Dr Samuelsson reçut un Prix Nobel pour des recherches reliées à ce domaine.

Les affirmations du Dr Samuelsson suscitèrent beaucoup d'excitation chez les chercheurs de Merck Frosst, qui s'étaient d'ailleurs déjà penché sur le SRS-A et son effet possible dans l'asthme. Il était évident qu'il était maintenant possible de découvrir un médicament qui inhiberait l'activité de ces leucotriènes et soulagerait les symptômes de l'asthme.

Mais d'abord, les chercheurs devaient découvrir une façon de synthétiser les leucotriènes, de comprendre leur fonctionnement et d'établir la cible des inhibiteurs éventuels. Pendant ce temps, une autre équipe de recherche faisait concurrence à l'équipe de Merck Frosst. Cette équipe était composée, entre autres, du Dr Elias Corey de l'Université Harvard, un ancien collègue du Dr Samuelsson et futur récipiendaire du Prix Nobel de chimie de 1990.

Les deux équipes rivales réussirent à synthétiser les leucotriènes presque au même moment, soit durant les vacances de Noël de 1979, et furent les premières à publier des articles sur leur synthèse. Dès 1981, Merck Frosst produisait suffisamment de leucotriènes pour en distribuer aux chercheurs du monde entier et, ainsi, aider à faire progresser les connaissances sur leur mécanisme d'action.

Durant les années qui suivirent, les chercheurs de Merck Frosst à Montréal ont confirmé le rôle primordial des leucotriènes dans les maladies respiratoires. Ce fut l'une des premières équipes à définir l'activité des leucotriènes et à démontrer cliniquement l'efficacité des antagonistes des récepteurs des leucotriènes dans le traitement de l'asthme.

VERS LA DÉCOUVERTE DE SINGULAIR®

Les leucotriènes sont produits dans l'organisme par les leucocytes (globules blancs du sang) à partir de l'acide arachidonique, un acide gras essentiel. Cette conversion est produite par des réactions « en cascade » catalysées par une série d'enzymes, dont la 5-lipoxygénase.

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Une fois libérés dans les tissus, les leucotriènes se lient à des récepteurs à la surface des cellules des voies respiratoires. Comme une clé d'allumage, ils déclenchent une réponse immunitaire à médiation cellulaire conduisant à la réaction asthmatique, avec contraction des muscles des voies respiratoires, gonflement de la paroi des voies respiratoires et production excessive de mucus.

Les chercheurs de Merck Frosst s'appuyèrent sur deux méthodes pour tenter de découvrir un moyen de contrer ces réactions asthmatiques.

La première méthode consistait à prévenir la biosynthèse des leucotriènes dans les poumons en inhibant l'enzyme 5-lipoxygénase (stratégie d'inhibition). La seconde méthode, quant à elle, consistait à empêcher la stimulation du récepteur cible et l'activation de la réaction asthmatique par les leucotriènes (stratégie d'antagonisme compétitif).

Ces deux méthodes entraînèrent de bons résultats durant les dix années qui suivirent; cependant en 1991, le montélukast sodique (qui deviendra plus tard SINGULAIR®) se révéla supérieur à tous les autres composés et la première méthode (inhibition) fut définitivement abandonnée.

Avant donc de découvrir le montélukast sodique, les scientifiques de Merck Frosst se mirent à la recherche d'un antagoniste efficace pour le récepteur cible. Ils analysèrent tout d'abord des dizaines de milliers de composés provenant de la collection d'échantillons de Merck & Co.

Tous les composés pouvant bloquer l'action des leucotriènes sur les tissus et les cellules furent analysés, modifiés chimiquement puis examinés à nouveau jusqu'à ce que soit créé un antagoniste potentiellement efficace. Durant ce processus assidu, qui dura plusieurs années, plus de 14 000 composés furent étudiés en détail. Seulement sept d'entre eux furent par la suite évalués dans des études cliniques chez l'humain.

Finalement, l'équipe de Merck Frosst choisit la quinoléine pour constituer la base de son composé, car elle possédait des affinités avec les leucotriènes Ltd4.

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Durant le cours de leurs travaux, les chercheurs de Merck Frosst réussirent à identifier, à quantifier et à synthétiser les métabolites des leucotriènes chez les animaux et les humains; ils identifièrent et caractérisèrent les récepteurs des leucotriènes. En outre, ils contribuèrent à cloner, à exprimer et à caractériser l'enzyme 5-lipoxygénase et devinrent des experts mondiaux pour ce qui est de son métabolisme. Enfin, ils furent les premiers à identifier un co-facteur essentiel à la synthèse des leucotriènes dans les cellules, soit la protéine membranaire activant la 5-lipoxygénase (FLAP ou 5-lipoxygenase activating protein).

CONFIRMER L'HYPOTHÈSE

Les premières études cliniques eurent lieu en 1985 avec les composésL-648,051 et L-649,923. Malheureusement, les résultats furent décevants. Les concurrents de Merck Frosst essuyèrent cependant les mêmes revers et plusieurs parmi ceux-ci abandonnèrent même l'idée de mettre au point des antagonistes des leucotriènes. D'ailleurs, l'hypothèse initiale voulant que les leucotriènes jouent un rôle essentiel dans l'asthme restait encore, à ce moment, incertaine.

Merck Frosst n'abandonna pas ses recherches. Sa persévérance fut récompensée avec la découverte du MK-571 en 1988, soit près d'une décennie après le début des recherches. Ce composé se révéla environ cinquante fois plus puissant que les antagonistes existants. De plus, il permettait enfin de prouver l'efficacité d'un antagoniste des leucotriènes dans le traitement de l'asthme.

Bien qu'il permit de confirmer l'hypothèse initiale, le MK-571 fut lui aussi cause de déception. En effet, des tests menés sur des souris de laboratoire révélèrent que le MK-571 entraînait une prolifération des peroxysomes hépatiques. Ce risque, même s'il était faible chez l'être humain, mit un terme aux travaux en cours.

De retour à la case départ, les scientifiques découvrirent que le MK-571 comprenait en fait deux isomères, soit deux composantes à l'image inverse l'une de l'autre. En soutenant l'hypothèse selon laquelle un seul de ces isomères entraînait une prolifération au niveau du foie, les chercheurs de Merck Frosst synthétisèrent et analysèrent chacun des isomères séparément. L'hypothèse fut confirmée et un nombre d'isomères purs, incluant le MK-679, appelé ultérieurement Venzair, furent alors étudiés dans le cadre de recherches cliniques. Ce dernier composé semblait être aussi efficace que le MK-571. Malheureusement, on observa chez certains patients ayant pris Venzair une faible élévation des enzymes hépatiques. Le nouveau composé fut donc lui aussi abandonné.

LE PRIX DE LA PERSÉVÉRANCE

L'équipe de chercheurs de Merck Frosst avait donc maintenant pour défi de découvrir un composé qui n'affecterait pas la fonction hépatique, aurait une action plus efficace sur les récepteurs et répondrait aux standards de qualité extrêmement rigoureux de la compagnie. De plus, le composé idéal devait convenir à un mode d'administration oral monoquotidien.

Dans l'année qui suivit, des centaines de composés furent synthétisés, analysés et soumis à des tests précliniques de toxicité.

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Puis, en avril 1991, la persévérance de l'équipe de Merck Frosst fut récompensée lorsque celle-ci découvrit le L-706,631, qui deviendra plus tard le MK-476 et, finalement, le montélukast sodique. Ce terme, par les quatre premières lettres qui le composent, est un hommage direct à la ville qui a vu naître le nouveau composé : Montréal. Le montélukast sodique est une molécule organique extrêmement complexe. Son poids est de 608,2 g

par mole et sa formule moléculaire est C35H35CINNaO3S. Vingt-trois étapes sont nécessaires à sa synthèse. L'ingrédient actif à l'état pur est une poudre hygroscopique de couleur blanc cassé. Restait maintenant les étapes subséquentes, soit adapter ce composé à la forme posologique désirée (un comprimé à prendre une fois par jour, par voie orale).

Pour ce faire, les membres de l'équipe de R-D pharmaceutique devaient prendre en considération les propriétés biologiques, physiques, chimiques et mécaniques de la molécule, sa biodisponibilité, de même que le peu de temps qui leur était alloué. Mais leur défi majeur était de découvrir une forme posologique qui serait facile à prendre, surtout pour les enfants. Ils parvinrent à créer un comprimé de petite taille, facile à avaler, pour les adultes, et un comprimé à croquer à saveur de cerise pour les enfants.

En 1994, des études sur l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du nouveau médicament eurent lieu (Phase I). Puis, l'efficacité et le profil de tolérance général de SINGULAIR® dans le traitement de l'asthme chez les adultes (15 ans et plus) et les enfants (6 à 14 ans) furent démontrés dans une séries d'études cliniques (Phase II et Phase III).

Finalement, tous les buts que la compagnie s'était fixés furent atteints : la mise au point d'un traitement oral de l'asthme répondant à tous les critères de qualité, d'efficacité et d'innocuité. L'équipe avait enfin mis au point un médicament hautement sélectif et à action prolongée pouvant être administré une fois par jour et dont les effets indésirables étaient comparables à ceux d'un placebo, c'est-à-dire à peu près inexistants.

Le 23 février 1997, Merck & Co., Inc. fit une demande d'autorisation de mise en marché à la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis pour le montélukast sodique, maintenant appelé SINGULAIR®. Ce dernier fut homologué aux États-Unis le 20 février 1998 et au Canada le 17 juin de la même année.

En 2000, SINGULAIR® remporta le Prix Galien Canada 2000 - Produit innovateur. Les chercheurs ayant mis au point SINGULAIR® remportèrent quant à eux le Prix Galien - Recherche pour leurs travaux.

® Marque déposée de Merck & Co., Inc., utilisée sous licence.

L'HÉRITAGE LÉGUÉ PAR SINGULAIR®

SINGULAIR® a contribué de façon remarquable à l'enrichissement du savoir scientifique. En effet, durant les 19 années que dura la recherche sur les leucotriènes, près de 800 articles furent publiés dans des revues scientifiques prestigieuses et près de 1 000 étudiants du premier cycle et plus de 25 étudiants des études supérieures et post-doctorales furent accueillis et formés chez Merck Frosst.

De plus, la recherche biomédicale connut une avancée importante. Ses gains sont considérables, que l'on songe seulement aux travaux sur la synthèse des leucotriènes, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes et les inhibiteurs des leucotriènes, sur le clonage de l'enzyme 5-lipoxygénase, la découverte de la protéine membranaire activant la 5-lipoxygénase (FLAP), la prolifération peroxysomale et la mise au point d'un dosage évaluant la liaison aux protéines qui aide à prédire l'activité thérapeutique chez les animaux.

En posant les bases nécessaires aux recherches actuellement menées par Merck Frosst sur les maladies inflammatoires et respiratoires et la neurodégénérescence, SINGULAIR® aura contribué de façon notoire aux prochaines découvertes qui amélioreront notre futur.

« SINGULAIR® est une réussite importante et connaît beaucoup de succès. Il a été homologué dans plus de soixante-quinze

pays. Son impact sur la santé des gens est considérable. »

Dre Robert Young 

Vice-président, Chimie thérapeutique

Site à l'usage unique des résidents canadiens / Ce site a été mis à jour le 16 mai 2008.

Carte du Site - Renseignements Personnels - Modalités D’Utilisation - © Merck Frosst Canada ltd., 2006 - Merck & Co.

24.http://www.masson.fr/masson/portal/bookmark;jsessionid=40F39E4F175376D18BFAD87321469558.lbmastin2?

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Facteurs prédictifs de la réponse et de la tolérance au traitement de l’asthmeO. Molinier 

[1] Centre Hospitalier Général, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9.Tirés à part :  [2] Email omolinier@aol.comComme dans toutes autres pathologies, définir des indicateurs thérapeutiques reposant sur les phénotypes et génotypes des patients, a un double intérêt : cela permet de faciliter les traitements individuels, notamment en diminuant le taux des non-observants, tout en diminuant les effets secondaires, c’est-à-dire en épargnant les effets néfastes de certains traitements chez les non-répondeurs. En asthmologie, on dispose de deux critères d’études : les phénotypes qui reposent sur des considérations cliniques (atopie, date de début de la maladie par exemple), sur des biomarqueurs (NO, IgE…) ou des valeurs fonctionnelles respiratoires (VEMS, hyperréactivité bronchique non spécifique…) ;

et les génotypes qui restent encore dans le domaine de la recherche. 

L’objectif de ce chapitre est de faire une mise au point sur ces deux critères prédictifs d’efficacité et de tolérance pour chacun des principaux traitements préconisés dans l’asthme et sur les nouveautés présentées à l’ATS 2006.

Les glucocorticoïdes inhalés

Caractérisation phénotypiqueSur une population d’asthmatiques chronique avec un VEMS de base évoluant entre 50 et 85 % et bénéficiant soit de béclométhasone à la dose de 200 µg/jour soit de montelukast à 10 mg/jour, Malmström a décrit le taux de réponses à ces 2 traitements : si l’efficacité supérieure du corticoïde inhalé sur l’antagoniste du récepteur aux leucotriènes était indéniable, l’auteur constatait l’absence d’amélioration du VEMS dans 22 % des cas des patients prenant le corticoïde inhalé [1]. Szefler et coll. [2] ont analysé les facteurs prédictifs de réussite d’un traitement par corticoïdes inhalés ; cette étude s’est intéressé à des enfants asthmatiques légers à modérés et qui, après randomisation, bénéficiaient soit de fluticasone à la dose de 100 µg/jour et d’un placebo oral, soit de 5

à 10 mg/jour de montelukast et d’un placebo inhalé : 55 % des enfants ne retiraient aucun bénéfice de ces 2 traitement, 23 % amélioraient leurs valeurs fonctionnelles respiratoires avec le corticoïde inhalé seulement. Sans surprise, ce sont les témoins d’une inflammation bronchique qui sont les meilleurs indicateurs d’efficacité de la fluticasone : en effet, les 23 % de participants ne répondant qu’à la fluticasone avaient avant traitement un taux de NO exhalé, d’éosinophiles dans l’expectoration, d’IgE sérique, d’ECP (protéine cationique des éosinophiles) plus élevés, des doses plus faibles de métacholine dans un test de bronchoconstriction non spécifique, et une fonction pulmonaire plus dégradée.Lors du congrès de l’ATS 2006, nous sont parvenus les résultats de l’étude PACT (the Pediatric Asthma Controller Trial, Sorkness CA, Boston, États-Unis) : la méthodologie, comparant 3 bras (un 1er groupe avec une corticothérapie inhalée à dose pleine, un 2e groupe associant une corticothérapie à demi-dose avec un bronchodilatateur de longue durée d’action et un 3e groupe avec un inhibiteur des leucotriènes est représentée ci-dessous Fig   1 ).Les résultats sont nettement à l’avantage des 2 premiers groupes ce qui confirme que les corticoïdes inhalés, au moins à moitié dose sont indispensables pour assurer le contrôle de l’asthme Fig   2 .L’analyse des phénotypes corrélés à la réussite d’un traitement par fluticasone donne des résultats très concordants avec l’étude de Szefler et coll. : les biomarqueurs de l’allergie et de l’inflammation bronchique prédisent le mieux l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés. En effet, avant randomisation, les auteurs ont déterminé le phénotype allergique et inflammatoire de chacun des enfants : tests épicutanés, VEMS, hyperréactivité non spécifique (PC20 > ou ≪ à 2 mg/ml), NO exhalé (> ou ≪ 25 ppm) et le taux d’éosinophiles sanguins.En termes de jours de contrôle de l’asthme, les enfants ayant un prick-test positif, ayant une PC20 ≪ 2 mg/mL, un taux de NO exhalé > 25 ppb (partie par milliard), et un taux d’éosinophiles sanguins élevé tirait un bénéfice du traitement par fluticasone supérieur à celui d’un traitement par montelukast. La supériorité du traitement combiné était prédite par un taux de NO exhalé augmenté et un taux d’éosinophiles ≥ 4 %.En revanche, concernant l’amélioration du VEMS, la supériorité de la fluticasone était significative quel que soit le phénotype initial de chaque participant. Deykin et coll. [3] avaient recherché les critères phénotypiques pouvant annoncer une dégradation du contrôle d’un asthme après arrêt d’un traitement par corticoïdes inhalés : 164 patients atteints d’un asthme modéré à léger continuaient leur corticothérapie ou changeaient leur traitement soit par un β2-agoniste de longue durée d’action soit par un placebo pendant 16 semaines. Là aussi, les critères de l’inflammation, évalués avant sevrage du corticoïde inhalé, sont importants, puisque sont retrouvés comme facteurs prédictifs d’une dégradation rapide du contrôle de l’asthme dans les 4 mois : le NO exhalé, l’hyper réactivité bronchique à la métacholine, le taux initial des éosinophiles dans l’expectoration, et la variation rapide de ce même taux dans les jours qui suivent l’arrêt de la corticothérapie inhalée.Dans le même ordre d’idée, l’étude SLIMSIT (Salmeterol and Leucotriens Modifier vs Salmeterol and Inhaled Corticosteroids Treatment: Deykin A,

Boston, États-Unis) a évalué chez des patients asthmatiques légers à modérés bénéficiant initialement de l’association CSI et antileucotriènes, les effets d’un arrêt des corticoïdes en randomisant les participants soit dans un groupe où le traitement associait corticoïdes inhalés, β2-agoniste de longue durée d’action et un placebo oral, soit dans un groupe où les patients prenaient un β2-agoniste de longue durée d’action, un antileucotriène et un placebo inhalé. La méthodologie incluait un cross-over après 14 semaines de traitement et une période de wash-out de 4 semaines. Le taux d’échec, défini par la perte de contrôle de l’asthme était significativement plus important dans le groupe des patients ne prenant pas de corticostéroïde inhalé. Parmi les facteurs prédictifs d’échec dans ce groupe, on retrouvait un VEMS significativement plus bas (p = 0,05), un taux d’éosinophiles dans l’expectoration statistiquement plus élevé (0,8 % vs 0,2 %, p = 0,009), un taux d’éosinophiles sanguin également plus élevé (345/mm3 contre 200/mm3, p = 0,006). Une autre caractéristique plus étonnante était la perte de contrôle plus rapide chez le sujet afro-américain que chez le Caucasien. Les explications possibles à ce phénomène ont déjà été avancées par les auteurs de l’étude SMART qui évaluaient, chez des patients asthmatiques, les bénéfices représentés par l’apport de salbutamol au traitement habituel [4]. Les auteurs ont constaté que la population afro-américaine avait plus de décès liés à l’asthme ou d’épisodes d’exacerbations graves. Les deux explications apportées étaient un moins bon accès aux soins, mais aussi un polymorphisme génétique encore mal compris et défavorable aux noirs américains.

Caractérisation génotypiqueLes études de pharmacogénétique évaluant l’association unissant la présence de certains gènes et la réponse aux glucocorticoïdes chez les asthmatiques sont en pleine expansion. L’équipe de la Chidhood Asthma Management Program a testé, sur trois études successives, 861 polymorphismes nucléotidiques simples provenant de 116 gènes différents pouvant intervenir dans la réponse aux glucocorticoïdes : 28 gènes ont pu être ciblés, parmi lesquels 13 gènes ont été associés à une réponse aux glucocorticoïdes [5]. Le récepteur aux glucocorticoïdes est une protéine cytosolique, qui, lorsqu’il n’est pas lié à son ligand habituel, forme un hétérocomplexe, incluant les « heat shock protéine 70 et 90 », des immunophilines, comme les FKBP 51 et 52 (pour FK 506 Binding Proteins 51 et 52) et d’autres protéines. La fixation d’un glucocorticoïde sur son récepteur en situation intra-cytoplasmique permet de phosphoryler le complexe puis de le dissocier ; l’association GC-récepteur entre dans le noyau, et inhibe la transcription de certaines molécules pro-inflammatoires telles que TNF-α, NF-κB et certaines interleukines telles que l’IL-1 à 6, 11, 13 et 16. Hawkins a étudié l’influence des gènes intervenant dans l’hétérocomplexe formé par le récepteur aux glucocorticoïdes et ses protéines de liaison (gènes des immunophilines, gènes des Heat shok protein 90 et 70 et autres protéines). Ces protéines associées au récepteur sont codées par une quantité importante de gènes tels que HSPA8, HSPCA, HSPCB (gènes codant pour la famille des « heat shock protein »), ou

FKBP4, FKBP5, TEBP, STIP1, et DNAJB1. Les défauts des gènes codant pour ces protéines participant à l’hétérocomplexe seraient susceptibles de réduire la réponse aux corticoïdes. Après une première sélection sur 46 sujets pour déterminer différents polymorphismes, 59 polymorphismes dans les 8 gènes mentionnés ci-dessus étaient génotypés dans une étude de 470 asthmatiques recevant ou non des corticoïdes à dose conventionnelle : seuls les gènes STIP1 et HSPCB semblent pouvoir influer sur l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés car leur présence est corrélée à des variations significatives du VEMS [6]. De nombreux travaux portant sur la pharmacogénétique des glucocorticoïdes sont en cours ; ils devraient aboutir à la sélection d’un nombre très important de polymorphismes dans les années futures.

Les anti-leucotriènes

Pharmacogénétique de la voie des leucotriènesEn association avec les corticoïdes inhalés et dans le cas de l’asthme d’effort ou de l’asthme persistant non sévère, les antagonistes aux récepteurs des leucotriènes, surtout par leurs propriétés bronchodilatatrices, ont des effets bénéfiques sur les paramètres cliniques, les valeurs fonctionnelles et le contrôle de l’asthme [7]. Selon Malmström, pour des patients asthmatiques ayant un VEMS situé entre 50 et 85 %, 42 % des patients retiraient un bénéfice d’une prescription de montelukast avec un gain d’au moins 11 % du VEMS, alors que 34 % ne seraient jamais répondeurs à cette thérapie [1]. Szefler et coll. [2] démontrent que les critères prédictifs d’une réponse aux antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont beaucoup plus difficiles à caractériser que les glucocorticoïdes. Parmi les enfants répondant uniquement aux anti-leucotriènes (soit 5 % de l’ensemble des participants), l’auteur retient 2 critères : un âge moins avancé et un passé asthmatique moins long. Par conséquent, et contrairement aux corticoïdes, les caractères phénotypiques ne peuvent constituer des critères fiables. Les critères génotypiques constituent donc les principaux témoins d’efficacité des anti-leucotriènes. Les gènes responsables de ces différences d’efficacité sont, en théorie, nombreux et peuvent coder pour de multiples complexes moléculaires : enzymes intervenant dans la cascade des leucotriènes, transporteurs trans-membranaires (MRP1), récepteurs aux leucotriènes, transduction du signal après stimulation du récepteur, facteurs pro-transcriptionnels.Le premier gène découvert concerne l’ALOX-5, qui est une enzyme déterminant partiellement l’action bronchoconstrictrice des leucotriènes dans les voies aériennes, en assurant la production des leucotriènes cystéinylées (LTC4, LTD4 et LTE4) et LTB4. En effet, la région promotrice

de ce gène, qui se lie à des facteurs transcriptionnels, est le siège d’un polymorphisme assez riche, avec notamment des motifs répétitifs en tandem : certaines séquences peuvent diminuer la transcription de l’ALOX-5 et donc diminuer l’efficacité thérapeutique des anti-leucotriènes, comme les inhibiteurs de l’ALOX-5 (Zileuton). Dans une étude regroupant 221 patients asthmatiques et qui recevaient des hautes doses de cet inhibiteur ou un placebo, les patients possédant un génotype sauvage avaient un VEMS nettement amélioré comparativement aux patients ayant un allèle mutant (possédant notamment des séquences répétitives GGGCGG) [8]. De plus, les patients ayant une intolérance à l’aspirine et porteurs de l’allèle mutant de cette zone promotrice semblent avoir une hyperréactivité bronchique supérieure aux patients possédant un génotype sauvage [9].Un autre polymorphisme nucléotidique simple pouvant influer l’efficacité d’un traitement par anti-leucotriènes a été déterminé dans la région promotrice du gène de la LTC4 synthase : il s’agit de l’allèle – 444C, dont la forme mutante C est présente dans 19 % des sujets normaux et 27 % des sujets asthmatiques sévères. Chez des patients intolérants à l’aspirine, les sujets porteurs d’un génotype mutant C/C ou C/A ont une synthèse augmentée de leurs leucotriènes cystéinylés par les éosinophiles ; si l’on traite ces patients par Zafirlukast, on s’aperçoit que le VEMS s’améliore nettement plus dans la population de génotype mutant C/C ou C/A que dans celle porteuse du génotype sauvage A/A [10]. Lors de l’ATS 2006, Lima (Jacksonville, États-Unis) nous a présenté les résultats d’une étude très ambitieuse évaluant la relation entre des polymorphismes nucléotidique simples des gènes participant à la synthèse des leucotriènes et efficacité thérapeutique. Sur 252 patients asthmatiques :

88 étaient randomisés pour recevoir du montelukast à 10 mg/jour ;  77 recevaient de la théophylline à 300 mg/jour ; 

et 86 un placebo oral. 

Vingt-huit polymorphismes nucléotidiques simples ont été typés, (dont les gènes de l’ALOX-5, de la LTA4-Hydroxylase, de la LTC4 Synthase, de la protéine MRP1 qui transporte la LTC4 dans l’espace extra-cellulaire et le récepteur cysLT1qui est la cible des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes) et 1 polymorphisme nucléotidique répétitif. Plusieurs gènes semblent intervenir : chez les patients porteurs du génotype G/G au sein du polymorphisme rs2115819 de l’ALOX-5, du génotype C/T du polymorphisme rs119774 de la protéine MRP1, les auteurs notaient une amélioration significative du VEMS sous montelukast (respectivement p = 0,017 et 0,004). De même, les porteurs de l’allèle G du polymorphisme rs2660845 de la LTA4 Hydroxylase diminuaient significativement leur taux d’exacerbation sous montelukast. Quant aux homozygotes C/C de l’allèle 444-C (polymorphisme rs730012 de LTC4 Synthase, leur taux d’exacerbation était réduite, mais de manière non significative, probablement parce qu’il s’agit d’un génotype rare Fig   3 .

Influence du polymorphisme du récepteur aux β2-agonistes sur la réponse aux antileucotriènesLe polymorphisme nucléotidique simple correspond au changement d’un seul nucléotide au sein d’un gène, cette seule variation aboutissant à la formation d’un acide aminé différent. 2 polymorphismes simples ont surtout attiré l’attention dans l’asthme ces dernières années : le nucléotide en situation 46 dans le gène du récepteur β2-adrénergique, codant pour la synthèse de l’acide aminé en position 16, (qui peut être selon le cas soit Arg, soit Gly) et le nucléotide 79 codant pour l’acide aminé en position 27 (soit Glu, soit Gln) ; la forme homozygote Arg/Arg en position 16 est corrélée à un effet paradoxal lorsque le β2-mimétique est utilisé de façon prolongée, avec une baisse des débits bronchiques et un moins bon contrôle de l’asthme. Toutefois, l’étude ponctuelle de la répercussion de chaque polymorphisme de ce récepteur sur l’efficacité ou le caractère délétère d’un traitement par β2-mimétique ne peut donner qu’une vision trop parcellaire. C’est pourquoi, Drysdale eut l’idée d’étudier les haplotypes qui correspondent à des combinaisons linéaires de différents polymorphismes nucléotidiques simples sur un même chromosome : l’étude des haplotypes est donc plus complexe que celle concernant un polymorphisme nucléotidique particulier, mais elle peut renforcer la détection des corrélations entre phénotypes et génotypes. Pour le récepteur au β2-agonistes, on retrouve une dizaine d’haplotypes, chacun étant la combinaison de plusieurs polymorphismes nucléotidiques Fig   4 .L’haplotype 4 est le plus répandu dans la population générale. Les porteurs de cet haplotype font partie des patients qui codent pour l’acide aminé Arg en position 16 du récepteur aux β2-agonistes. Drysdale a montré que les sujets asthmatiques homozygotes 4/4 (qui représentent 11,6 % de la population asthmatique) répondaient moins bien aux β2-agonistes que les autres génotypes [11].Martinez FD (Tucson, États-Unis) a repris 2 études récentes où des enfants recevaient des corticoïdes inhalés ou du montelukast : l’étude PACT dont la méthodologie a déjà été exposée au paragraphe 1a et l’étude CLIC, qui se proposait d’évaluer la corrélation entre les réponses à la fluticasone et au montélukast : les enfants recevaient l’un des 2 traitements pendant 8 semaines puis un cross-over permettait d’échanger les traitements [12]. Il a constaté plusieurs phénomènes : d’abord, les enfants présentant la forme Arg/Arg en position 16 du récepteur aux β2-adrénergiques avait un taux de NO exhalé plus élevé, ce qui tend à prouver qu’un polymorphisme nucléotidique simple de ce récepteur peut influer sur l’inflammation Fig   5 . Parmi les enfants porteurs d’un polymorphisme Arg/Arg, la présence d’une double haplotypie 4/4 pour le récepteur au β2-agonistes pouvaient perturber les effets d’un traitement par inhibiteur des récepteurs aux anti-leucotriènes. En effet, s’il existe une corrélation linéaire entre les répondeurs au montélukast et les répondeurs à la fluticasone, les taux de

réponse ne sont plus les mêmes au sein de la population porteuse du génotype 4/4 : dans ce cas précis, les enfants prenant du montelukast uniquement n’améliorent pas voire aggravent leur VEMS. Ce résultat se reproduit pour l’étude PACT, où les auteurs ont constaté un taux d’exacerbation significativement augmenté dans le sous-groupe de double haplotype 4/4 prenant du montelukast.Comment les gènes codant pour la synthèse des β2-agonistes peuvent-ils influer sur la composante inflammatoire, notamment sur la voie de synthèse des leucotriènes ? L’explication, purement spéculative, est inspirée des théories de McGraw : la présence de ce double haplotype pourrait paradoxalement renforcer l’inflammation via l’ERK (extracellular signal-regulated kinase) et la phospholipase C-β qui augmentent l’expression de chimiokines et l’hyperréactivité bronchique ; l’une des conséquences est la diminution de sensibilité du récepteur aux antileucotriènes LT pour son antagoniste spécifique.

Pharmacogénétique des β2-agonistesPlusieurs études parues les années précédentes indiquent que les β2-agonistes engendrent des effets à long terme, tels que la diminution du débit de pointe ou l’augmentation du taux d’exacerbations si le patient est porteur de la forme Arg/Arg en 16e position parmi les acides aminés du récepteur aux β2-agonistes. Ainsi, les asthmatiques légers prenant régulièrement des bouffées d’albuterol ont un débit de pointe, un VEMS et des symptômes détériorés si on les compare à des asthmatiques ayant les mêmes caractéristiques mais prenant un placebo [12]. De même, les patients prenant des β2-mimétiques de longue durée d’action et porteurs de l’homozygotie Arg/Arg ont un moins bon contrôle de l’asthme (cette perte de contrôle se caractérisant pas un moins bon débit de pointe matinal, une VEMS plus bas et un usage accru des doses d’albuterol comparativement au placebo), que le sujet prenne ou non des corticoïdes inhalés [13].Zhang et coll. [14] se sont intéressés à l’influence des haplotypes des polymorphismes des récepteurs aux β2-agonistes (en l’occurrence des acides aminés 16 et 27) sur l’hyper-réactivité bronchique et la fonction respiratoire sur une cohorte de 180 enfants. Les résultats sont éloquents : à l’âge de 6 ans, il existe une association étroite entre l’haplotype arg16gln27 et l’existence dune hyperréactivité bronchique à l’âge de 6 ans. Les enfants porteurs de cet haplotype ont un VEMS très nettement diminué à l’âge de 11 ans. En revanche, les enfants qui possèdent l’haplotype gly16gln27 ont un VEMS nettement augmenté à l’âge de 6 et 11 ans ; de plus, le diagnostic d’asthme leur est moins fréquemment porté à l’âge de 11 ans (OR : 0,029 ; p = 0,034).Une autre explication tentant d’expliquer les effets paradoxaux d’un traitement chronique par β2-agonistes été avancé par Ligett SB (Baltimore, États-Unis). Sa théorie repose sur la régulation des voies de transduction du signal. Les récepteurs aux β2-agonistes sont liés à une

protéine Gs qui permet d’activer l’AMPcyclique et synthétiser dans la cellule l’inositol triphosphate (IP3), à l’origine de la bronchodilatation ; d’autres récepteurs, tel que le récepteur muscarinique M3 par exemple, entraine une bronchoconstriction via l’activation d’une protéine Gq et la formation intracellulaire de la phospholipase C (PLC). Or, de manière surprenante, l’auteur a constaté que, chez une souris dépourvue des gènes codant pour le récepteur aux β2-agonistes, l’absence de voie transmettant le signal bronchodilataeur s’accompagnait paradoxalement d’une diminution de l’effet bronchoconstricteur ; inversement, les souris surexprimant le gène de ce récepteur avaient une augmentation de la PLC. Ainsi, il pourrait exister une interaction dynamique jusqu’alors méconnue entre les récepteurs aux β2-agonistes et les récepteurs agissant pour provoquer la constriction des voies aériennes : la diminution du signal intracellulaire de la bronchodilatation entraîne une régulation négative de la transduction du signal bronchoconstricteur ; de même, la suractivité du signal broncho-dilatateur engendre une augmentation de la réponse contractile. Dans certaines circonstances, comme l’infection ou l’allergie, le signal initié par la protéine Gq peur être renforcé et provoquer une bronchoconstriction brutale. Cette hypothèse est schématisée dans la Fig   6 .

ConclusionIl existe donc un critère assez fiable, permettant d’affirmer une efficacité des glucocorticoïdes inhalés : c’est la présence d’une inflammation bronchique que l’on peut diagnostiquer à partir d’une hyperréactivité bronchique ou d’un taux de NO exhalé élevé. Toute réapparition de cette inflammation après sevrage en corticoïdes inhalés laisse présager d’une perte de contrôle précoce. Les résultats concernant la pharmacogénomique semblent indiquer que l’on pourrait établir dans les années à venir des corrélations entre la présence de certains gènes et l’efficacité de certains médicaments.Certes, actuellement, on ne dispose que de quelques classes thérapeutiques dans le traitement de fond de l’asthme, mais il n’est pas inutile de proposer aux patients les traitements adaptés, afin d’assurer une efficacité maximale et d’éviter les intolérances ; par ailleurs, de nouveaux traitements émergent, comme les anti-IgE, et il ne sera pas superflu de réserver ces traitements aux patients ne répondant pas aux traitements classiques.Références 

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Antagonistes des leucotriènes dans l'asthme chronique persistantMinerva 2003; 2(1): 7-9

Analyse de

ROBINSON DS, CAMPBELL D, BARNES PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:2007-11.

Question clinique

Quel est l’effet des antagonistes des leucotriènes en traitement additif de l’asthme chronique insuffisamment contrôlé par les corticoïdes et/ou les ß2-mimétiques de longue durée d’action et/ou la théophylline ?

Conclusion Minerva

Les preuves de l’utilité des antagonistes des récepteurs CysLT1 (leucotriènes) comme traitement additionnel des corticoïdes inhalés dans l’asthme sont insuffisantes. En cas d’asthme modéré à sévère chez les adultes, le traitement standard reste une association de corticostéroïdes inhalés avec des ß2-antagonistes à longue durée d’action.

 

Contexte

Cinq pour cent des asthmatiques continuent à présenter des symptômes et une diminution des capacités pulmonaires malgré de hautes doses de corticoïdes inhalés, de corticoïdes oraux, de ß2 mimétiques à longue durée d’action et de théophylline. Les études contrôlées ont déjà montré un rôle possible pour les antagonistes des leucotriènes dans la prévention de l’asthme d’effort. Chez des patients asthmatiques, ils pourraient également réduire les symptômes, améliorer la fonction respiratoire et permettre de réduire la dose de corticoïdes. Cependant le rôle des antagonistes des leucotriènes comme

thérapie additionnelle n’est pas encore démontré.

Population de l’étude

Cent personnes âgées de 22 à 79 ans, avec un âge moyen de 52,3 ans, dont 62 femmes ont été sélectionnées parmi une population de patients d’une polyclinique d’un hôpital britannique. Les patients asthmatiques restant symptomatiques malgré un traitement ont été inclus. Ont été exclus les patients présentant une exacerbation aiguë nécessitant une corticothérapie orale ou ceux qui avaient présenté une exacerbation dans le mois précédent. Tous les patients prenaient des corticostéroïdes inhalés. Septante trois patients utilisaient en plus des ß2 agonistes de longue durée d’action, associés à de la théophylline pour 18 d’entre eux, à des corticostéroïdes pour 17 et aux deux substances pour 15 parmi ceux-ci. En début d’étude, le VEMS médian était de 59,9 % (IQR 48-80,5) et le débit expiratoire de pointe moyen de 63,6 % (IQR 50,3-86,1) de la valeur prévue. Chez 43 des 72 patients ayant terminé l’étude, l’obstruction des voies respiratoires était clairement réversible lors de l’utilisation de ß2 agonistes de courte durée d’action. Trois patients étaient fumeurs et 41 connus pour présenter une atopie.

Protocole d’étude

Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, avec permutation (cross-over). Un groupe (n = 53) reçoit pendant 2 semaines 10 mg de montélukast quotidien et ensuite un placebo durant 2 semaines. Dans l’autre groupe (n = 47) la succession des traitements est inversée. Les participants scorent pendant 4 semaines la survenue des symptômes (toux, expectorations, dyspnée, sifflements, symptômes nocturnes) : absence de symptômes = 0, léger = 1, modéré = 2, sévère = 3. Ils notent également le nombre de bouffées de ß2 mimétiques de courte durée d’action utilisées ainsi que les éventuels effets secondaires. Il leur était préalablement demandé de mesurer le débit expiratoire de pointe (DEP) 2 fois par jour (le matin et le soir).

Mesure des résultats

Les scores quotidiens et les débits expiratoires de pointe ont été comparés pour chaque patient durant les traitements actifs et placebo. De ceux-ci, une valeur moyenne des 3 et 7 derniers jours a été isolée afin de distinguer un effet immédiat et un effet à long terme. Pour chaque patient, on calcule également la différence de DEP matinal entre la période de traitement et celle pendant laquelle le placebo était administré. Une réponse était définie comme une augmentation du DEP moyen d’au moins 15 %.

Résultats

Des 100 patients, 72 ont été inclus dans l’étude ; 9 patients ont quitté l’étude en raison d’un accroissement des symptômes (n = 2 dans la phase placebo) ou en raison de céphalées ou de symptômes gastro-intestinaux (2 dans la phase de traitement actif, 4 dans la phase placebo) ; 19 avaient trop peu de mesures et d’annotations exigées au départ. Comparé au placebo, l’administration de montélukast n’a pas influencé significativement le score des symptômes, ni l’utilisation de ß2 mimétiques, ni le DEP vespéral ou matinal. La différence moyenne sur les 7 derniers jours entre le traitement actif et le placebo a été de 0,05 (IC à 95 % de -0,86 à 1,14 avec p = 0,73) pour les scores des symptômes, et de 0,41 (IC à 95 % de -0,29 à 0,57 avec p = 0,06) pour l’utilisation de ß2 antagonistes à courte durée d’action. La différence moyenne pour le DEP matinal a été de 1,18 l/min (IC à 95 % de -14,29 à 17,14 avec p = 0,82) et de -0,50 l/min (IC à 95 % de -17,42 à 12,86 avec p = 0,81) pour le DEP vespéral. Une comparaison du DEP matinal moyen sur une période de 7 jours entre la phase de traitement actif et la phase placebo, montre une réponse (amélioration > 15%) pour 4 patients sous montélukast et 7 sous placebo. Les valeurs moyennes des 3 derniers jours ne mentionnent pas de différence entre les 2 groupes. Aucune différence n’a non plus été notée dans les valeurs de VEMS mesurées (à l’hôpital) en début et en fin d’étude. Les auteurs concluent à l’absence d’avantage de l’utilisation du montélukast comme traitement additionnel dans l’asthme modéré à sévère.

Conflits d’intérêt/financement

Aucun n’est rapporté.

 Discussion

La place des antagonistes des récepteurs CysLT1 dans l’asthme reste controversée. Les leucotriènes (LTs) sont des médiateurs puissants bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires observés en concentration majorée dans les voies respiratoires des asthmatiques. Les antagonistes spécifiques de ces substances semblaient donc présenter un apport thérapeutique intéressant. Des études cliniques chez des patients présentant un asthme léger à modéré ont depuis lors démontré que les antagonistes des récepteurs CysLT1 présentaient une efficacité thérapeutique significative versus placebo. Cet effet semble comparable à celui de faibles doses de corticoïdes inhalés (équivalent à < 400 µg de beclometasone quotidien), sans différence d’effets secondaires mais à un prix substantiellement plus élevé.

Ces antagonistes des récepteurs CysLT1 ont également été proposés

comme ajout utile à un traitement de base par corticostéroïdes inhalés chez des patients présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par ces corticostéroïdes inhalés. Un des arguments avancés pour justifier cette proposition est une étude rapportant une inhibition incomplète de la production endogène de LTs par les stéroïdes dans l’asthme, laissant supposer que les antagonistes de ces récepteurs CysLT1 pourraient avoir un effet thérapeutique fortement complémentaire 1. Quelques études cliniques, à nouveau chez des patients présentant un asthme modéré à sévère, ont montré en effet que l’addition des antagonistes des récepteurs CysLT1 à des corticoïdes inhalés à faible dose avait quelque effet complémentaire entre autres sur le contrôle des symptômes et sur la sévérité de la bronchoconstriction : ainsi dans l’étude de LAVI OLETTE et coll., une augmentation complémentaire du VEMS de 4,32 % a été observée 2 . À l’inverse, LÖFDAHL et coll. ont montré que, versus placebo, l’ajout d’antagonistes des récepteurs CysLT1, permettait de diminuer davantage les doses de corticoïdes avant de déstabiliser l’asthme (respectivement 30 versus 47 %)3.

Pour déterminer la valeur ajoutée des antagonistes des récepteurs CysLT1 en association avec les corticoïdes inhalés, une comparaison avec le golden standard actuel, les ß2 mimétiques à longue durée d’action, est cependant essentielle. Plusieurs études importantes, à long terme, parmi lesquelles les recherches FACET 4 et OPTIMA 5 ont clairement montré, chez des patients présentant un asthme modéré à sévère, et insuffisamment contrôlés par des faibles doses de corticoïdes inhalés, l’avantage de l’addition de ces ß2 mimétiques à longue durée d’action par rapport à l’accroissement des doses de corticoïdes inhalés. Dans une étude multicentrique américaine récente, l’addition de salmétérol ou de montélukast a été comparée chez 948 patients restant symptomatiques malgré une dose élevée de corticoïdes inhalés. Sur les 12 semaines de l’étude, l’addition de salmétérol semblait avoir un effet significativement supérieur sur les symptômes et la fonction respiratoire à celui du montélukast 6. L’étude de ROBINSON et coll. analysée ici semble franchir un pas supplémentaire. Leur but était de préciser l’efficacité du montélukast en traitement de 3 e ligne chez des patients asthmatiques sévères demeurant symptomatiques malgré de hautes doses de corticoïdes inhalés, associés à des ß2 mimétiques à longue durée d’action, à de la théophylline ou même à des corticoïdes oraux. L’efficacité du montélukast n’a pas été supérieure à celle du placebo. Il faut noter que les patients inclus dans cette étude ont été recrutés dans un centre de référence de 3 e ligne au Royaume Uni. Tous présentaient un asthme persistant fort sévère et étaient donc non représentatifs des patients dans la pratique ambulatoire habituelle. Cependant, cette étude illustre à nouveau la place imprécise des antagonistes des récepteurs CysLT1 dans le traitement d’entretien de l’asthme.

 Recommandations pour la pratique

Les preuves de l’utilité des antagonistes des récepteurs CysLT1 (leucotriènes) comme traitement additionnel des corticoïdes inhalés dans l’asthme sont insuffisantes. En cas d’asthme modéré à sévère chez les adultes, le traitement standard reste une association de corticostéroïdes inhalés avec des ß2 antagonistes à longue durée d’action 7.

La rédaction

 

Références

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2. LAVIOLETTE M, MALMSTROM K, LU S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-8.

3. LÖFDAHL CG, REISS TF, LEFF JA, et al. Randomised, placebo-controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonsist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319:87-90.

4. PAUWELS RA, LÖFDAHL CG, POSTMA DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11.

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7. GEIJER RMM, VAN HENSBERGEN W, BOTTEMA BJAM, et al. NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:153-64.

27http://www.masson.fr/masson/portal/bookmark;jsessionid=2607ABCDC9694405CD4204843ECACDD8.lbmastin3?Global=1&Page=18&MenuIdSelected=106&MenuItemSelected=2&MenuSupportSelected=&CodeRevue4=RMR&CodeProduct4=715&Path=REVUE/RMR/2005/22/2C3/ARTICLE111894197012.xml&Locations=&Pos=12Vol 22 - N° 2-C3 - Avril 2005 p. 40 - 42 © Masson, Paris, 2005 

Doi : 10.1019/200504085 Prise en charge de l’asthme 

Contrôle de l’inflammation bronchique de l’asthme : Pourquoi ? Comment ?Control of bronchial inflammation on asthma: why ? and how ?P. Devillier 

[1] Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, CHU, ReimsTirés à part :  P. Devillier[2] , Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, Centre Hospitalier Universitaire de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex Email pdevillier@chu-reims.frL’asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies aériennes qui les rend hyperréactives à toutes sortes de stimuli (pollens, air froid, exercice, fumée de tabac…). Ces stimuli vont provoquer une obstruction bronchique ou une aggravation de cette dernière lorsqu’elle pré-existe expliquant en bonne partie pourquoi l’asthme est une maladie variable dont l’histoire naturelle est marquée par la survenue de crises plus ou moins sévères. Cette obstruction bronchique peut aboutir dans les formes les plus graves de crises d’asthme à une fermeture complète ou quasi complète de nombreuses voies aériennes notamment par des bouchons de mucus. Sur le plan clinique, l’obstruction bronchique se traduit par des épisodes récidivants de toux, de sifflements, de difficultés respiratoires (dyspnée) et, dans les formes les plus graves, par une détresse respiratoire. L’obstruction bronchique est liée à trois mécanismes principaux qui interviennent à des degrés divers en fonction de la sévérité de l’asthme, du type et de la durée de la crise : la contraction des muscles lisses bronchiques, l’inflammation de la paroi bronchique (œdème, remaniement de la structure bronchique avec infiltration par des cellules inflammatoires) et une sécrétion excessive d’un mucus épais dans la lumière bronchique. Ces trois mécanismes sont des conséquences de la réaction inflammatoire dont l’intensité peut-être évaluée par différentes méthodes : tests d’hyperréactivité bronchique directs (métacholine) ou indirects (adénosine 5’-monophosphate), mesure du NO dans l’air exhalé ou évaluation des éosinophiles dans l’expectoration induite. Ces méthodes ne sont pas facilement transposables à la pratique médicale courante mais peuvent contribuer à l’amélioration du suivi et de la prise en charge thérapeutique des patients les plus sévères [1][2][3][4]. De plus, elles peuvent permettre d’identifier des phénotypes inflammatoires et cliniques particuliers (« asthme sans éosinophile et avec neutrophiles ») dont la sévérité et l’évolution apparaissent différents du phénotype inflammatoire classique à éosinophiles [5][6][7].Le traitement de l’asthme a pour objectifs de lutter contre le spasme permanent ou paroxystique du muscle lisse bronchique et de diminuer

l’inflammation bronchique lorsque cette dernière est avérée (asthme persistant, asthme aigu grave). Le spasme bronchique est directement traité par les bronchodilatateurs, essentiellement les agonistes β2-adrénergiques de courte ou longue durée d’action. Deux classes de médicaments anti-inflammatoires sont actuellement disponibles, les glucocorticoïdes et les anti-leucotriènes. Les mécanismes d’action de ces deux types de médicaments sont complètement différents.Les glucocorticoïdes (GC) sont les médicaments anti-inflammatoires de référence [8], [9] dans le traitement de l’asthme. Leur efficacité anti-inflammatoire repose sur leur capacité d’action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction inflammatoire, notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche. Les propriétés anti-inflammatoires des GC résultent essentiellement de l’inhibition de la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines, molécules d’adhésion, cyclooxygénase de type 2, NO synthase) importantes dans la physiopathologie de l’inflammation bronchique [11][12][13]. L’inhibition de la production de tous ces médiateurs explique l’effet anti-inflammatoire majeur des GC qui se traduit en clinique par l’amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des symptômes et de la consommation de bronchodilatateurs et surtout par la diminution du nombre des exacerbations et de l’hyperréactivité bronchique non spécifique.L’apparition des formes inhalées a transformé la prise en charge du traitement de l’asthme en améliorant de façon importante le rapport bénéfice/risque des GC, justifiant la recommandation de leur usage dès le stade d’asthme persistant léger. Il est important de souligner que le tabagisme est un facteur important de « résistance » à la corticothérapie inhalée par l’altération d’une étape clé de l’action moléculaire des corticoïdes.La combinaison dans un même système d’inhalation d’un corticoïde et d’un agoniste β2 de longue durée d’action répond aux recommandations du traitement de l’asthme persistant modéré à sévère avec une administration facilitée permettant d’espérer une meilleure observance notamment de la corticothérapie. Deux combinaisons ont été developpées : fluticasone-salmétérol (Sérétide) et formotérol-budésonide (Symbicort). De nombreuses études cliniques ont montré l’intérêt de l’association β2-mimétiques de longue durée d’action-corticothérapie inhalée. Cette association permet d’obtenir un meilleur contrôle de l’asthme que le doublement de la dose quotidienne de corticoïdes inhalés [14], [15] et une moindre incidence des exacerbations que sous corticothérapie isolée [15][16][17][18]. Ces résultats suggèrent que les agonistes β2 de longue durée d’action renforcent l’effet anti-inflammatoire des corticoïdes inhalés [19], [20] et traduisent la coopération pharmacologique entre ces deux classes thérapeutiques démontrée dans des modèles expérimentaux [21][22][23].Les leucotriènes cystéinés (leucotriènes C4-D4-E4) participent à la réaction inflammatoire bronchique. Ces leucotriènes induisent une contraction des muscles lisses bronchiques, un oedème de la paroi bronchique, un afflux de polynucléaires, en grande majorité des éosinophiles, et stimulent la sécrétion de mucus. Les effets

bronchoconstricteurs et inflammatoires des leucotriènes cystéinés sont médiés par les récepteurs CysLT1 expliquant l’intérêt clinique du blocage de ces récepteurs par des antagonistes sélectifs (montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), pranlukast (Ultair)). Ce mécanisme d’action est sélectif et complémentaire de celui des glucocorticoïdes car ces derniers ne contrôlent pas directement la synthèse des leucotriènes et ont peu d’influence sur leur production dans l’asthme [24][25][26][27][28]. Cette notion est importante car elle permet de comprendre les effets cliniques additifs de ces deux classes d’anti-inflammatoires [29], [30] et l’indication actuelle en Europe des antagonistes des leucotriènes en tant que traitement additif chez des patients souffrant d’un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et un agoniste β2 de courte durée d’action administré à la demande. Dans une étude sur un an [31], la fréquence et la sévérité des exacerbations, l’amélioration de la qualité de vie et la réduction des réveils nocturnes liés à l’asthme étaient similaires sous l’association montelukast - fluticasone (200 µg/j) et sous l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) suggèrant une même efficacité anti-inflammatoire chez des asthmatiques persistants légers à modérés et démontrant un effet anti-inflammatoire additif entre anti-leucotriènes et corticoïdes inhalés. Ce résultat est intéressant car l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) est plus efficace que 500 µg/j de fluticasone pour prévenir le risque d’exacerbation chez des asthmatiques de sévérité comparable. Néanmoins, d’autres études suggèrent que l’association β2 de longue durée d’action - corticoïde inhalé serait plus efficace que l’association anti-leucotriènes - corticoïde inhalé [32]. Par ailleurs, l’efficacité des anti-leucotriènes démontrée dans la rhinite allergique saisonnière permet d’envisager une prise en charge concomitante de la rhinite allergique et de l’asthme [33][34]. Ce dernier point est intéressant car ces deux pathologies sont fréquemment associées et la rhinite allergique est impliquée dans l’altération de la qualité de vie des asthmatiques et dans le renforcement de l’inflammation bronchique.Le traitement de l’asthme a progressé de façon spectaculaire en 20 ans avec la mise à disposition des corticoïdes inhalés, des agonistes β2 de longue durée d’action et récemment des anti-leucotriènes. Le contrôle des symptômes est obtenu dans la très grande majorité des cas avec une prescription adaptée à la sévérité de la maladie. Les échecs sont le plus souvent associés à une mauvaise observance et, pour les dispositifs d’inhalation, à une mauvaise utilisation.Références 

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28

doi:10.1016/S0335-7457(01)80027-

29

 Les antileucotriènes et asthme chez l'enfant d'âge préscolaireRevue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique, Volume 44, Issue 7, November 2004, Pages 601-607J. Brouard, A. Arion, S. Sfez, J.-F. Duhamel

Abstract

Résumé

Les leucotriènes sont de puissants inducteurs de la 

bronchoconstriction et des médiateurs de 

l'inflammation, ils favorisent l'augmentation de la 

perméabilité microvasculaire et la production de mucus. 

Ces molécules potentialisent l'influx de cellules 

inflammatoires dans les voies aériennes des patients 

souffrant d'asthme. Les inhibiteurs de la synthèse et les 

antagonistes des récepteurs des leucotriènes sont 

apparus récemment dans l'arsenal thérapeutique. Les 

études cliniques publiées chez le jeune enfant sont 

particulièrement rares. Malgré des effets bénéfiques 

significatifs lors du traitement de l'asthme chronique 

voire des sifflements viro-induits, il reste très difficile à 

ce jour de déterminer leur place effective dans la prise 

en charge de l'asthme de l'enfant préscolaire. Une 

évaluation et une expertise clinique complémentaire 

permettraient de bien les placer parmi les options 

thérapeutiques pédiatriques. 

Leukotrienes are potent inducers of bronchoconstriction and mediators of inflammation, and they increase vascular permeability and mucus production. These substances potentiate the influx of inflammatory cells in the airways of patients with asthma. Leukotriene synthesis inhibitors and receptor antagonists—antileukotrienes—are among the new class of antiasthmatic

7      Copyright © 2001 Published by Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. 

Traitement de l'asthme de l'enfant : actualités et perspectives

Antileucotriènes A. LabbéUnité de réanimation et des maladies respiratoires de l'enfant, Hôtel-Dieu, 11, boulevard Léon-Malfreyt, 63003, Clermont-Ferrand cedex 1, France

Available online 29 October 2002. 

Résumé

Les antileucotriènes constituent une nouvelle approche thérapeutique dans l'asthme. Ils disposent en effet d'une double action anti-inflammatoire et bronchodilatatrice. Les leucotriènes sont synthétisés de novo lors de l'activation de cellules cibles. Ils agissent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les principales actions des leucotriènes concernent la contraction des muscles lisses des voies aériennes, l'augmentation de leur réactivité, la stimulation des sécrétions muqueuses, la majoration de la perméabilité microvasculaire, des interactions importantes avec d'autres médiateurs pro-inflammatoires. Les antileucotriènes appartiennent à deux classes principales selon qu'ils inhibent leur synthèse ou qu'ils interagissent avec les récepteurs cellulaires. Les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT) sont disponibles en France chez l'enfant dès l'âge de six ans. Les premiers travaux cliniques montrent qu'ils sont utilisables par voie orale en une prise unique, de préférence à distance des repas. Leur tolérance générale est excellente. L'amélioration de la fonction respiratoire et de la qualité de vie, la diminution du nombre de crises et de la consommation en β2 mimétiques sont démontrés, de même que la protection vis-à-vis du bronchospasme induit par l'exercice. La place de cette nouvelle famille thérapeutique doit être précisée. Il est en effet essentiel de déterminer si les ARLT doivent constituer une première ligne de traitement où s'ils doivent être réservés, comme le prévoit leur autorisation de mise sur la marché actuelle, comme adjuvant d'une corticothérapie inhalée.Mots-clé: asthme / enfant / antileucotriènes

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•     Bibliographie   

Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie CliniqueVolume 41, Issue 1, January 2001, Pages 85-89 

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Les antileucotriènes sont-ils utiles ?Auteur : M. Gil C. Vermeulen C. Hauser

Numéro : 2433 Sujet: Immunologie

Les antagonistes des leucotriènes (ALT) représentent une nouvelle classe de médicaments destinés au contrôle au long cours de l’asthme chronique. Les récentes données de la littérature suggèrent également une place de ces substances dans des maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures (rhinite allergique et polypose naso-sinusienne) ainsi que dans l’urticaire chronique et la dermatite atopique. Le mécanisme d’action de ces substances associe un effet anti-inflammatoire et bronchodilatateur. Si l’on tient compte de leur coût et efficacité, leur place dans l’asthme chronique se situe après les stéroïdes inhalés ; les ALT pourraient cependant servir comme médicaments d’épargne de ceux-ci. En première intention, ils ont une place dans certaines formes d’asthme d’effort. Dans les autres indications, ils pourraient être utiles en seconde intention.

Introduction

Ces dernières décennies les cystéinyl leucotriènes, auparavant connus sous le terme de «slow-reacting substance of anaphylaxis» (SRS-A), ont été reconnus comme d'importants médiateurs de l'inflammation des voies aériennes inférieures. Ils représentent une famille d'acides gras issue du métabolisme de l'acide arachidonique dans de nombreuses cellules (éosinophiles, mastocytes, macrophages et fibroblastes). Leurs effets biologiques sont bien connus dans l'asthme aigu et chronique où ils sont

synthétisés en quantité augmentée. Quelques-uns de ces effets sont énumérés dans le tableau 1. Il existe deux classes de médicaments modifiant les propriétés des leucotriènes : 1) les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ALT) comme le montélukast et le zafirlukast (tableau 2), les seuls à disposition sur le marché suisse, ont pour effet de bloquer les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sur leur récepteur ; 2) les inhibiteurs de la 5-lipooxygénase, comme le zileuton, médicament commercialié‚ aux Etats-Unis, bloquent la synthèse des leucotriènes mais aussi du LTB4 (fig. 1). Dans cet article nous reverrons les indications reconnues et émergentes des ALT d'une part et discuterons brièvement de l'association ALT et syndrome de Churg-Strauss.

Antagonistes des leucotriènes et asthme

Le zileuton, le zafirlukast et le montélukast ont tous montré une efficacité supérieure pour l'amélioration du VEMS par rapport au placebo dans l'asthme léger à modéré. Les autres effets observés étaient la diminution de la nécessité de b2-agonistes et l'amélioration des symptômes nocturnes.1,2,3,4

Des résultats similaires ont été retrouvés dans des études pédiatriques avec le montélukast à 5 mg par jour.5,6

Asthme chronique : ALT en première intention

Une étude multicentrique, publiée en 2002, en double aveugle contrôlée versus placebo en groupes parallèles a comparé la béclométhasone inhalée 200 µg 2 x/j au montélukast 10 mg/j sur les fonctions pulmonaires et le contrôle clinique de l'asthme.7 Sur les 782 patients randomisés, tous avec un asthme léger à modéré (VEMS 50-85% de la valeur prédite), l'effet du montélukast était superposable à celui des stéroïdes dans le contrôle de l'asthme et les deux étaient supérieurs au placebo sur la diminution du nombre d'exacerbations et de recours à des corticostéroïdes systémiques. L'effet de la béclométhasone était toutefois significativement supérieur au montélukast sur l'amélioration du VEMS. Ces résultats divergent de ceux d'une étude comparant la fluticasone inhalée à petite dose (88 µg 2 x/j) avec le montélukast 10 mg/j.8 Dans cette étude la fluticasone était plus efficace pour diminuer la nécessité de recourir aux b2-agonistes et sur les symptômes. Toutefois ces deux études concordent sur l'amélioration significative du VEMS aussi bien sous

corticostéroïdes inhalés que sous ALT.

Une étude de la Cochrane Library a récemment comparé selon des critères d'«evidence based medicine» l'effet des corticoïdes inhalés et des antileucotriènes dans l'asthme chronique.9 Cette revue de la littérature (1966 à février 2000) a évalué 137 études dont dix ont comparé au moins pendant trente jours les deux types de traitement avec évaluation de l'efficacité objective et subjective. Deux de ces études ont été publiées. Les résultats ne faisaient pas état de différence significative en terme d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale. Les corticoïdes étaient plus efficaces pour améliorer les fonctions respiratoires, la qualité de vie, pour diminuer les réveils nocturnes et la fréquence d'utilisation de b2-agonistes de courte durée d'action. Il était noté d'importants taux d'abandon avec les antileucotriènes.

Asthme chronique : ALT en seconde intention

Une revue systématique de treize études contrôlées chez l'adulte et l'enfant comparant l'association d'ALT ou de placebo à un traitement de corticostéroïdes inhalés a récemment été publiée.10 On peut en retirer les conclusions suivantes :

I L'ajout d'ALT aux doses recommandées n'aboutit pas à une réduction significative du risque de décompensation asthmatique nécessitant des corticoïdes systémiques.

I Les ALT n'ont pas permis une différence d'utilisation des corticoïdes inhalés par rapport au groupe placebo ; dans les groupes sous montélukast le nombre de malades avec un mauvais contrôle de leur asthme, et donc sortis de l'étude, était moindre.

I L'intérêt de l'association du montélukast (10 mg/j) à un traitement de fond par béclométhasone (200 µg 2 x/j) a été étudié par Laviolette et coll.11 Dans une étude sur seize semaines quatre groupes ont été comparés : un en bithérapie (n = 193), deux en monothérapie (n = 201 et 200) et un placebo (n = 48). Une amélioration significative du VEMS était vue dans le groupe bithérapie par rapport aux deux groupes en monothérapie. Une diminution du VEMS était observée dans le groupe montélukast par rapport au groupe béclométhasone.

L'intérêt éventuel du montélukast résiderait dans l'association aux corticoïdes inhalés mais pas dans leur substitution.

Asthme induit par l'effort Le refroidissement des voies aériennes ou le contact avec de l'air sec peut aboutir à la libération de médiateurs mastocytaires dont l'histamine et la formation de leucotriènes. Ces derniers, puissants bronchoconstricteurs ont été trouvés à des taux augmentés dans les urines après l'exercice. Les patients avec un asthme léger n'ont le plus souvent qu'une bronchoconstriction induite par l'effort, marqueur d'un contrôle inadéquat de leur asthme. Des études chez l'enfant et l'adulte ont montré le bénéfice des ALT dans la bronchoconstriction induite par l'effort.12,13 A l'arrêt du traitement, si l'on ne constate pas d'effet protecteur résiduel il

n'y a toutefois pas d'effet rebond.12 L'intérêt des ALT par rapport aux b2-agonistes de longue durée d'action a été démontré dans deux études.14,15 Celles-ci soulignent l'absence d'induction de tolérance avec le montélukast per os 10 mg/j à huit semaines de traitement alors que dans le groupe salmétérol 2 x 50 µg/j on observait une tolérance et une diminution de la durée de bronchoprotection dans le temps. Cette dernière passait de 12 heures en début de traitement16 à 6-9 heures à quatre semaines. Une tolérance aux b2-agonistes de courte durée d'action à l'effort s'observe déjà après une semaine d'utilisation régulière.17 Le bénéfice des ALT dans l'asthme d'effort a pu être observé déjà deux heures après une première prise orale.14 La bronchoprotection avec le telukast tout comme avec le salmétérol n'est toutefois pas maximale et une adjonction prophylactique de b2-agonistes de courte durée d'action, avant un effort, s'avère parfois nécessaire.14 Ainsi les ALT ont un intérêt dans la prévention à long terme de la bronchoconstriction induite par l'effort. En cas de traitement intermittent, selon la fréquence d'utilisation, on préférera un b2-agoniste de longue ou de courte durée d'action.

Asthme induit par l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'asthme induit par l'aspirine affecte environs 10% des adultes avec un asthme.18 Il s'intègre le plus souvent dans une triade connue sous le nom de syndrome de Widal qui associe un asthme, une hypersensibilité à l'aspirine et une polypose naso-sinusienne. L'exposition de ces patients à l'aspirine ou un autre AINS inhibant la cyclooxygénase 1 serait associée à un relargage excessif de leucotriènes. Une surexpression de LTC4 synthétase (fig. 1) dans les éosinophiles et les mastocytes bronchiques de même qu'une excrétion urinaire de LTE4 nettement augmentée chez les asthmatiques intolérants à l'aspirine ont pu être démontrées.18,19 La fréquence avec laquelle les inhibiteurs de la cyclooxygénase 1 provoquent des crises d'asthme dépend de la dose administrée, la puissance du médicament et la sensibilité individuelle.18 Ces observations, qui suggéraient un rôle crucial des leucotriènes dans l'asthme induit par l'aspirine, n'ont pas amené à des résultats cliniques probants. Si les études contrôlées révèlent effectivement une efficacité clinique,20 la protection est dans de nombreux cas incomplète et des réactions anaphylactoïdes graves avec bronchospasme restent possibles.21 On retrouve par ailleurs, dans un nombre significatif de cas, une augmentation des réactions au niveau des voies aériennes supérieures après test de provocation sous ALT.20 Néanmoins, chez des patients avec une intolérance à l'aspirine qui ont un asthme seulement partiellement contrôlé sous corticostéroïdes, Dahlen et coll. ont démontré un bénéfice significatif sur les symptômes pulmonaires, le VEMS et le peak flow avec l'adjonction d'ALT.22

Antagonistes des leucotriènes, rhinite allergique saisonnière et polypose naso-sinusienne

On estime que 20% de la population mondiale souffre de rhinite allergique. Elle se manifeste classiquement par une congestion nasale, des éternuements, une rhinorrhée et/ou un prurit nasal saisonniers. Elle peut considérablement réduire la qualité de vie des malades. Le profil inflammatoire de la rhinite allergique est relativement proche de celui de l'asthme.23 On a ainsi observé la présence de LTC4 dans les sécrétions nasales de sujets atopiques après des tests de provocation nasale

allergénique.24 De plus l'instillation de leucotriènes dans le nez produit une obstruction nasale et une rhinorrhée.

Ces constatations qui montrent le rôle potentiel des leucotriènes dans la pathogenèse de la rhinite allergique ont donc donné lieu à plusieurs études randomisées contrôlées versus placebo, en majorité dans des populations souffrant de rhinite allergique saisonnière. Les résultats de ces études dans la rhino-conjonctivite saisonnière allergique semblent peu probants avec peut-être un intérêt en complément des traitements classiques.

Donnelly et coll.25 ont conduit une étude en double aveugle chez 164 malades avec rhino-conjonctivite saisonnière à l'ambroisie comparant le zafirlukast à un placebo. Une amélioration significative était notée sur l'obstruction, la rhinorrhée et les éternuements.

Pullerits et coll.26 ont fait une étude randomisée contre placebo sur trente malades comparant zafirlukast et béclométhasone en spray nasal dans la rhino-conjonctivite printanière. La béclométhasone était plus efficace pour contrôler tous les symptômes. Il n'y avait pas de différence significative entre zafirlukast et placebo pour les scores nasaux.

Wilson et coll.27 ont étudié trente-huit adultes avec rhinite saisonnière sans asthme. L'étude randomisée en simple aveugle comparait trois groupes parallèles prenant tous de la cétirizine avec ajout soit de mométasone intranasal, montélukast ou placebo. Une efficacité significative par rapport au placebo était retrouvée pour tous les groupes traités par rapport aux scores cliniques et aux peak flow nasaux. Il n'y avait pas de différence entre les groupes avec traitement.

Meltzer et coll.28 ont comparé chez 460 malades avec rhino-conjonctivite printanière plusieurs traitements soit montélukast (10 mg/jour) et loratadine (10 mg/jour) soit montélukast à double dose (20 mg/jour), soit loratadine (10 mg /jour), soit placebo. La bithérapie était plus efficace que le placebo et les monothérapies sur les signes nasaux et conjonctivaux.

Une autre étude29 en simple aveugle avec cross-over a comparé, chez trente-sept malades avec une rhino-conjonctivite saisonnière aux pollens de graminées, l'association montélukast (10 mg/ jour) et loratadine (10 mg/jour) à un autre antihistaminique seul, la fexofénadine (120 mg), par périodes de deux semaines et à un placebo. Les malades étaient comparés selon une échelle clinique quotidienne nasale et oculaire et le PIF (Peak flow nasal inspiratoire). Les périodes avec les deux traitements étaient plus efficaces que les périodes de placebo. Une efficacité comparable était trouvée pour les deux schémas thérapeutiques. Dans une étude multicentrique effectuée sur 1302 patients avec une rhinite allergique saisonnière,30 Philip et coll. observaient une baisse significative des éosinophiles dans le sang périphérique sous montélukast 10 mg/j. A noter que la loratadine, anti-histaminique non sédatif, permettait aussi d'améliorer les différentes données mesurées à la fin de l'étude.

Une seule étude31 non contrôlée a comparé un ALT (pranlukast) à un antihistaminique (méquitazine) chez seize malades souffrant d'une rhinite allergique perannuelle aux acariens. Une amélioration significative du blocage mesuré à la rhino-manométrie était observée avec le pranlukast.

Dans la polypose naso-sinusienne il n'y a pas d'étude contrôlée versus placebo en double aveugle. Une étude compare les ALT avec les corticostéroïdes intra-nasaux associés aux antihistaminiques, après ablation des polypes chez des patients présentant un syndrome de Widal.32 Les résultats montrent un bénéfice identique dans les deux groupes par rapport au score clinique, et d'obstruction nasale avec une absence de récidive des polypes au CT après sept mois de traitement. Les patients sous montelukast relevaient en plus une diminution de l'usage des corticostéroïdes et brochondilatateurs inhalés pour leur asthme.

Antagonistes des leucotriènes et urticaire chronique

Pour des malades avec une urticaire chronique résistant aux anti-histaminiques, certains auteurs préconisent l'utilisation de traitements moins classiques comme des immunosuppresseurs (corticostéroïdes, ciclosporine) ou des perfusions d'immunoglobulines voire des plasmaphérèses. Les causes et la pathogenèse de l'urticaire chronique sont encore mal comprises. Il a été postulé que des médiateurs différents de l'histamine (kinines, prostaglandines, leucotriènes) pouvaient jouer un rôle non négligeable dans ces cas résistant aux anti-histaminiques. Ces dernières années, quelques études ouvertes et cas isolés de traitement de l'urticaire chronique ont été rapportés avec le zafirlukast, le montélukast et le zileuton. Toutes ont révélé des cas d'amélioration ou de guérison de l'urticaire chronique. Certaines montraient un taux de réponse dans plus de 50% des cas résistant aux anti-histaminiques.33 Plus récemment des études contrôlées en simple ou double aveugle ont été publiées34,35,36 mais les résultats sont divergents. Deux de ces études montrent, sous montélukast, une amélioration significative des scores cliniques dans l'urticaire chronique idiopathique35 et dans l'urticaire chronique avec intolérance aux additifs alimentaires et/ou l'aspirine.34 Une autre étude qui a comparé chez quarante-six patients le zafirlukast 20 mg 2 x/j au placebo sur six semaines puis en cross-over36 concluait à l'absence de bénéfice de cet ALT sur la base d'un score clinique de symptômes, du status, et de la nécessité à recourir à un anti-histaminique en supplément. Ici, on observait des rémissions dans le groupe placebo et zafirlukast dans 40% des cas. Cette divergence entre les études contrôlées fait surgir la question de l'évolution naturelle hautement variable de l'urticaire chronique. Une rémission spontanée pourrait en effet expliquer l'efficacité relative des ALT dans certaines de ces études. On remarque également dans la plupart des cas l'utilisation concomitante d'un anti-histaminique avec les ALT. Un éventuel effet synergique en prise simultanée pourrait également expliquer ce bénéfice.

Antagoniste des leucotriènes et dermatite atopique (DA)

Sur la base d'observations d'augmentation prolongée de LTE4 dans les urines de patients avec une DA et d'infiltration d'éosinophile dans les lésions de DA, plusieurs études tentent de montrer une efficacité des ALT dans cette indication. Les résultats de deux études contrôlées versus placebo en double aveugle avec des collectifs de huit22 et vingt21 patients ont été rapportés. Ils montrent une diminution modeste mais significative des scores cliniques subjectifs et objectifs (SCORAD) sous montélukast 10

mg/j par rapport au placebo dans la DA légère ou modérée37 à sévère38

après environ un mois de traitement. Comparé à un traitement associant un anti-histaminique oral, un macrolide oral, des émollients et corticostéroïdes topiques, le montélukast 10 mg/j était aussi efficace dans la DA chez l'adulte.39

Chez l'enfant, une étude placebo contrôlée en cross-over démontre également une efficacité des ALT par rapport au placebo.40 Bien qu'encourageants, ces résultats nécessitent d'être confirmés dans des études à plus large échelle.

ALT et pathologies rares

Plusieurs cas d'utilisation anecdotique d'ALT méritent également d'être mentionnés.

Ainsi, on rapporte la disparition sous montélukast 10 mg/j de symptômes digestifs liés à une gastroentérite à éosinophiles.41 Le mécanisme d'action présumé est l'inhibition du LTD4, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles.

Les malades souffrant du syndrome de Sjögren-Larson (ichtyose congénitale avec retard mental et spasticité) pourraient également bénéficier des ALT. Le zileuton permettrait en effet une diminution significative du prurit, particulièrement invalidant, dans cette maladie.42 En effet, elle est liée à un déficit de l'alcool NADH oxydoréductase qui intervient dans la dégradation du LTB4.

ALT et syndrome de Churg-Strauss

L'association de syndrome de Churg-Strauss à l'usage d'ALT a été décrite dans la littérature dans un nombre important de cas. La signification de cette association reste cependant peu claire. Certains auteurs sont d'avis que les ALT permettent de diminuer les corticostéroïdes et démasquent ainsi un syndrome de Churg-Strauss latent.43 D'autres auteurs soutiennent un rapport de causalité en se référant à l'absence de cas rapportés avec le zileuton, inhibiteur de la 5-lipooxygénase, qui permet également d'inhiber la formation de LTB4, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles (fig. 1).44 Pour ajouter à la controverse, très peu de cas ont été décrits en absence de diminution des corticostéroïdes et certains se sont déclarés lors de la diminution des corticostéroïdes en absence d'ALT. Dans plusieurs cas on relève que l'apparition de la phase vasculitique pourrait coïncider avec l'évolution naturelle de la maladie, indépendamment de la présence d'ALT.45

Conclusions Dans l'asthme chronique, l'effet bénéfique des ALT par rapport aux corticostéroïdes est moindre sur les paramètres de contrôle clinique de l'asthme en première intention.7,8 En seconde intention, les ALT associés

aux corticostéroïdes inhalés pourraient améliorer de manière modeste le contrôle de l'asthme par rapport aux corticostéroïdes seuls.10 L'adjonction d'ALT ne devrait ainsi pas être recommandée comme substitut à une augmentation des stéroïdes inhalés. Si l'adjonction d'ALT entraîne potentiellement un meilleur contrôle clinique de l'asthme, l'effet sur l'épargne des corticostéroïdes n'est pas quantifiable pour l'instant.10,46

Si dans l'asthme d'effort, les ALT se différencient des autres traitements (b2-agonistes de longue ou courte durée d'action, chromones) par l'absence de diminution du degré de bronchoprotection à long terme, ils n'ont pas une efficacité optimale dans la protection de la bronchoconstriction induite par l'aspirine et il est donc préférable d'éviter les AINS plutôt que de prescrire des ALT. Toutefois, en cas d'asthme mal contrôlé, l'adjonction d'ALT au traitement stéroïdien inhalé peut apporter un bénéfice dans le contrôle d'asthmes associés à une hypersensibilité à l'aspirine.

Concernant l'urticaire chronique, les ALT seuls ne semblent pas représenter de bénéfice aux doses usuelles par rapport aux anti-histaminiques. En revanche en association, un effet synergétique est possible.

Dans la dermatite atopique, les études ont été conduites avec des collectifs de patients réduits ne permettant pas pour l'instant de conclure quant à l'utilité en première intention des ALT dans cette indication.

Dans le syndrome de Churg-Strauss, l'implication des ALT reste controversée, mais la tendance va plutôt vers l'absence de causalité. Une attitude prudente reste cependant de règle.

En résumé, ce rapide survol des ALT permet de se rendre compte qu'il s'agit d'une classe de médicaments dont le premier avantage est son profil pharmacologique et sa bonne tolérance. Que ce soit dans l'asthme chronique, l'urticaire chronique idiopathique, la rhinite allergique, la polypose naso-sinusienne ou la dermatite atopique, les ALT peuvent être utiles en seconde intention en association avec un autre traitement. En première intention, il n'y a pas d'équivalence avec les traitements de fond habituellement prescrits dans les pathologies qui ont été énumérées à l'exception de l'asthme d'effort.

W

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31Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 419Doi : 10.1019/20064255Revue généraleObservance thérapeutiquechez l’enfant asthmatiqueRecommandations pour la pratique clinique

J. de Blic, pour le Groupe de Recherche sur les Avancéesen PneumoPédiatrie (GRAPP)IntroductionParfois désignée sous les termes de compliance oud’adhésion thérapeutique, l’observance correspond au respectdes instructions et des prescriptions médicales. Comme pourla plupart des maladies chroniques, l’observance reste unparamètre clé de la prise en charge de l’asthme de l’enfant.Elle est bien souvent inadéquate, puisqu’elle est de l’ordre de50 % chez l’enfant asthmatique.Cette réunion d’experts, au vu de l’analyse des moyensd’évaluation et des principaux déterminants, l’enfant, lemédecin et les types de traitements, propose un certain nombrede pistes pour améliorer l’observance thérapeutique chezl’enfant asthmatique.Mesure de l’observanceDéfinitionL’observance est « l’action d’observer une prescription, unecoutume, de se conformer à une règle de conduite » (Larousse).C’est le respect des instructions et des prescriptions du médecin.Le terme de compliance, souvent utilisé, est un motanglais qui connote en français une idée de soumission.L’observance thérapeutique correspond à l’ensemble des comportementsde santé qui sont observés par le patient [1].L’adhésion thérapeutique est une autre dimension puisqu’elleindique que le patient est partie prenante de son traitement.Comme dans toutes les maladies chroniques, l’observance estsouvent inadéquate dans l’asthme. De plus l’observance réelledoit tenir compte de l’utilisation optimale du dispositif [2].Il n’existe pas de standard pour définir l’observance inadéquate.Néanmoins, on dénombre différents types de défautd’observance [3] :– l’observance erratique, liée au rythme de vie et aux interférencesde la vie quotidienne ;Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie,créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline :Rola Abou Taam (Paris), Céline Barge (Marseille),Jacques de Blic (Paris), Isabelle Boucot (Marly le Roi),François Brémont (Toulouse), Isabelle Chanal (Marly le Roi),Valérie David (Nantes), Christophe Delacourt (Créteil),Antoine Deschildre (Lille), Jean-Christophe Dubus (Marseille),Ralph Epaud (Paris), Emmanuelle Fleurence (Créteil),Agnès Juchet (Toulouse), André Labbé (Clermont-Ferrand),Pascal Le Roux (Le Havre), Yves Magar (Paris),Christophe Marguet (Rouen), C Murat (Marly le Roi),Brigitte Perrin (Montpellier), Isabelle Pin (Grenoble),Guillaume Pouessel (Lille), Fabienne Rancé (Toulouse),Daniel Siret (Saint Nazaire), Laurence Weiss (Strasbourg).Correspondance : J. de BlicSociété de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques,Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris.Réception version princeps à la Revue : 28.11.2006.ère demande de réponse aux auteurs : 23.01.2007.Réception de la réponse des auteurs : 29.01.2007.Acceptation définitive : 29.01.2007.1j.deblic@nck.aphp.frGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)420 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25– l’inobservance inconsciente (prescription ou intérêt d’untraitement continu non compris, mauvaise utilisation des dispositifsd’inhalation…) ;– la non-observance délibérée (déni de la maladie et du traitement,crainte des effets secondaires, refus des contraintes liéesau traitement…).Moyens d’évaluationDifférentes méthodes d’évaluation ont été décrites dans

la littérature mais aucune ne réunit des critères acceptables defaisabilité et de fiabilité.Les questionnaires de mesure de l’observanceLa nature de l’interrogatoire et le type de personne leréalisant vont influer sur le résultat obtenu. Dans le travail deGarber, l’interrogatoire par une tierce personne est moins fiableque les questionnaires remplis par l’enfant et sa famille[4].Malgré leur simplicité et leur faible coût ces approchesont l’inconvénient de toujours surestimer l’observance [5]. Enpédiatrie, il peut y avoir des différences dans l’observance rapportéepar les parents et les enfants.Il est important que les questions posées au patientsoient ouvertes et neutres, non culpabilisantes et que deséchelles visuelles analogiques soient éventuellement inclusesdans les questionnaires [6]. Il n’y a pas à ce jour de questionnairestandardisé, validé en français et utilisable en pratiqueclinique. Le questionnaire ACT en anglais a été utilisé danscertaines situations [7]. Seul le questionnaire PMAQ-3W quiévalue le respect des prises de médicaments ou l’absence deprise au cours des 3 derniers jours et du dernier week-end précédantle moment où le questionnaire est rempli, est utilisé enFrance dans le cadre d’études cliniques [8].Les méthodes d’évaluation indirectesEn dehors du dosage de la théophylline (désormaisexceptionnellement prescrite chez l’enfant), les dosagessanguins ne sont pas applicables. Le pesage des dispositifs oules compteurs de doses peuvent être faussés par une utilisationinappropriée (dispositif actionné mais non inhalé,…)[5]. Il en est de même des évaluations basées sur la délivranceou le renouvellement des ordonnances en pharmacie [9].Les mesures les plus objectives des prises médicamenteusesinhalées reposent sur les dispositifs électroniques couplésaux aérosols doseurs (DoserMD, MDILogMD, Smart-MistM…) [10]. La plupart permettent de connaître la date etl’heure de prise et si la dose a effectivement été inhalée.Cependant, ces matériels ne sont pas utilisables en pratiqueclinique en raison de leur coût et des contraintes techniques.De plus, il n’existe pas de système évaluant les médicamentssous forme de poudre sèche.• L’interrogatoire par un tiers est moins fiableque les questionnaires remplis par l’enfantet sa famille : cette méthode surestime l’observance.• Les méthodes d’évaluation indirecte ne sontpas fiables (sauf le dosage de la théophyllinémie,maintenant très peu utilisée).• Les méthodes objectives utilisent des dispositifsélectroniques, fiables mais onéreux et difficiles d’emploi.Les déterminants de l’observanceFacteurs liés au patientIl a été décrit dans les années 1960-1980 des profils psychologiquestypes d’enfants asthmatiques observants ou non[11]. Ces profils ne se sont pas avérés pertinents dans la pratique[12]. Il convient en effet de reconnaître le caractère singulierdu vécu de la maladie asthmatique pour chaque enfant etpour chaque famille. La maladie reste constamment pourl’enfant, et aussi pour sa famille, quelque chose de difficile àpenser. Pour lutter contre l’impensable, l’enfant construitdonc une interprétation de sa maladie souvent infiltrée d’uneforte culpabilité [13].

Dans une étude récente [14], les enfants ont rapportéque la maladie asthmatique avait un impact sur leur bien-êtreet sur leurs interactions avec les autres. Dans cette étude, lesprincipaux points attachés à une mauvaise observance étaientcommuns à beaucoup de maladies chroniques :– la sensation de l’enfant d’être perçu comme différent, marginalisépar rapport à ses camarades ;– l’ambivalence concernant l’intervention parentale, à la foisattendue et rejetée ;– la limitation dans leurs activités ;– les contraintes liées aux traitements (horaires et nombre deprises essentiellement).La non-observance peut être aussi l’expression d’un malêtre[15] et amener à une prise en charge psychologique spécifique.Il existe aussi des mouvements de déni de la maladie, l’adolescents’estimant alors seul juge de ses besoins thérapeutiques.L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant[16-18].L’observance diminue avec l’âge. Elle est plus élevée chezle nourrisson et le jeune enfant : 77 % dans l’étude de Gibson[4, 19] et 75 % dans l’étude de Butz [20]. Dans le travaild’Iqbal [2], l’observance vraie, qui tient compte de l’utilisationadéquate du dispositif d’inhalation (nébulisation ou chambred’inhalation), est encore plus faible (23 % et 36 % respectivement).Récemment, Walders [18] a montré que l’observancemoyenne mesurée sur un mois par MDI-LOGMT était de46 % chez des enfants âgés de 8 à 16 ans et qu’elle était inversementproportionnelle à l’âge. Ceci confirme les résultatsd’autres études où l’observance, mesurée par le compte desObservance thérapeutique chez l’enfant asthmatique© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 421doses restantes, était plus faible chez les grands enfants et lesadolescents que chez les plus jeunes [21]. En pédiatrie, c’estdonc chez l’adolescent que ce phénomène est le plus critique[22], avec une observance encore plus faible que chez l’adulte(30 % vs 57 % [23]). L’étude de Leickly et coll. [24] chez 344enfants âgés de 4 à 9 ans montrait que l’implication desparents dans la délivrance du traitement améliorait l’observance.Cependant, même si les adolescents recherchent uneautonomie, ils éprouvent un soulagement lorsque les parentsleur rappellent de prendre leurs traitements [14, 15].L’observance diminue avec le temps, la diminution del’observance étant proportionnelle à la durée du traitement.Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des enfants de 7 à16 ans, l’observance passe de 77 % à 3 mois à 54 % à 9 moiset 48 % à 27 mois de traitement [21].L’inobservance concerne tous les degrés de sévérité del’asthme. Ainsi, sur une population de 433 enfants vus auxurgences pour une exacerbation, le niveau d’observance est lemême quel que soit le niveau de sévérité de l’asthme [25]. Parcontre, les patients les moins observants sont ceux dontl’asthme est le moins bien contrôlé. L’inobservance est associéeà une augmentation de la consommation de corticoïdespar voie orale, à la fréquence du recours aux soins et à l’absentéismescolaire [18, 26]. Dans le travail de Bauman ayant conjugué2 échelles, l’une de non-observance admise, l’autre defacteurs de risque de non-observance, il existe une bonne corrélationentre les niveaux d’observance (bon, moyen et mauvais)et différents marqueurs de morbidité de l’asthme [17].Chez 167 enfants asthmatiques âgés en moyenne de 9,5 ans

et suivis prospectivement pendant 3 ans, le contrôle dessymptômes et des débits de pointe était associé à la compréhensiondu mode d’action des médicaments et à la prise desdoses prescrites [27].Il existe plusieurs facteurs de mauvaise observance, propresà l’enfant : enfant se sentant perçu comme différent,ambivalence (besoin et refus) concernant l’intervention parentale,limitation des activités, contraintes liées aux traitements.• L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant,et diminue chez l’adolescent.• L’implication des parents améliore l’observance.• La compréhension du mode d’action des médicamentsaméliore l’observance.Facteurs liés au médecinUn obstacle indirect à l’observance du patient est la nonconnaissanceet/ou la non-adhésion du médecin aux recommandationssur le traitement de l’asthme [28-30].Une formation spécifique en asthmologie et la spécialisationdu médecin améliorent l’adhésion à ces recommandations[31-33], la prise en charge des patients [34] et peut-êtrel’observance [35]. Ces programmes éducatifs proposés auxmédecins ont des objectifs complémentaires : suivi des recommandations[36], réflexion sur l’observance [37], qualité dusuivi du patient [35].Outre la formation du médecin, la qualité de la relationmédecin/patient joue un rôle prédominant [33, 38]. Dansune large étude randomisée concernant 2 509 patients asthmatiquesdont 721 enfants, les principaux déterminants del’observance pour un traitement inhalé étaient la qualité del’explication du schéma thérapeutique, le temps consacré à laconsultation, la sensation qu’a le patient d’être associé auchoix du traitement, la régularité du suivi, la délivrance d’unplan d’action écrit et le fait d’être spécialiste [33]. À ces déterminants,s’ajoute l’explication des effets secondaires des traitements[39]. Le médecin ne doit pas hésiter à aborder de façonnon culpabilisante les difficultés du patient à prendre régulièrementson traitement [40, 41]. En conclusion, il apparaîtque la qualité et la régularité des consultations sont les élémentsclés d’une bonne observance [42].• L’observance est moins bonne quand le médecinne se réfère pas aux recommandationssur le traitement de l’asthme.• La formation des médecins est essentielleet doit porter sur le suivi des recommandations,la réflexion sur l’observance et la qualité du suivi.• La qualité et la régularité des consultationssont des facteurs de bonne observance.Facteurs liés au médicamentPeu de données sont disponibles en ce qui concernel’influence du traitement sur l’observance. La plupart de cesdonnées sont américaines et reposent essentiellement sur ladélivrance des produits par les pharmacies et leur taux derenouvellement, ce qui ne permet de calculer qu’une observancemaximale théorique. Globalement, les bêta2-mimétiquesde courte durée d’action semblent mieux pris que lescorticoïdes inhalés [26].Il semble que la simplicité du traitement améliorel’observance. Au-delà de deux prises quotidiennes, l’observancediminue fortement : 18 % d’observance pour un traitementen quatre prises par jour, 34 % en cas de trois prises parjour et 71 % en cas de deux prises par jour [43]. Aucune donnée

ne permet de dire si la monoprise améliore encore un peuplus l’observance en comparaison à deux prises par jour [44].L’augmentation du nombre de molécules prescrites surune ordonnance nuit à l’observance [24, 45]. Une seule étudeprospective, utilisant un mouchard électronique, ne confirmepas ces données [46]. Toutefois, lorsque le traitement d’unenfant nécessite le recours à une corticothérapie inhalée et unbronchodilatateur de longue durée d’action, la forme combinéeaméliore l’observance en multipliant par plus de 3 lenombre de jours où le traitement est correctement pris [47].Peu d’études comparent l’impact des différents systèmesd’inhalation sur l’observance. Dans une étude chez de jeunesGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)422 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25enfants (moins de 36 mois) ne reposant que sur un faible effectif(14 patients), et sur une durée de traitement courte(2 semaines), la nébulisation, et donc la durée de prise de traitement,ne semblait pas limiter l’adhésion au traitement, même siles parents déclaraient préférer la chambre d’inhalation [2].De façon générale, la voie orale (anti-leucotriènes, théophyllineretard) permet une meilleure observance par rapport àla voie inhalée [9, 45, 47-50]. Cependant, les indications respectivesde ces molécules dans l’asthme de l’enfant ne sont pasles mêmes. Par ailleurs, la voie inhalée reste la voie privilégiéedans le traitement de l’asthme, compte tenu de son meilleurrapport bénéfice/risque.• La simplicité du traitement améliore l’observance.• La voie orale permet une meilleure observanceque la voie inhalée.Comment améliorer l’observance ?L’amélioration de l’observance est un problème difficileet complexe. En effet, l’observance n’est pas un comportementtoujours facile à adopter pour les patients et, commetout nouveau comportement, il demande du temps et passepar les étapes décrites dans le modèle de Prochaska (fig. 1) etreprises dans le modèle PADIM (fig. 2) [51].L’amélioration de l’observance nécessite donc d’agir toutau long de la chaîne de soins, d’une part au moment de laconsultation et d’autre part, parfois, dans des structures spécialiséesd’éducation thérapeutique. Pour bien mener cesactions, le médecin doit connaître les recommandations sur lamaladie et avoir une formation de communication adaptée.Au moment de la consultationLe rôle du médecin prescripteur est fondamental car ilest l’interlocuteur privilégié pour conseiller le patient, et safaçon de négocier le traitement garantit au mieux le succès del’observance. Il est le « pivot » et la « personne référente ».Lors de l’entretienDans l’asthme de l’enfant, la relation médecin-patient sejoue à trois. Le médecin doit développer une relation de confianceet établir un partenariat aussi bien avec les parentsqu’avec l’enfant. Ce partenariat passe par une attitude empathique,c’est-à-dire une écoute attentive, active et bienveillante.Le médecin peut aider l’enfant et sa famille à exprimerleurs craintes en posant quelques questions « ouvertes » déculpabilisantes,comme par exemple :– « Il n’est pas toujours facile de prendre son traitement tous lesjours… et toi, t’arrive-t-il de l’oublier ? »– « Depuis une semaine, combien de fois as-tu oublié tontraitement ? »

– « Certains parents ont peur des effets secondaires du traitement…Et vous, qu’en pensez-vous ? »– « Certains de mes patients ont peur de prendre leur traitementde crise à l’école. Et toi ? »Le médecin recherchera toujours les actions positives dupatient et les valorisera : « Tu oublies peut-être ton traitement detemps en temps mais tu penses à prendre ton bêta2 avant lesport… Je te félicite. Nous pourrions maintenant chercher ensembleun moyen pour que tu penses à prendre ton traitement tous lesjours ». Il est alors utile de mettre en place avec l’enfant et sesparents des routines, c’est-à-dire des moyens pour intégrer letraitement dans les habitudes de vie familiale, comme parexemple : mettre le traitement dans la salle de bain à côté de labrosse à dent et le prendre matin et soir avant le lavage desdents, faire sonner son téléphone portable, mettre le traitementà côté du bol au petit-déjeuner, etc.L’observance du traitement de fond sera d’autantmeilleure que le système d’inhalation sera approprié et que lepatient aura activement participé à ce choix.Certains systèmes d’inhalation présentent des difficultésd’utilisation ou nécessitent un temps de prise prolongé(nébulisations), autant de facteurs qui peuvent représenter unfrein à l’utilisation quotidienne du traitement, décourager lepatient et diminuer l’observance. De même, l’absence de goûtparticulier des corticoïdes inhalés utilisés en poudre sèchepeut également représenter un frein à la prise régulière dutraitement [52], en faisant douter le patient sur la prise dutraitement et par là même de son efficacité. Il est donc indispensablede l’en informer.Décision d’un changementRechute (préparation à l’action)(reprise d’un comportementantérieur ou non observance)Non-implicationAdhésion à l’information(se sentir « concerné »)Initiation du changement(mise en place d’un nouveaucomportement)Maintien duchangementDégagement(le nouveau comportement devientune habitude)Fig. 1.Le modèle de Prochaska et Di Clemente [52].- Posséder une information- Adhérer à l’information- Décider le changement- Initier le changement- Maintenir le changementFig. 2.Modèle de PADIM [52].Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 423Le choix du dispositif doit donc tenir compte d’unensemble de facteurs liés à la fois au système d’inhalation et aupatient :– facilité d’utilisation des systèmes proposés : la facilité et la rapiditéd’administration du traitement favorisent habituellementl’observance d’un traitement ;– adaptation du dispositif à l’âge de l’enfant, à ses capacités(par exemple, masques adaptés aux nourrissons et aux petitsenfants, embouts buccaux chez l’enfant plus grand) ;– caractère plus ou moins attrayant du système, enfonction des goûts, de la personnalité de l’enfant (aspect ludique,poids, volume, couleur, forme…) ;– le fait que l’enfant connaît ou pas le système : certains enfants

préféreront un système qui leur est familier et qu’ils jugentefficace ; inversement, d’autres enfants préféreront unnouveau dispositif ayant l’attrait de l’inconnu et porteur d’unespoir de meilleure efficacité ;– une meilleure visibilité de la prise du traitement avec certainsinhalateurs comportant des compteurs de doses intégrés. Cettepossibilité de vérification de l’utilisation du système par le patientlui-même, ses parents, voire l’équipe soignante, devraitégalement contribuer à améliorer l’observance thérapeutique.Ainsi, chez le petit enfant, pour lequel l’utilisation d’unechambre d’inhalation est recommandée, il convient de choisirune chambre facile d’utilisation et d’entretien, non encombrante,aisément transportable et si possible attrayante.Dans tous les cas, la démonstration de la techniqued’inhalation est indispensable lors de la prescription initiale etl’utilisation adéquate du système doit être vérifiée lors de chaqueconsultation [53].D’une façon générale, la simplification du traitement defond est un bon moyen d’améliorer l’observance.Explication de l’ordonnanceIl faut prendre le temps de relire l’ordonnance à hautevoix avec l’enfant et ses parents, et de s’assurer de la bonnecompréhension de son contenu, en particulier la posologie etla durée. Lorsqu’un Plan d’Action Personnalisé Ecrit (PAPE)est mis en place, il faut revoir avec le patient les différentesmodalités de son application.Place du suiviLa régularité des consultations peut améliorer l’observanceen renforçant le partenariat médecin/patient [54-57].Plusieurs facteurs permettent d’améliorer l’observance :attitude empathique du médecin, mise en place de « routines »dans la vie quotidienne, choix de la meilleure présentation dumédicament, administration simple, explication claire desmodalités et objectifs du traitement, suivi régulier.En complément de la consultationEn relais de l’éducation délivrée en individuel lors de laconsultation, il est profitable d’avoir recours à des structurescollectives telles que les écoles de l’asthme. Dans ces structures,les enfants et les parents peuvent bénéficier d’unedynamique de groupe et de la compétence d’une équipe pluridisciplinaireformée spécifiquement à la pédagogie (médecins,infirmières, kinésithérapeutes, psychologues).Par ailleurs, les enfants et les familles sont confrontés àd’autres personnes qui partagent les mêmes inquiétudes et lesmêmes problèmes quotidiens. Ils se sentent ainsi moins isoléset des solutions d’amélioration de leur vie quotidienne peuventnaître du partage des expériences de chacun.Cette éducation, dont les modalités varient selon les centres,vise essentiellement à développer les compétences et lessavoir-faire pratiques des patients pour les aider à mieux vivreleur asthme au quotidien. La question des traitements et deleur observance y tient une place centrale. Les critères de qualitéde cette éducation sont développés dans les recommandationsde l’ANAES 2002 [53].Outre son impact positif sur l’évolution de la maladie,l’éducation thérapeutique a prouvé son efficacité dans l’améliorationde l’observance [56]. En revanche, les programmessimplifiés d’éducation (information seule) ne sont pas efficacesen terme d’observance [58].La mise en place de réseaux de soin permet d’offrir au

patient un parcours éducatif cohérent et adapté à ses besoins,à la fois individuel, auprès de son médecin traitant, et collectif,dans les écoles de l’asthme.Des structures éducatives collectives telles que les écolesde l’asthme utilisent une dynamique de groupe et la compétenced’une équipe pluridisciplinaire formée spécifiquement àla pédagogie avec de bons résultats sur la compliance et l’évolutionde la maladie.Formation du professionnel de santéIl existe des recommandations internationales sur le traitementde l’asthme [59] que le professionnel doit connaître etappliquer [60, 61]. Concernant la relation médecin-malade, leclinicien peut utiliser des techniques de communication spécifiquesqui permettent d’améliorer les échanges. L’acquisitionde ces techniques peut se faire par le biais de formations spécifiquesqui vont permettre au clinicien de développer ses qualitésd’empathie, d’écoute active, de communication nonverbale, de motivation et de négociation. On a pu montrer quela qualité de la communication entre le médecin et le patientest un facteur clé d’amélioration de l’observance [33, 37, 38].ConclusionLa tendance à l’inobservance est la règle au cours del’asthme de l’enfant. Il est donc important de l’évaluer et del’intégrer systématiquement dans la prise en charge globale del’enfant asthmatique. L’évaluation objective est difficile etpasse principalement par le dialogue avec l’enfant et safamille. L’élaboration d’un outil simple, utilisable aussi bienpar le patient que par l’ensemble des acteurs de la prise enGroupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)424 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25charge, apparaît nécessaire. L’écoute attentive, le respect duchoix de l’enfant par le soignant, la simplicité des prescriptions,la régularité des consultations, l’assurance d’une bonnecompréhension du traitement sont des facteurs essentielspour une bonne observance. Tous les moments de consultationprogrammée ou non, doivent être l’occasion de relancerl’adhésion au traitement, qu’il s’agisse du traitement de fondou du plan d’action [53, 62].À R E T E N I R• L’évaluation de l’observance utilise plusieursméthodes : questionnaires, méthodes d’évaluationindirecte et méthodes objectives.• L’observance dépend de facteurs liés au patient,au médecin et à chaque médicament.• Elle est de 50 % chez l’enfant.• Le problème d’observance se pose surtoutchez l’adolescent.• L’observance ne dépend pas du degré de sévéritéde l’asthme.• La formation du médecin et la qualitéde la relation médecin/patient sont essentielles.• La présentation du médicament et sa simplicitéd’emploi sont des facteurs de bonne observance.• Les conseils du médecin concernant l’observancesont essentiels.• Une attitude empathique du médecin,le choix de traitements simples et un suivi étroitsont essentiels.• L’éducation des patients dans des structureséducatives, sous responsabilité de professionnels

de soins est très efficace sur l’évolution de la maladieet l’observance.• Toute occasion est bonne pour rappelerl’importance de la compliance au traitement.Références1 Lamouroux A, Magnan A, Vervloet D : Compliance, observance ouadhésion thérapeutique : de quoi parlons nous ? Rev Mal Respir2005 ; 22 : 31-4.2 Iqbal S, Ritson S, Prince I, Denyer J, Everard ML : Drug delivery andadherence in young children. Pediatr Pulmonol 2004 ; 37 : 311-7.3 Rand CS : Adherence to asthma therapy in the preschool child.Allergy 2002 ; 57 Suppl 74 : 48-57.4 Garber MC, Nau DP, Erickson SR, Aikens JE, Lawrence JB : Theconcordance of self-report with other measures of medication adherence:a summary of the literature. Med Care 2004 ; 42 : 649-52.5 Bender B, Wamboldt FS, O’Connor SL, Rand C, Szefler S, Milgrom H,Wamboldt MZ : Measurement of children’s asthma medication adherenceby self report, mother report, canister weight, and Doser CT: AnnAllergy Asthma Immunol 2000 ; 85 : 416-21.6 Hederos CA, Janson S, Hedlin G : Group discussions with parentshave long-term positive effects on the management of asthma withgood cost-benefit. Acta Paediatr 2005 ; 94 : 602-8.7 Rand CS, Weeks K : Measuring adherence with medication regimensin clinical care research. In: Shumaker SA, Shron E, Ockene J, McBeeW, editors. The handbook of health behaviour change, 2nd edition.New York: Spring Publishing Co; 1998. p. 114-32.8 Duong M, Piroth L, Grappin M, Forte F, Peytavin G, Buisson M,Chavanet P, Portier H : Evaluation of the Patient Medication AdherenceQuestionnaire as a tool for self-reported adherence assessmentin HIV-infected patients on antiretroviral regimens. HIV Clin Trials2001 ; 2 : 128-35.9 Jones C, Santanello NC, Boccuzzi SJ, Wogen J, Strub P, Nelsen LM :Adherence to prescribed treatment for asthma : evidence from pharmacybenefits data. J Asthma 2003 ; 40 : 93-101.10 Julius SM, Sherman JM, Hendeles L : Accuracy of three electronicmonitors for metered-dose inhalers. Chest 2002 ; 121 : 871-6.11 Foliot C : L’asthme. In : M LSeS, editor. Nouveau traité de psychiatriede l’enfant et de l’adolescent. Paris : PUF ; 1985. p. 1843.12 Golse B : Dépendance et autonomie de l’enfant atteint de maladiechronique (par rapport aux symptômes, aux médicaments et aux soignants).Neuropsychiatrie de l’enfance 1990 ; 38 : 289-96.13 Ferrari P : Réactions psychologiques dans les maladies chroniques del’enfant. Neuropsychiatrie de l’enfance 1989 ; 37 : 415-9.14 Penza-Clyve SM, Mansell C, McQuaid EL : Why don’t children taketheir asthma medications? A qualitative analysis of children’s perspectiveson adherence. J Asthma 2004 ; 41 : 189-97.15 Lefèvre F, Just J, Grimfeld A : Psychologie de l’adolescent asthmatique.Les conséquences sur l’observance thérapeutique. Med et Hyg1993 ; 51 : 1440-2.16 Bender B, Milgrom H, Rand C : Nonadherence in asthmaticpatients: is there a solution to the problem? Ann Allergy AsthmaImmunol 1997 ; 79 : 177-85.17 Bauman LJ, Wright E, Leickly FE, Crain E, Kruszon-Moran D, WadeSL, Visness CM : Relationship of adherence to pediatric asthma morbidityamong inner-city children. Pediatrics 2002 ; 110 : e6.18 Walders N, Kopel SJ, Koinis-Mitchell D, McQuaid EL : Patterns ofquick-relief and long-term controller medication use in pediatricasthma. J Pediatr 2005 ; 146 : 177-82.19 Gibson NA, Ferguson AE, Aitchison TC, Paton JY : Compliancewith inhaled asthma medication in preschool children. Thorax 1995 ;50 : 1274-9.20 Butz AM, Donithan M, Bollinger ME, Rand C, Thompson RE :Monitoring nebulizer use in children: comparison of electronic andasthma diary data. Ann Allergy Asthma Immunol 2005 ; 94 : 360-5.21 Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P : Asthma drug adherence in along term clinical trial. Arch Dis Child 2000 ; 83 : 330-3.22 Adams RJ, Fuhlbrigge A, Finkelstein JA, Lozano P, Livingston JM,Weiss KB, Weiss ST : Use of inhaled anti-inflammatory medicationin children with asthma in managed care settings. Arch Pediatr AdolescMed 2001 ; 155 : 501-7.23 Kelloway JS, Wyatt RA, Adlis SA : Comparison of patients’ compliancewith prescribed oral and inhaled asthma medications. ArchIntern Med 1994 ; 154 : 1349-52.Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique

© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 42524 Leickly FE, Wade SL, Crain E, Kruszon-Moran D, Wright EC,Evans R : 3rd. Self-reported adherence, management behavior, andbarriers to care after an emergency department visit by inner city childrenwith asthma. Pediatrics 1998 ; 101 : E8.25 Scarfone RJ, Zorc JJ, Capraro GA : Patient self-management of acuteasthma: adherence to national guidelines a decade later. Pediatrics2001 ; 108 : 1332-8.26 Milgrom H, Bender B, Ackerson L, Bowry P, Smith B, Rand C :Noncompliance and treatment failure in children with asthma.J Allergy Clin Immunol 1996 ; 98 : 1051-7.27 Soussan D, Liard R, Zureik M, Touron D, Rogeaux Y, Neukirch F :Treatment compliance, passive smoking, and asthma control: a threeyear cohort study. Arch Dis Child 2003 ; 88 : 229-33.28 Doerschug KC, Peterson MW, Dayton CS, Kline JN : Asthma guidelines:an assessment of physician understanding and practice. Am JRespir Crit Care Med 1999 ; 159 : 1735-41.29 Crim C : Clinical practice guidelines vs actual clinical practice: theasthma paradigm. Chest 2000 ; 118 : 62S-64S.30 Rickard KA, Stempel DA : Asthma survey demonstrates that the goalsof the NHLB1 have not been accomplished. J Allergy Clin Immunol1999 ; 103 : S171.31 Diette GB, Skinner EA, Nguyen TT, Markson L, Clark BD, Wu AW:Comparison of quality of care by specialist and generalist physicians asusual source of asthma care for children. Pediatrics 2001 ; 108 : 432-7.32 Cloutier MM, Wakefield DB, Carlisle PS, Bailit HL, Hall CB : Theeffect of Easy Breathing on asthma management and knowledge. ArchPediatr Adolesc Med 2002 ; 156 : 1045-51.33 Adams RJ, Weiss ST, Fuhlbrigge A : How and by whom care is deliveredinfluences anti-inflammatory use in asthma : Results of a nationalpopulation survey. J Allergy Clin Immunol 2003 ; 112 : 445-50.34 Cloutier MM, Hall CB, Wakefield DB, Bailit H : Use of asthma guidelinesby primary care providers to reduce hospitalizations and emergencydepartment visits in poor, minority, urban children. J Pediatr2005 ; 146 : 591-7.35 Lozano P, Finkelstein JA, Carey VJ, Wagner EH, Inui TS, Fuhlbrigge AL,Soumerai SB, Sullivan SD, Weiss ST, Weiss KB : A multisite randomizedtrial of the effects of physician education and organizational change inchronic-asthma care: health outcomes of the Pediatric Asthma CarePatient Outcomes Research Team II Study. Arch Pediatr Adolesc Med2004 ; 158 : 875-83.36 Moonie SA, Strunk RC, Crocker S, Curtis V, Schechtman K, Castro M :Community Asthma Program improves appropriate prescribing inmoderate to severe asthma. J Asthma 2005 ; 42 : 281-9.37 Broers S, Smets E, Bindels P, Evertsz FB, Calff M, de Haes H : Traininggeneral practitioners in behavior change counseling to improveasthma medication adherence. Patient Educ Couns 2005 ; 58 : 279-87.38 Apter AJ, Reisine ST, Affleck G, Barrows E, ZuWallack RL : Adherencewith twice-daily dosing of inhaled steroids. Socioeconomic and healthbeliefdifferences. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 1810-7.39 Boulet LP : Perception of the role and potential side effects of inhaledcorticosteroids among asthmatic patients. Chest 1998 ; 113 : 587-92.40 Cochrane GM, Horne R, Chanez P : Compliance in asthma. RespirMed 1999 ; 93 : 763-9.41 Nides MA, Tashkin DP, Simmons MS, Wise RA, Li VC, Rand CS :Improving inhaler adherence in a clinical trial through the use of thenebulizer chronolog. Chest 1993 ; 104 : 501-7.42 Simmons MS, Nides MA, Rand CS, Wise RA, Tashkin DP : Trendsin compliance with bronchodilator inhaler use between follow-upvisits in a clinical trial. Chest 1996 ; 109 : 963-8.43 Coutts JA, Gibson NA, Paton JY : Measuring compliance with inhaledmedication in asthma. Arch Dis Child 1992 ; 67 : 332-3.44 Dubus JC, Anhoj J : A review of once-daily delivery of anti-asthmaticdrugs in children. Pediatr Allergy Immunol 2003 ; 14 : 4-9.45 Stoloff SW, Stempel DA, Meyer J, Stanford RH, CarranzaRosenzweig JR : Improved refill persistence with fluticasone propionateand salmeterol in a single inhaler compared with other controllertherapies. J Allergy Clin Immunol 2004 ; 113 : 245-51.46 Bosley CM, Parry DT, Cochrane GM : Patient compliance with inhaledmedication: does combining beta-agonists with corticosteroidsimprove compliance? Eur Respir J 1994 ; 7 : 504-9.47 Stempel DA, Stoloff SW, Carranza Rosenzweig JR, Stanford RH,Ryskina KL, Legorreta AP : Adherence to asthma controller medicationregimens. Respir Med 2005 ; 99 : 1263-7.48 Sherman J, Hutson A, Baumstein S, Hendeles L : Telephoning the

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2004. Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 4S32-6.

32Randomized Comparison of Strategies for Reducing

Treatment in Mild Persistent AsthmaThe American Lung Association Asthma Clinical Research Centers

Background Treatment guidelines recommend the use of inhaled corticosteroids in patients with asthma who have persistent symptoms and the "stepping down" of therapy to the minimum needed to maintain control of asthma. Whether patients with asthma that is well controlled with the use of inhaled corticosteroids twice daily can receive a step-down treatment with once-daily montelukast (our primary hypothesis) or once-daily fluticasone propionate plus salmeterol (our secondary hypothesis) has not yet been determined.

Methods We randomly assigned 500 patients with asthma that was well controlled by inhaled fluticasone (100 µg twice daily) to receive continued fluticasone (100 µg twice

daily) (169 patients), montelukast (5 or 10 mg each night) (166 patients), or fluticasone (100 µg) plus salmeterol (50 µg) each night (165 patients). Treatment was administered for 16 weeks in a double-blind manner. The primary outcome was the

time to treatment failure.

Results Approximately 20% of patients assigned to receive continued fluticasone or switched to treatment with fluticasone plus salmeterol had treatment failure, as compared with 30.3% of subjects switched to montelukast. The hazard ratio for both comparisons was 1.6 (95% confidence interval, 1.1 to 2.6; P=0.03). The percentage

of days on which patients were free of asthma symptoms (78.7 to 85.8%) was similar across the three groups.

Conclusions Patients with asthma that is well controlled with the use of twice-daily inhaled fluticasone can be switched to once-daily fluticasone plus salmeterol without increased rates of treatment failure. A switch to montelukast results in an increased rate of treatment failure and decreased asthma control; however, patients taking montelukast remained free of symptoms on 78.7% of treatment days. (ClinicalTrials.gov number, NCT00156819 [ClinicalTrials.gov] .)

Des directives de Traitement de Fond recommandent l'utilisation de corticostéroïdes inhalés chez des patients avec l'asthme qui a des symptômes persistants et "la réduction" de thérapie au minimum a eu besoin de maintenir(d'entretenir) le contrôle d'asthme. Si les patients avec l'asthme qui est bien contrôlé avec l'utilisation de corticostéroïdes inhalés peuvent deux fois par jour recevoir un traitement d'abaissement avec une fois - quotidiennement montelukast (notre hypothèse principale(primaire)) ou une fois que - quotidiennement fluticasone le propionate plus salmeterol (notre hypothèse secondaire) n'a pas encore été décidé. Des méthodes Nous avons aléatoirement assigné 500 patients avec l'asthme qui a été bien contrôlé par fluticasone inhalé (100 µ G deux fois par jour) pour recevoir fluticasone continu (100 µ G deux fois par jour) (169 patients), montelukast (5 ou 10 mg chaque nuit) (166 patients), ou fluticasone (100 µ G) plus salmeterol (50 µ G) chaque nuit (165 patients). Le traitement a été administré pendant 16 semaines dans une façon en double aveugle. Le résultat principal(primaire) était le temps à l'échec de traitement. Les résultats qu'Approximativement 20 % de patients ont assignés pour recevoir fluticasone continu ou commuté au traitement avec fluticasone plus salmeterol avaient l'échec de traitement, en comparaison de 30.3 % de sujets commutés à montelukast. La proportion de danger(hasard) pour les deux comparaisons était 1.6 (l'intervalle de confiance de 95 %, 1.1 à 2.6; P=0.03). Le pourcentage de jours lequels les patients étaient sans symptômes d'asthme (78.7 à 85.8 %) était semblable à travers les trois groupes. Les patients de Conclusions avec l'asthme qui est bien contrôlé avec l'utilisation de fluticasone deux fois par jour inhalé peuvent être commutés à une fois - quotidiennement fluticasone plus salmeterol sans taux accrus d'échec de traitement. Un commutateur à montelukast aboutit à un taux accru d'échec de traitement et le contrôle d'asthme diminué; cependant, les patients prenant montelukast sont restés sans symptômes sur 78.7 % de jours de traitement. (ClinicalTrials.gov numéro(nombre), NCT00156819 [ClinicalTrials.gov].)

33http://www.swiss-paediatrics.org/paediatrica/vol12/n3/rall-fr.htm

Les rhinites allergiques : conceptions nouvelles : des affections saisonnières ou

pérennes ? adaptation d'un article paru dans Médecine et Enfance, 23(3) ;2001 :155-160

La tradition veut que l'on oppose les rhinites allergiques saisonnières (sous-entendu "polliniques") et pérennes dues aux allergènes "permanent" tels que les acariens de la poussière de maison ou les phanères d'animaux. En fait, les données acquises au cours des dix dernières années font apparaître que les conditions d'exposition aux allergènes se sont modifiées ou même que la "pression allergénique" a augmenté. La question est donc posée de savoir si, comme pour l'asthme, il ne faut pas envisager les rhinites allergiques sous un jour nouveau.

Définitions des rhinites allergiquesLes rhinites allergiques sont classées en deux groupes pérennes et saisonnières. Les rhinites perannuelles sont dues aux acariens et aux phanères d'animaux ; les rhinites saisonnières sont surtout provoquées par les pollens, mais aussi par des moisissures comme Alternaria alternata responsable de symptômes saisonniers ou " rhino-conjonctivite pseudo-pollinique ". En fait cette dichotomie est critiquable pour de nombreuses raisons : des allergènes pérennes peuvent provoquer des symptômes pseudo-saisonniers lors d'expositions occasionnelles mais fortes (acariens, animaux) et, inversement, l'exposition aux allergènes polliniques dépasse souvent la période classique de la " grande saison " des pollens de graminées (mars-avril-mai). L'évolution des conceptions incite à ne plus opposer les rhinites allergiques en formes pérennes ou saisonnières, mais à considérer qu'elles sont presque toutes plus ou moins pérennes. Ainsi, comme pour l'asthme, il est possible de les classer selon la durée et l'intensité des symptômes qu'elles provoquent en 2 stades de gravité croissante (1,2) : selon la durée on distingue, les rhinites intermittentes (symptômes moins de 4 jours / semaine et moins de 4 semaines / an) et les rhinites persistantes (symptômes plus de 4 jours / semaine et plus de 4 semaines / an).Selon l'intensité des symptômes, on peut décrire les formes légères (absence de symptômes associés tels que troubles du sommeil, retentissement sur les activités quotidiennes, scolaires, ludiques ou sportives) et les formes modérées à sévères (troubles du sommeil, retentissement sur une ou plusieurs des activités quotidiennes, altération de la qualité de vie).

Les mêmes symptômes (éternuements, rhinorrhée, obstruction nasale) sont présents au cours des infections virales du rhinopharynx (rhinovirus, virus respiratoire syncytial, adénovirus), dans le cadre d'affections autonomes (dyskinésésie ciliaire primitive, mucoviscidose, rhinites non allergiques à éosinophiles ou NARES) ou d'agressions extérieures non-spécifiques (air froid, médicaments, polluants) (3) (Tableau I).  

Tableau 1 : Classification des rhinites et des rhinosinusites selon leur cause (3)

1. Infectieuseso Virales (+++) o Bactériennes 

o Autres rhinites infectieuses (mycosiques) 

2. Allergiqueso Intermittentes o Persistantes 

3. Professionnelles4. Médicamenteuses

o Aspirine o Autres médicaments 

5. Hormonales6. Autres causes

o NARES (Non Allergic Rhinitis Eosinophilic Syndrome) o Irritants 

o Aliments 

o Émotions 

o Atrophie muqueuse 

o Reflux gastro- œsophagien 

7. Idiopathiques

Rhinites allergiques et qualité de vieAu cours des rhinites, les répercussions sur la qualité de vie sont plus importantes qu'il n'y paraît. Parmi les préoccupations de l'initiative de l'OMS " Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma " ou en plus bref " ARIA " figurent 5 priorités : Améliorer nos connaissances sur la rhinite allergique ; approfondir les relations entre rhinite et asthme ; appliquer à la rhinite les données récentes de la " médecine fondée sur les preuves " (" Evidence

Based Medicine ") ; établir des recommandations thérapeutiques par paliers comme dans l'asthme ; informer les patients (4).La notion de répercussions sur la qualité de vie apparaît en filigrane. Un questionnaire a été développé par Juniper et al. (5) permettant d'estimer la qualité de vie chez 83 adolescents, 39 filles et 44 garçons, âgés de 12 à 17 ans, souffrant de pollinose. Pour prévenir les symptômes au cours de la saison précédente, ils avaient majoritairement utilisé des antihistaminiques seuls (45,8 %). Les associations utilisées par les patients restants avaient été : antihistaminiques + gouttes oculaires (13,3%), antihistaminiques + corticoïdes nasaux (6%) , antihistaminiques + gouttes oculaires + corticoïdes nasaux (6%). Environ 1 adolescent sur 5 (soit 21,7%) utilisait d'autres formules thérapeutiques et seulement 7,2% ne prenaient aucun traitement. Ce questionnaire fut mis au point en demandant aux adolescents de dire l'importance qu'ils accordaient aux "items" proposés. Bien sûr des réponses étaient attendues ; par exemple : obstruction nasale (92,8%), larmoiement et prurit oculaires (88%), insomnie (78,3%), irritabilité (86,7%). D'autres symptômes portant sur la qualité de vie furent fréquemment rapporté : difficulté de concentration (86,7%), fatigue (84,3%), gêne pour les activités récréatives en extérieur (81,9%). L'enquête montra également que les adolescents rapportaient fréquemment des altérations de leurs performances à l'école ou au travail (Tableau II) qu'il était facile de relier, au moins partiellement, aux problèmes pratiques posés par leurs symptômes (Tableau III).

Tableau II. Perturbations des activités au travail et/ou à l'école

Items %

Impossibilité d'accomplir le travail scolaire aussi bien que d'habitude

Difficulté de se concentrer sur les problèmes

Performances diminuées

Difficultés relationnelles au travail ou à l'école

Absentéisme au travail ou à l'école

Diminution des gains financiers

78,3

74,7

69,9

44,5

37,3

19,3

 

Tableau III.Problèmes pratiques liés à la rhinoconjonctivite

Items %

Nécessité de se frotter les yeux et le nez

Nécessité de se moucher de façon répétée

Obligation de toujours se munir de mouchoirs

Obligation de prendre des médicaments

Gêné par la lumière

Nécessité de vivre avec de l'air conditionné

Difficultés à se maquiller

94

86,7

81,9

73,5

57,8

49,4

25,3 Finalement, le questionnaire conçu par Juniper et al. (5) pour apprécier l'efficacité des médicaments de la pollinose comprenait 25 items. La réponse à chaque item est assortie d'un score de 1 (pas de gêne) à 7 (gêne permanente). Dans cette étude, les auteurs canadiens ont pu démontrer l'efficacité de leur questionnaire qui est capable de visualiser des changements dans les différents scores, évalués à trois reprises, au début, puis après 2 et 4 semaines de traitements antiallergiques. Il apparaît ainsi que les rhinites allergiques non traitées sont des affections invalidantes, compromettant les activités de la vie courante et la performance des patients. Dans l'étude de Juniper tous ces paramètres furent améliorés au bout de 2 puis 4 semaines de traitement antiallergique. D'autres études ont montré des résultats semblables (6).Il n'est donc pas étonnant que les patients atteints d'asthme que nous arrivons facilement à équilibrer avec les traitements de fond actuels et une bonne éducation nous disent, car ils ne sont plus gênés que par leur rhinite : " et mon nez ? ".

Le diagnostic simple des rhinites allergiques L'association prurit nasal + éternuements + écoulement nasal clair (hydrorrhée) + obstruction nasale caractérise la rhinite mais, le plus souvent, les patients sont gênés par un symptôme dominant. Schématiquement, il ; y a ceux qui ont " le nez bouché " et ceux qui ont " le nez qui coule ". Les troubles de l'odorat sont rarement rapportés par les enfants.

AnamnèseLorsque l'exposition aux allergènes est continue et à des taux constants, les patients peuvent s'habituer à leurs symptômes (obstruction nasale le plus souvent ou éternuements matinaux) et négligent alors de se traiter. Dans l'étude de Linna et al. (7), 1 patient sur 2 continuait de prendre un traitement pour sa rhinite, alors 90% avaient toujours des symptômes (7). Lors d'une exposition massive aux allergènes (pollens de graminées, phanères d'animaux), les symptômes sont en règle générale " explosifs " : éternuements en salve, écoulement nasal clair, conjonctivite, asthme. Dans l'étude de Juniper et al. (8), les adolescents de sexe masculin se jugent " peu attirants " du fait de leurs symptômes oculaires et surtout nasaux … ce qui retentit gravement sur leur qualité de vie ! Même très soigneuse, l'étude de l'anamnèse comporte de la subjectivité à laquelle ont peut pallier par l'établissement de scores portant sur les symptômes cliniques et la qualité de vie (8). Ces deux types d'évaluations sont essentielles pour évaluer l'efficacité des traitements.

Examen cliniqueIl n'est pas indispensable d'avoir recours à un spécialiste pour réaliser un bon examen ORL. À l'inspection, on observe un symptôme de valeur, le signe du " salut de l'allergique " : en raison du prurit nasal et de l'écoulement, l'enfant se frotte le nez en retroussant sa pointe vers le haut ce qui, à la longue, occasionne une fracture cutanée et une cicatrice linéaire au-dessus de la pointe du nez. Ces enfants ou adolescents ont souvent aussi les autres symptômes de l'atopie : replis cutanés sous la paupière inférieure (signe de Dennie-Morgan), blépharo-conjonctivite, eczéma des paupières supérieures, sécheresse de la peau, fissures derrière les lobules des oreilles, eczéma des plis (coudes, doigts, creux poplités). Ces signes sont le plus souvent associés aux allergènes pérennes, mais peuvent aussi s'exacerber au moment des expositions aiguës (réactivation d'un eczéma à la saison pollinique ou après le contact avec un animal). En retroussant la pointe du nez, la vision directe des fosses nasales à l'aide de la lumière d'un speculum auri, objective la muqueuse nasale allergique, typiquement de teinte lilas ou pâle, mais cet aspect n'est pas pathognomonique surtout en cas de surinfection. Il est important d'estimer l'importance de l'obstruction nasale par l'inflammation de la muqueuse et l'hypertrophie des cornets inférieurs les cornets inférieurs par vision directe et par la simple épreuve au miroir (importance de la surface de buée créée par l'expiration nasale). L'opérateur exercé appréciera le degré d'infection, l'importance d'une éventuelle déviation nasale (la cloison nasale n'a jamais une rectitude parfaite), l'existence de polypes … L'avis d'un ORL est utile pour préciser les manifestations associées : polypose naso-sinusienne, otite séreuse, anomalies morphologiques de la cloison et des cornets, état du méat moyen ... L'auscultation pulmonaire, l'auscultation pulmonaire, la recherche d'un hippocratisme digital, la recherche de symptômes associés extra-ORL

(toux, dyspnée, vomissements, expectoration, l'appréciation de l'état général (évolution des courbes de poids et de taille) font partie de l'interrogatoire et de l'examen pédiatrique indispensable. Il faudrait demander systématiquement une radiographie du thorax de face et une exploration fonctionnelle respiratoire, par exemple courbe débit-volume avant et après inhalation d'un bêta-2 stimulant.

Investigations allergologiquesL'interrogatoire et l'examen clinique font évoquer l'origine allergique d'une rhinite. Pour certains praticiens, la notion de rhino-conjonctivite en avril-mai suffit pour porter le diagnostic de rhume des foins. Toutefois, nous pensons qu'il faut confirmer ce diagnostic par la positivité des tests cutanés et d'un dosage unitaire d'IgE sériques spécifiques. Indolores, fiables, réalisables en quelques minutes après avoir stoppé tout traitement anti-histaminique depuis 15 jours en moyenne, les prick-tests cutanés d'allergie sont réalisables quel que soit l'âge , y compris chez le nourrisson contrairement à une opinion largement répandue (9). De plus en plus fréquemment, on observe des rhinopathies allergiques aux acariens chez des enfants de moins de 4 ans avec de forts taux d'IgE supérieurs à 100 KU/l (grade VI) et, aussi, des pollinoses " précocissimes ". Il est utile de confirmer la positivité des tests cutanés par des dosages d'IgE sériques spécifiques de type Rast d1 (Dermatophagoides pteronyssinus), g3 (dactyle) ou g6 (phléole), e1 (chat), e3 (cheval), e5 (chien), m6 (Alternaria alternata), i6 (blattes) (etc.). Les tests de provocation par voie nasale peuvent être utiles si le diagnostic est hésitant ou pour argumenter la décision de l'immunothérapie (10). En pratique, la conjonction d'une rhinite pérenne et de tests cutanés nettement positifs (voire la présence d'IgE spécifiques) suffit au diagnostic.En cas de pollinose, on recherchera une allergie aux pollens capables de " présensibiliser " le patient (pollens d'arbres tels que bouleau, cyprès, platane, olivier) ou de le " postsensibiliser " (pollens de composées tels plantain, armoise, Ambrosia, pariétaire) en se basant sur les caractéristiques palynologique de la région. Les patients atteint de pollinose ont un risque trois fois plus élevé que les individus issus de la population générale de développer une allergie alimentaire. À cet égard, il faut connaître la possibilité de réactions croisées (sensibilisations ou allergies) entre divers allergènes végétaux et animaux. Pour les végétaux les plus fréquentes et connues sont les syndromes " bouleau-pomme " et " composées-céleri ".(in 11)

Les relations entre rhinite et asthmeL'expérience clinique et les études épidémiologiques montrent que l'asthme et la rhinite sont fréquemment associés. Alors que la prévalence cumulative de la rhinite allergique est estimée à 20% dans la population générale (12), on estime que 28 à 78% des asthmatiques présentent une rhinite (2,13,14). Inversement, 19 à 38% des patients atteints de rhinite ont également un asthme (2,14), alors que la prévalence cumulative de

l'asthme se situe aux alentours de 10% chez l'enfant, et même au-dessus de 10% dans les pays anglo-saxons (Angleterre, Australie, Nouvelle-Zélande) chiffre à comparer à ceux de la population générale : 3 à 5% chez l'adulte et autour de 10% chez l'enfant (5,16).Plus récemment, l'étude de Pariente et al. (17) portant sur 16 786 familles a révélé que le taux des rhinites pérennes était de 4,1% : l'asthme était présent chez 13,4% des patients atteints de rhinite contre seulement 3,8% chez ceux qui ne souffraient pas de rhinite, soit un risque d'asthme multiplié par 3,8 chez les patients atteints de rhinite. On remarquera que l'étude prospective menée pendant 23 ans par Settipane et al. (18) avait montré les mêmes résultats : l'asthme est 3 fois plus fréquent chez les étudiants qui initialement avaient une rhinite que chez ceux qui n'en souffraient pas (10,5 versus 3,6%). Le plus souvent la rhinite précède l'asthme. À titre d'exemple, on peut citer une étude où la rhinite précède le début de l'asthme dans 64% des cas, alors que seulement 21% des individus ont en même temps rhinite et asthme (19). Dans l'étude de Pedersen (14) portant sur 7662 patients, la rhinite précède l'asthme dans 1 cas sur 2. L'asthme apparaît 3 fois plus souvent chez les enfants atteints de rhinite par allergie aux acariens et/ou aux allergènes animaux que chez ceux atteints d'allergie pollinique (7,20).Les relations entre la rhinite et asthme soulèvent la question des mécanismes en cause : réflexes nasosinobronchiques (hypothétiques), libération de médiateurs chimiques pro-inflammatoires au cours de la rhinite et passage dans la circulation sanguine entraînant des symptômes bronchiques, rôle des foyers infectieux ORL chroniques (chez l'adulte). On pourrait aussi penser que la rhinite et l'asthme sont deux expressions d'une même maladie inflammatoire dont les conditions anatomiques, structurelles et vasculaires modulent l'expression (26).

Prise en charge thérapeutique des rhinitesOn dispose de traitements symptomatiques et de l'immunothérapie spécifiques, seule façon de modifier la réactivité immunologique du patients allergique, donc à juste titre récemment considérée comme un vaccin par l'OMS (3).

Traitement symptomatiqueLes antihistaminiques H1 et les corticoïdes locaux constituent les deux traitements principaux des rhinites allergiques (3,2). Les indications sont à nuancer selon les symptômes dominants de la rhinite (rhinorrhée, prurit nasal, éternuements, obstruction) les corticoïdes locaux semblent plus efficaces sur l'obstruction, tandis que les antihistaminiques le seraient sur les autres symptômes (Tableau IV) (27,28). La moitié des études en double aveugle contre placebo montrent que les corticoïdes topiques sont supérieurs aux antihistaminiques H1 oraux, les autres n'objectivant pas de différence (29). Dans certaines études, l'association antihistaminique + corticoïde topique démontre une plus grande efficacité sur les symptômes de conjonctivite (30), parfois aussi sur

le prurit nasal et les éternuements (31), comparativement aux corticoïdes locaux seuls. Toutefois, dans d'autres études l'association corticoïdes nasaux + antihistaminiques H1 n'apporte pas de bénéfice supplémentaire par rapport aux corticoïdes nasaux seuls (32).L'observance du traitement par les antihistaminiques en une seule prise est meilleure que celle des corticoïdes topiques en prises multiples, d'autant que la prise " à la demande " des corticoïdes topiques est moins efficace que le traitement continu (33). Néanmoins, la mise à disposition de corticoïdes topiques plus puissants est de nature à réduire le nombre de prises et/ou les doses administrées. L'azélastine montre une efficacité comparable aux antihistaminiques par voie orale (34). Toutefois, au cours des rhinites allergiques sévères, l'association spray nasal + forme orale d'azélastine est plus efficace que le spray seul (in 30).Tout récemment, une méta-analyse a comparé les corticoïdes par voie nasale et les antihistaminiques H1 par voie orale (35). En 30 ans, de 1966 à 1997, ces auteurs ont retenu 16 études contrôlées totalisant 2267 patients. Les symptômes de rhinite sont significativement mieux améliorés avec les corticoïdes locaux qu'avec les antihistaminiques H1 comme en témoignent la moyenne des risques relatifs (intervalle de confiance à 95%) : obstruction nasale (- 0,73), écoulement nasal (- 0,5), prurit nasal (- 0,38), écoulement pharyngé postérieur (- 0,24), score total des symptômes nasaux (- 0,42) (37). Dans le détail, toutes les 14 études retenues sont en faveur des corticoïdes locaux pour l'obstruction nasale, toutes sauf une le sont vis-à-vis de l'écoulement nasal, et toutes sauf deux le sont vis-à-vis des éternuements. La prééminence des corticoïdes locaux apparaît aussi dans le très récent consensus sur le traitement de la rhinite (3).Le choix entre les antihistaminiques H1 et les corticoïdes locaux dépend aussi des préférences du patient. Chez les patients qui, au cours de l'année précédente, ont fait l'expérience de symptômes gênants, il est possible d'utiliser les antihistaminiques H1 avant l'exposition au risque (saison pollinique) et pendant toute la durée de celui-ci.

Immunothérapie spécifique La désensibilisation ou immunothérapie spécifique est un vaccin, seul traitement capable de modifier la réactivité immunitaire de l'allergique, selon la mise au point publiée sous l'égide de l'OMS (36). En dehors des allergies aux venins d'hyménoptères, l'ITS est uniquement indiquée au cours de la rhino-conjonctivite et/ou l'asthme par allergie aux pollens ou aux acariens où elle donne 60 à 70% de bons et très bons résultats (37). Les effets bénéfiques de l'ITS aux pollens persistent 2 ans et plus après son arrêt (38).Elle diminuerait également l'incidence de l'acquisition d'allergies nouvelles par comparaison avec les patients non désensibilisés (39). L'immunothérapie traditionnelle par injections sous-cutanées est surtout indiquée chez les individus sensibilisés à un seul allergène. Par contre son efficacité est moindre en cas de polysensibilisation.

La voie sublinguale, modalité intéressante, doit encore faire des preuves supplémentaires.L'immunothérapie doit respecter des recommandations importantes (40,41) : elle est effectuée sous la responsabilité du médecin qu'elle engage ; il faut surveiller le patient pendant un minimum de 30 minutes après l'injection, car la majorité des réactions adverses (90-95%) surviennent pendant cette période ; le médecin doit disposer de tous les moyens de réanimation nécessaire en cas d'accident.  Guy Dutau, Toulouse

Adresse de l'auteur :

Prof. Guy DutauAllergologie et PneumologieHôpital des Enfants, Toulouse

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36http://www.biam2.org/www/Sub5177.html

Mécanismes d'action1. principal

Antagoniste compétitif et sélectif des leucotriènes D4 et E4. S'oppose à la bronchoconstriction induite par différents stimuli.Réduit l'infiltration cellulaire au niveau des voies aériennes.

Effets Recherchés1. BRONCHODILATATEUR (principal)

Indications Thérapeutiques1. ASTHME (principale)

Essai randomisé versus placebo positif chez 681 malades :- Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.Essai randomisé dans l'asthme chronique: efficacité supérieure au placebo, mais légèrement inférieure à la béclométhasone inhalée :- Ann Intern med 1999;130:487.Plus efficace que le salmétérol contre la bronchoconstriction d'effort :- J Allergy Clin Immunol 1999;104:547-553.Dans l'asthme chronique l'association loratadine-montélukast est plus efficace que le montélukast seul. Essai randomisé :- Arch Intern Med 2000;160:2481-2488.

2. ASTHME A DYSPNEE CONTINUE (principale)Formes modérées insuffisamment contrôlées par les traitements locaux (corticoïdes ou bêta-mimétiques).

3. ASTHME D'EFFORT(PREVENTION) (principale)Essai randomisé versus placebo : le montélukast protège significativement contre l'asthme d'effort :- N Engl J Med 1998;339:147-152.Essai randomisé comparant montélukast per os versus salmétérol inhalé. L'efficacité du montélukast persisterait plusieurs semaines à la différence du salmétérol :- Ann Intern Med 2000;132:97-104.

4. ASTHME DE L'ENFANT (principale)Efficacité démontrée dans l'asthme chez l'enfant de 6 à 14 ans à la dose de 5 mg/jour (étude multicentrique sur 336 enfants) , utilisable en tablettes à mâcher de 5 mg, augmente en moyenne de 8% le peak flow :- JAMA 1998;279:1181-1186.Revue de cette indication :- Drugs 2000;59(suppl 1):1-45.

5. MIGRAINE(TRAITEMENT DE FOND) (à confirmer)Etude ouverte de 17 patients pendant 3 mois. Réduction de la fréquence des crises

sévères mais non des autres :- Headache 2000;40:158-163.

Effets secondaires1. CEPHALEE (CERTAIN RARE) 2. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

3. OEDEME (CERTAIN )50 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

4. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN )15 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

5. REACTION ALLERGIQUE (CERTAIN )10 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne: (oedeme de Quincke ou urticaire)- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

6. PNEUMONIE A EOSINOPHILES (A CONFIRMER )1 cas après 4 mois de traitement :- Thorax 1999;54:558-560.

7. DOULEUR THORACIQUE (CERTAIN )7 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

8. TREMBLEMENT (CERTAIN )5 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

9. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN )5 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

10. VERTIGE (CERTAIN )4 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

11. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN )3 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998;60:17.

12. GLOMERULONEPHRITE (A CONFIRMER )Un cas associé à une éosinophilie après 4 mois de traitement :- Nephrol Dial Transplant 2000;15:1054-1055.

13. SYNDROME DE CHURG ET STRAUSS (A CONFIRMER )Un cas décrit chez un patient de 72 ans n'ayant pas utilisé de corticoïdes durant les 3 mois précédents :- Thorax 2000;55:805-806.Ne serait pas la cause directe du syndrome qui serait plutôt sous-jacent et démasqué par l'arrêt du traitement :- Chest 2000;117:708-713

14. ERYTHEME NOUEUX (A CONFIRMER )Un cas chez un homme ayant présenté la même réaction un an auparavant à la suite d'une prise de zileuton (médicament de l'asthme chronique) :- Mayo Clin Proc 2000;75:643-645.

Effets sur la descendance1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE 2. NON TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL

Etude chez le rat, le lapin.

Pharmaco-Dépendance1. NON

Contre-Indications1. GROSSESSE

Information manquante. 2. ALLAITEMENT

Information manquante.

3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

Voies d'administration- 1 - ORALE

Posologie et mode d'administrationDoses usuelles par voie orale :- Adulte : dix milligrammes par jour de préférence le soir au coucher.- Enfants de 6 à 14 ans : cinq milligrammes de préférence le soir au coucher.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.

Pharmaco-Cinétique- 1 - REPARTITION 99 % lien protéines plasmatiques - 2 - DEMI VIE 5 heure(s) - 3 - ELIMINATION voie fécale

AbsorptionPic plasmatique 3 heures après une prise orale.Biodisponibilité voisine de 60%, peu influencée par la prise d'aliments. RépartitionLiaison aux protéines plasmatiques : 99%. Demi-VieLa demi-vie d'élimination est en moyenne de 5 heures. MétabolismeFortement métabolisé. EliminationVoie fécale : principale voie d'élimination.

Bibliographie- Br J Clin Pharmacol 1995;40:277-280.- Biopharm Drug Dispos 1997;18:769-777.- JAMA 1998;279:1181-1186.- Drugs 1998;56:251-257.- Ann Pharmacother 1999;33:1299-1314.(Revue générale)- Drugs 2000;59:891-928.

SpécialitésPour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

Attention ! Données en date de janvier 2000.

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Published ahead of print on November 12, 2004, doi:10.1164/rccm.200407-894OCAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 171. pp. 315-322, (2005)© 2005 American Thoracic Societydoi: 10.1164/rccm.200407-894OC

Original Article

Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2- to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma Hans Bisgaard, Stefen Zielen, María Luz Garcia-Garcia, Sebastian L. Johnston, Leen Gilles, Joris Menten, Carol A. Tozzi and Peter Polos

Danish Pediatric Asthma Center, Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Copenhagen, Denmark; Department of Pediatrics, JW Goethe University Children's Hospital, Frankfurt, Germany; Pediatric Pneumology and Allergy, Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spain; Department of Respiratory Medicine, National Heart and Lung Institute & Wright Fleming Institute of Infection & Immunity, Imperial College London, United Kingdom; and Merck and Co., Inc., Whitehouse Station and Rahway, New Jersey

Correspondence and requests for reprints should be addressed to Hans Bisgaard, M.D., Professor of Pediatrics, Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital, DK-2920 Gentofte, Copenhagen, Denmark. Email: Bisgaard@copsac.dk

   ABSTRACT TOPABSTRACT

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METHODSRESULTSDISCUSSIONREFERENCES

 The PREVIA study was designed to investigate the role of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in the prevention of viral-induced asthma exacerbations in children aged 2 to 5 years with a history of intermittent asthma symptoms. The study was a 12-month multicenter, double-blind, parallel-group study of patients with asthma exacerbations associated with respiratory infections and minimal symptoms between episodes. Patients were randomized to receive oral montelukast 4 or 5 mg (depending on age) (n = 278) or placebo (n = 271) once per day for 12 months. Caregivers recorded children's symptoms, ß-agonist use, and health care resource use in a diary card. Over 12 months of therapy, montelukast significantly reduced the rate of asthma exacerbations by 31.9% compared with placebo. The average rate of exacerbation episodes per patient was 1.60 episodes per year on montelukast compared with 2.34 episodes on placebo. Montelukast also delayed the median time to first exacerbation by approximately 2 months (p = 0.024), and the rate of inhaled corticosteroid courses (p = 0.027) compared with placebo. Montelukast effectively reduced asthma exacerbations in 2- to 5-year-old patients with intermittent asthma over 12 months of treatment and was generally well tolerated.

Key Words: controlled clinical trial • leukotriene receptor antagonist • pediatric

Asthma generally begins and has its greatest prevalence in children younger than 5 years old (1–3). This age group often presents with intermittent symptoms (i.e., long asymptomatic periods

interrupted by episodes of asthma generally in association with the common cold). The episodic nature of this type of asthma may be due to greater variability of asthma in young children,

underreporting of symptoms because of reliance on second-hand caregiver report, increased susceptibility of respiratory infections, or decreased effectiveness of current controller treatment in

the younger age group.

Predicting an asthma exacerbation in children younger than 5 years old is difficult because objective measurements are not generally available and documenting the episodes relies on second-hand caregiver reports. Although daily symptoms are rare, asthma exacerbations are more common in preschool individuals with asthma compared with school children with asthma irrespective of concurrent controller treatment. Exacerbations exhibit no apparent correlation with prior changes in symptoms or ß-agonist use. Without such predictors, clinicians and caregivers are unable to take acute preventive steps to prevent or prepare for an exacerbation. Effective, well tolerated preventive therapy would therefore appear to be the strategy of choice.

Recognition of the importance of inflammation underlying the pathology of asthma has led to the recommendation that controller therapy with inhaled corticosteroids be used in all patients with persistent asthma (4, 5). Although use of systemic corticosteroids may reduce the number of hospitalizations, viral-induced exacerbations have shown disappointing response to corticosteroid treatments, and therapy with maintenance doses of inhaled corticosteroids has not demonstrated any meaningful or consistent clinical benefit in viral-induced asthma (6–8). No preventive therapy has

thus far proven worthwhile, and guidelines only recommend therapy with ß-agonists on demand for intermittent asthma (5).

Viral infections, predominantly with rhinovirus, account for up to 85% of childhood asthma exacerbations, daily symptoms, and exacerbations in children (9) and adults (10) with asthma.

Evidence suggests that leukotrienes play a key role in viral-induced respiratory illness. The leukotriene C4 concentrations in nasopharyngeal secretions of young children with viral-induced wheeze was elevated compared with children who reacted only with upper airway symptoms (11) and can be detected up to 28 days after the onset of viral-induced respiratory illness (12), suggesting the need for long-term treatment. The leukotriene receptor antagonist, montelukast, has proven efficacy in the control of asthma exacerbations in adults (13), school children (14), and preschool children (15) with persistent asthma and in adults with aspirin-intolerant asthma (16). In addition, montelukast significantly reduced symptoms and exacerbations from respiratory syncytial virus postbronchiolitis in infants without asthma (17).

The purpose of this study was to investigate the effect of regular montelukast therapy on asthma exacerbations in young children 2 to 5 years old with a history of intermittent asthma associated

with the common cold and minimal symptoms between episodes. Some of the results of these studies have been previously reported in the form of an abstract at the American Thoracic Society

International Conference (Orlando, FL, 2004) (18) and at the European Respiratory Society Meeting (Glasgow, Scotland, 2004) (19).

   METHODS TOPABSTRACTMETHODSRESULTSDISCUSSIONREFERENCES

 Study DesignThis was a multicenter, double-blind, parallel-group randomized study comparing the clinical effect of once-daily oral montelukast with placebo on the number of asthma exacerbation episodes in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. The study was conducted at 68 sites in 23 countries. Written informed consent approved by the respective institutional review boards or ethical review committees was obtained from parents or legal guardians of each patient.

The study consisted of a 1-week screening period; a 2-week, single-blind, placebo run-in period; followed by a 48-week, double-blind active treatment period. After the run-in period, patients were randomly assigned to receive montelukast 4-mg chewable tablet (5-mg chewable tablet if they turned age 6) or image-matching placebo.

PatientsPatients were between the ages of 2 and 5 years with a clinical history of intermittent asthma symptoms resulting from an upper respiratory infection (common cold). The symptoms were intermittent in nature characterized by the absence of symptoms and ß-agonist use in a typical week over 3 months before the first visit. RAST testing for dog dander, cat dander, cockroach, Alternaria

alternata, dust mites, and serum IgE levels was performed in all patients.

Virologic TestingSampling for virologic testing was performed only at selected centers with facilities to perform the procedures. Nasal aspirate samples were taken whenever the parents reported signs or symptoms of a cold in their child. This design was chosen to maximize the chances of virus detection by encouraging early sampling, while recognizing that not all colds would be associated with

exacerbations. All samples were sent to a single center for virus identification using modifications of published polymerase chain reaction protocols. Viruses and atypical bacteria detected were rhinoviruses, enteroviruses, respiratory syncytial virus, influenza (AH1, AH3, B), parainfluenza viruses (types 1, 2, and 3), human metapneumoviruses, adenoviruses, coronaviruses (OC43, 229E), Mycoplasma pneumoniae, and Chlamydia pneumonia.

Efficacy EndpointsThe primary efficacy endpoint was the number of asthma exacerbation episodes defined as any three consecutive days with daytime symptoms (average score of four daily daytime symptom questions of at least 1.0 on each day) and at least two treatments of ß-agonist per day, or rescue use of oral/inhaled corticosteroids during 1 or more days, or a hospitalization because of asthma. The end of an episode was a day out of the hospital with no daytime symptoms (average score or four daily daytime symptom questions of 0.25 or less) and less than two treatments of ß-agonist use, and no use of oral corticosteroids. The secondary efficacy endpoints were the number of treatment courses of oral and inhaled corticosteroids, duration of the exacerbation episodes, percentage of days without asthma, severity of the exacerbation episode, blood eosinophil counts, proportion of patients with an exacerbation episode, time to first exacerbation episode, and asthma-related

resource utilization.

Statistical AnalysisThe main efficacy analysis was based on the modified intention-to-treat principal; that is, all patients who had been treated for at least 1 day and who had filled out the diary card for at least 1 day were included. Rates of exacerbation episodes were analyzed by applying a Poisson regression model adjusted for overdispersion. Time to first exacerbation was presented using Kaplan-Meier

curves and treatment groups were compared using log-rank test. The seasonality of having an asthma exacerbation episode was explored using a time to first exacerbation analysis using season

as a time-dependent covariate. Duration of exacerbation episodes, percentage of days without asthma, severity of exacerbation episodes, and blood eosinophil counts were analyzed using analysis of variance models. The total severity of an exacerbation episode was analyzed using the sum of the severity scores over the exacerbation episode duration. (Additional detail for methods are provided in the online supplement.)

   RESULTS TOPABSTRACTMETHODSRESULTSDISCUSSIONREFERENCES

 PatientsA total of 768 patients were screened for eligibility, and 549 patients entered the double-blind active treatment period; 278 received montelukast and 271 received placebo. Of these, 265 in the montelukast group and 257 in the placebo group were included in the intention-to-treat analysis (Figure 1). There were no clinically meaningful differences between treatment groups for baseline characteristics (Table 1). The majority of patients (85%) had asthma symptoms no more than twice per week during the month before entry into the study and 67% of patients had not used oral corticosteroids for 1 year before study entry (Table 1). Approximately 45% of patients used inhaled corticosteroids in the 6 months before study entry. The mild nature of asthma between exacerbations is illustrated in Figure 2, which shows total asthma symptoms score for 30 days before and after an exacerbation normalized to the day the exacerbation was reported.

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Figure 1. Study design.

 

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TABLE 1. Patient demographics, baseline characteristics and history of atopy, asthma, and asthma medication use

 

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Figure 2. Mean total daytime symptoms score for all patients with and without an exacerbation. The first exacerbation episode was used for all patients having an exacerbation. Open diamonds = no exacerbation (n = 200); filled squares = with exacerbation (n = 322).

 Compliance with the treatment regimen as assessed by tablet count was similar between groups. The average percentage of days in which patients were fully compliant was 98.2% in the

montelukast group and 97.9% in the placebo group.

EfficacyMontelukast significantly (p 0.001) reduced asthma exacerbation episodes, the primary efficacy endpoint of the 12-month study compared with placebo (Table 2). The average yearly asthma exacerbation episode rate was 1.60 for the montelukast group compared with 2.34 for the placebo group. The relative exacerbation rate for montelukast compared with placebo was 0.68 (95% confidence interval 0.56–0.83), a 31.9% reduction. Exacerbation episodes over the 12-month period for individual patients are depicted in Figure 3 for the montelukast and placebo treatment groups. The time to first exacerbation was longer for patients in the montelukast group (median = 206 days) compared with placebo (median = 147 days) (p = 0.024) (Figure 4). A sensitivity analysis modifying several aspects of the definition of an asthma attack did not alter the outcome (i.e., montelukast significantly reduced exacerbation episodes). The results were consistent across subgroups (Table 3) and geographic regions (data not shown). Montelukast significantly reduced the overall rate of corticosteroid use by 31.6% (p = 0.024) and the rate of inhaled corticosteroid use by 39.8% (p = 0.027) compared with placebo (Table 2). Oral corticosteroid use was similar between groups (Table 2).

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TABLE 2. Rates of event per year, relative rates and percent rate reduction for asthma exacerbations and overall corticosteroid usage

 

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Figure 3. Individual exacerbation episode per patient over the entire study duration for montelukast (filled circles, left) and placebo (open circles, right). Patients were ordered by time to first exacerbation episode. Therefore, the circles on the left of each graph correspond to the start of the first exacerbation episode for the patient with the shortest time to first exacerbation episode. The circles that are more to the right correspond to the start of a possible second, third, etc., exacerbation episode.

 

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Figure 4. Kaplan-Meier estimate of the time to first asthma exacerbation episode over the 12-month study period. The time to the first exacerbation was significantly greater in the montelukast group compared with placebo (p = 0.024).

 

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TABLE 3. Assessment of treatment effect for exacerbation episodes for montelukast and placebo by subgroups (no significant treatment by subgroup interaction was detected)

 The proportion of patients with asthma episodes (at least three consecutive days with symptoms and a least two treatments of ß-agonist use) was significantly lower in the montelukast group (45%) compared with the placebo group (56%) (p = 0.008). Over the course of the year, only 5% of all patients were hospitalized for asthma: 4.2% in the montelukast group and 5.8% in the placebo

group. The proportion of patients with at least one unscheduled visit to a physician for asthma was 37.0% in the montelukast and 42.4% in the placebo group.

For patients with at least one exacerbation, the average duration and severity of an exacerbation episode were similar for both treatment groups. The median average duration and severity of an exacerbation episode was similar in the two treatment groups. The percentage of days without asthma was 75.8% in the montelukast group and 72.7% in the placebo group. The least squares

mean difference between groups was 3.48% (95% confidence interval, –0.13, 7.08) in favor of montelukast (p = 0.059).

Montelukast significantly reduced peripheral blood eosinophils by 4% compared with a 3.7% increase in the placebo group, a difference in medians of 7.7% (p = 0.010).

The proportion of patients who missed any time from daycare, playschool, or school, and the proportion of patients whose asthma affected their caregivers were similar in both treatment groups and did not show any trend over time.

The risk of having an exacerbation of asthma was significantly greater in the fall and significantly lower in the summer for both treatment groups. Percentage of patients with an exacerbation episode is represented over the calendar year (normalized for hemisphere) for montelukast and placebo in Figure 5. The interaction between treatment and season effects was not significant (p = 0.551), indicating that the treatment effect was consistent throughout the year. When adjusted for season effect, montelukast significantly reduced the hazard of having an exacerbation episode compared with placebo (p = 0.017), corroborating the analysis of time to first exacerbation without season effect.

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Figure 5. Daily percentage of patients with an exacerbation episode for the montelukast and placebo treatment groups. Circles indicate the percentage of patients having exacerbation episode at a specific calendar date. Calendar days, season, and months are represented for the Northern hemisphere (1 = January 1; 365 = December 31). For the Southern hemisphere, the calendar days are represented as 1 = July 1; 365 = June 30. Solid lines, filled circles = montelukast; dashed lines, open circles = placebo.

 Virus IdentificationEight study centers selected for viral identification randomized 92 patients (46 montelukast, 46 placebo). Demographics of patients at these sites were similar to those of the total patient population (see Table E1 in the online supplement). A total of 158 nasal aspirates were taken; 65 in the montelukast group and 93 in the placebo group (patients may have had more than one aspirate).

On average, 1.75 samples per patient per year were taken in the montelukast group and 2.46 in the placebo group, a reduction of 29% (95% confidence interval –3, 51) (p = 0.070), suggesting that caretakers perceived fewer incidents of cold symptoms in patients on montelukast.

Eighty-two samples (51.9%) were negative for all virology tests and 76 (48.1%) had at least one test positive. The most common positive tests were for rhinoviruses (27.6%), coronaviruses (9.0%), and respiratory syncytial virus (8.3%) (Table 4).

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TABLE 4. Nasal aspirate tests conducted at eight study centers

 Fifty-two nasal aspirates were associated with an exacerbation. Virus was identified in 27 of these exacerbations. Because of this small number, treatment effect on exacerbations was not formally analyzed with respect to the presence of virus.

SafetyThe proportion of drug-related adverse experiences was similar in both treatment groups occurring in 14 (5.0%) of patients in the montelukast group and 11 patients (4.1%) in the placebo group over the 12 months of treatment. There was one accidental overdose of montelukast that resulted in vomiting, after which the patient fully recovered. There were no serious laboratory adverse experiences and no laboratory adverse experiences leading to discontinuation of either therapy.

No patients in the montelukast group discontinued therapy because of an adverse experience considered by an investigator to be drug-related. Three patients in the placebo group discontinued

therapy because of adverse experiences of abdominal pain, mood swings, or hypersensitivity considered to be drug-related. Three patients in the placebo group discontinued therapy because of

asthma.

   DISCUSSION TOPABSTRACTMETHODSRESULTSDISCUSSIONREFERENCES

 This study is the first to demonstrate beneficial controller therapy in 2- to 5-year-old patients with mild intermittent asthma. This study showed that once-daily treatment with montelukast

significantly reduced asthma exacerbations related to respiratory tract infections compared with placebo over a 12-month period in 2- to 5-year-old patients with intermittent asthma. Montelukast

also significantly reduced time to first exacerbation, as well as ß-agonist and inhaled corticosteroid use. After an exacerbation occurred, the severity and duration of an exacerbation was similar in both treatment groups among patients. Montelukast was generally well tolerated; the incidence of drug-related adverse experiences was similar to placebo. The effect was independent of gender, age, race, atopic diathesis, allergy, or baseline eosinophils.

In this study, we defined an exacerbation episode as three consecutive days with respiratory symptoms requiring use of rescue medication or hospitalization. A defining feature of asthma is the

daily variability of symptoms. The choice of 3 days was made to eliminate the inclusion of random fluctuation of symptoms as an exacerbation episode. This approach assured a consistent interpretation of the signs and symptoms that defined a true exacerbation. Sensitivity analysis using other cutoff levels for number of days, symptoms score, and ß-agonist use showed a similar treatment effect.

Viral-induced asthma exacerbations are seasonal, but seem to occur year-round outside the summer (20). Patients had few exacerbations and few or no asthma symptoms during the summer season in both groups for the Northern and Southern hemispheres; however, the treatment effect of montelukast was consistent throughout the rest of the year (Figure 5), suggesting that the treatment effect observed may have related to viral-induced exacerbations.

In an exploratory subanalysis within this study, viral identification, associated with symptoms, was performed in a subgroup of patients. The most frequently observed viruses were rhinoviruses followed by coronaviruses and respiratory syncytial virus. Rhinoviruses were the most common type of virus detected in nasal aspirates from children 9 to 11 years old with respiratory symptoms associated with viral infections (9). Slightly less than 50% of aspirates in our study were positive in contrast to approximately 80% positive in the previous study (9). The most likely explanation for this lower detection rate is suboptimal reporting and sampling in the present study compared with the previous one (9), because the present study was a multicenter one and there was no specific

expertise in reporting on the children's part, nor in sampling on the investigators' part, whereas the previous study employed children previously trained in documenting and reporting such

exacerbations and sampling was performed by highly trained and skilled investigators. It is also possible that some exacerbations were caused by triggers other than viral infections such as

allergies. However, as indicated in the subgroup analysis, the treatment effect for patients with or without a history of allergic rhinitis was similar. The distribution of exacerbations episodes over the year was more consistent with viral exacerbations than allergy-related exacerbations. Although some exacerbations could be associated with allergies, the timing of the exacerbations over the year and the consistent effect in patients with and without allergic rhinitis suggest that the majority of exacerbations were likely viral-induced.

As an incidental finding in the virus substudy, the number of common colds (criteria for nasal aspirate sampling) was reduced by 29% in the montelukast group (p = 0.07). This observation could be confounded by the treatment effect on exacerbations associated with an upper respiratory infection (e.g., exacerbations may increase the caregiver's attention to the symptoms). The rate of virus identification was similar in the two treatment groups. Future studies should explore if symptoms of common cold may be reduced by montelukast.

Recently, metapneumonia virus was detected in 20% of specimens from young children with acute respiratory illnesses for which no cause was previously found (21); however, in the present study, the rate of detection of metapneumovirus was very low (1%, Table 4), suggesting that in this population it was not a major contributor to viral- induced exacerbations.

It is possible that some patients had mild persistent asthma rather than intermittent asthma. However, such categories are somewhat arbitrary and children may move in and out of different

severity groups (22, 23). The present study is a rigorous attempt to distill a large group of children with intermittent asthma. Patients were included in the study only if they were asymptomatic in the past 3 months and did not use ß-agonists between exacerbation episodes. The inclusion criteria allowed randomization of patients with symptoms up to 4 days in 2 weeks during the run-in period.

Up to 15% of patients had symptoms more than 2 times per week and 16% had nocturnal awakenings more than 2 times per month at baseline, which would place them in the mild persistent category according to the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines. However, patients with symptoms greater than 1.0 (average score on four daily daytime symptoms questions, range 0–5) on more than 2 consecutive days, and on more than a total of 4 days during the 2-week placebo run-in period did not qualify for the study. Therefore, most patients probably had intermittent asthma. In addition, no preventive therapy other than montelukast or placebo were allowed during the study and the number of exacerbations and the mean daily symptoms score were low throughout the year (Figure 2).

Patients in this clinical trial represent an age group and category of patients with asthma that are seldom studied. Airways inflammation is present in adults with intermittent asthma (24) and in children with mild asthma (25); however, it is not known if very young children with viral-induced intermittent asthma have similar inflammation. It is also not known whether intermittent asthma

reflects a persistent mild form of asthma with rare symptoms or a separate entity such as viral-induced reactive airway disease. Consistent with the lack of clinical efficacy seen with inhaled

steroid therapy in such patients, asthma guidelines do not provide guidance for preventive treatment. Although symptoms may be mild or absent outside times of exacerbation, asthma exacerbations are troublesome and the consequences of recurrent viral infections and resulting inflammation of the lower airways are unknown. However, a reduction in the number of exacerbation episodes and subsequent inflammation by montelukast in this study may lessen any impact that viral infections have on the course of the illness in addition to symptom relief. Although the results of this study were positive, it is not anticipated that mild intermittent pediatric patients would be treated daily with montelukast. The present findings prove the concept that montelukast

reduced exacerbations in intermittent asthma, but it is not the claim of the study that management should necessarily apply year-round regular treatment. Because exacerbations were seasonal,

therapy could begin before the viral season when the exacerbation rate is high. Alternately, length and initiation of therapy could be based on severity of symptoms and susceptibility experienced by a patient during exacerbation. Future studies should address the feasibility of beginning treatment at first signs of an upper respiratory infection in susceptible patients.

Studies evaluating the use of regular inhaled corticosteroids in children with viral-induced intermittent asthma, similar to the patient characteristics of the present study, showed that neither the rate nor the frequency of wheezing episodes changed with such therapy (6–8). The 32% reduction by montelukast seems clinically relevant and comparable to that seen in patients with asthma of a similar age. Knorr and colleagues treated 2- to 5-year-old patients with asthma with montelukast for 12 weeks (15). Poisson regression analysis of data from the Knorr study demonstrated that montelukast reduced asthma attacks by 24.5% (1.4 asthma attacks/year on montelukast versus 1.8 asthma attacks/year on placebo)—not unlike the reduction in exacerbation episodes in the current study. Asthma attacks (worsening asthma requiring rescue medication or asthma resource use) in the Knorr study (15) and exacerbations in the current study were evaluated similarly; therefore, the reduction is consistent.

Montelukast did not significantly alter the duration or severity of an asthma exacerbation after an episode occurred. The study was not designed to specifically investigate the effect of montelukast

on these endpoints because patients were treated with other therapies during an asthma exacerbation. The action plan for worsening asthma may have led to some standardization of episode duration (e.g., patients were given corticosteroids routinely for predefined periods even if symptoms resolved earlier). Measurement of severity of an exacerbation episode also included such

treatments. Therefore, the effect of montelukast on these endpoints could not be clearly defined in this trial.

In conclusion, montelukast significantly decreased the rate of asthma exacerbations and increased time to exacerbation in 2- to 5-year-old patients with asthma whose symptoms were intermittent.

Consistent with these findings, the proportion of patients requiring inhaled corticosteroids or ß-agonists were reduced by 30% and 40%, respectively, compared with placebo. This study is the first to demonstrate that exacerbations of mild intermittent asthma can be successfully treated with a controller agent. The results of this study should be confirmed, because they have broad implications for treatment of intermittent asthma in children where other conventional therapies have failed to show any clinical benefit.

Principal Investigators:

Austria: T. Frischer

Brazil: N.A. Filho, P.R.S. Silva

Canada: A. Cheema, F. Ducharme, H.L.Y. Kim, B. Lyttle

Chile: R.A. Pinto, M. Boza

Colombia: O. Baron, G. Aristizabal

Costa Rica: M. Soto

Croatia: E. Verona, V. Ahel

Finland: M. Uhari, E.J. Valovirta

Germany: H-G. Bresser, S. Zielen, C.P. Bauer, F. Friedrichs, J. Seidenberg, W. Leupold, W. Ulrich, A. Schuster, A. Von Berg, D. Reinhardt

Greece: K. Priftis, F. Saxoni-Papageorgiou, A. Mihalis

Hong Kong: T-F. Leung, K-K. Ng

Hungary: G. Uhereczky, I. Kovacs, G. Dobra, B. Nagy, K. Gyurkovits, E. Cserhati

Israel: L. Bentur, A. Mandelberg, A. Tal, C. Bibi

Italy: A. Capristo, A. Boner, L. Capra, A. Fiocchi, G.A. Rossi

Mexico: A. Flores

Philippines: M. Sumpaico, A. Jiao

Portugal: J.M. Lopes Dos Santos, M. Almeida, N. Ferreira

Singapore: A.E. Goh

Slovenia: V. Macek

South Africa: A.I. Manjra, R. Green

Spain: A. Nieto-Garcia, J. Perez-Frias, M. Boquete-Paris, J.M. Garde-Garde

Switzerland: J.H. Wildhaber, H. Oswald

Taiwan: J-L. Huang, K. Yang, S-D. Shyur, J-Y. Wang

   Acknowledgments  The authors acknowledge the contributions of Theodore F. Reiss, M.D., Barbara Knorr, M.D., and Nancy Santanello, M.D., to the study design, critical review of the data, and review of the

manuscript (Dr. Reiss); Patricia Brady and Pam S. Dellea for coordination of the study; Veerle Coenen for coordination of study data, Isabel Boaventura, M.D., for protocol development; and Tatiana Kebadze for carrying out the virus detection assays. They also acknowledge the excellent study monitors, investigators, and patients.

   FOOTNOTES  Supported by Merck and Co., Inc.

This article has an online supplement, which is accessible from this issue's table of contents at www.atsjournals.org

Conflict of Interest Statement: H.B. has, within the last 3 years, received honoraria for lectures and attendance at pediatric Advisory Boards for Aerocrine, AstraZeneca (AZ), GlaxoSmithKline

(GSK), Hoffman-La-Roche, Merck Sharpe and Dohme (MSD), Novartis, and Yamanouchi and owns world patents in the pharmaceutical industry in the respiratory field but receives no royalty. The Danish Pediatric Asthma Center has, in the last 3 years, received research grants from the following industry partners in increasing order: Aerocrine, MSD, GSK, and AZ; S.Z. received 5,200 Euros in 2004 for serving on an Advisory Board for MSD and has participated as a speaker in scientific meetings financed by MSD and, in 2003, received a research grant from MSD of 25,000 Euros; M.L.G.-G. is an employee of Merck & Company and holds stock options; S.L.J. has received grants to investigate mechanisms of the virus induced asthma from Merck ($200,000) and GSK ($1 million); L.G. is an employee of Merck & Company and holds stock options; J.M. is an employee of Merck & Company and holds stock options; C.A.T. is an employee of Merck &

Company and holds stock options; P.P. is an employee of Merck & Company and holds stock options.

Received in original form July 12, 2004; accepted in final form November 5, 2004

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38Imprimé le mercredi 23 juillet 2008

Contrôle de l’inflammation bronchique de l’asthme : Pourquoi ? Comment ?

Control of bronchial inflammation on asthma: why ? and how ?

http://www.em-consulte.com/module/displayarticle/article/157083/impression/vue3

Revue des Maladies Respiratoires P. Devillier [1] Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, CHU, Reims

Tirés à part : P. Devillier

[2] , Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, Centre Hospitalier Universitaire de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex pdevillier@chu-reims.fr

L’asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies aériennes qui les rend hyperréactives à toutes sortes de stimuli (pollens, air froid, exercice, fumée de tabac…). Ces stimuli vont provoquer une obstruction bronchique ou une aggravation de cette dernière lorsqu’elle pré-existe expliquant en bonne partie pourquoi l’asthme est une maladie variable dont l’histoire naturelle est marquée par la survenue de crises plus ou moins sévères. Cette obstruction bronchique peut aboutir dans les formes les plus graves de crises d’asthme à une fermeture complète ou quasi complète de nombreuses voies aériennes notamment par des bouchons de mucus. Sur le plan clinique, l’obstruction bronchique se traduit par des épisodes récidivants de toux, de sifflements, de difficultés respiratoires (dyspnée) et, dans les formes les plus graves, par une détresse respiratoire. L’obstruction bronchique est liée à trois mécanismes principaux qui interviennent à des degrés divers en fonction de la sévérité de l’asthme, du type et de la durée de la crise : la contraction des muscles lisses bronchiques, l’inflammation de la paroi bronchique (œdème, remaniement de la structure bronchique avec infiltration par des cellules inflammatoires) et une sécrétion excessive d’un mucus épais dans la lumière bronchique. Ces trois mécanismes sont des conséquences de la réaction inflammatoire dont l’intensité peut-être évaluée par différentes méthodes : tests d’hyperréactivité bronchique directs (métacholine) ou indirects (adénosine 5’-monophosphate), mesure du NO dans l’air exhalé ou évaluation des éosinophiles dans l’expectoration induite. Ces méthodes ne sont pas facilement transposables à la pratique médicale courante mais peuvent contribuer à l’amélioration du suivi et de la prise en charge thérapeutique des patients les plus sévères [1] [2] [3] [4]. De plus, elles peuvent permettre d’identifier des phénotypes inflammatoires et cliniques particuliers (« asthme sans éosinophile et avec neutrophiles ») dont la sévérité et l’évolution apparaissent différents du phénotype inflammatoire classique à éosinophiles [5] [6] [7].

Le traitement de l’asthme a pour objectifs de lutter contre le spasme permanent ou paroxystique du muscle lisse bronchique et de diminuer l’inflammation bronchique lorsque cette dernière est avérée (asthme persistant, asthme aigu grave). Le spasme bronchique est directement traité par les bronchodilatateurs, essentiellement les agonistes β2-adrénergiques de courte ou longue durée d’action. Deux classes de médicaments anti-inflammatoires sont actuellement disponibles, les glucocorticoïdes et les anti-leucotriènes. Les mécanismes d’action de ces deux types de médicaments sont complètement différents.

Les glucocorticoïdes (GC) sont les médicaments anti-inflammatoires de référence [8], [9] dans le traitement de l’asthme. Leur efficacité anti-inflammatoire repose sur leur capacité d’action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction inflammatoire, notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche. Les propriétés anti-inflammatoires des GC résultent essentiellement de l’inhibition de la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines, molécules d’adhésion, cyclooxygénase de type 2, NO synthase) importantes dans la physiopathologie de l’inflammation bronchique [11] [12] [13]. L’inhibition de la production de tous ces médiateurs explique l’effet anti-inflammatoire majeur des GC qui se traduit en clinique par l’amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des symptômes et de la consommation de bronchodilatateurs et surtout par la diminution du nombre des exacerbations et de l’hyperréactivité bronchique non spécifique.

L’apparition des formes inhalées a transformé la prise en charge du traitement de l’asthme en améliorant de façon importante le rapport bénéfice/risque des GC, justifiant la recommandation de leur usage dès le stade d’asthme persistant léger. Il est

important de souligner que le tabagisme est un facteur important de «  résistance » à la corticothérapie inhalée par l’altération d’une étape clé de l’action moléculaire des corticoïdes.

La combinaison dans un même système d’inhalation d’un corticoïde et d’un agoniste β2 de longue durée d’action répond aux recommandations du traitement de l’asthme persistant modéré à sévère avec une administration facilitée permettant d’espérer une meilleure observance notamment de la corticothérapie. Deux combinaisons ont été developpées : fluticasone-salmétérol (Sérétide) et formotérol-budésonide (Symbicort). De nombreuses études cliniques ont montré l’intérêt de l’association β2-mimétiques de longue durée d’action-corticothérapie inhalée. Cette association permet d’obtenir un meilleur contrôle de l’asthme que le doublement de la dose quotidienne de corticoïdes inhalés [14], [15] et une moindre incidence des exacerbations que sous corticothérapie isolée [15] [16] [17] [18]. Ces résultats suggèrent que les agonistes β2 de longue durée d’action renforcent l’effet anti-inflammatoire des corticoïdes inhalés [19], [20] et traduisent la coopération pharmacologique entre ces deux classes thérapeutiques démontrée dans des modèles expérimentaux [21] [22] [23].

Les leucotriènes cystéinés (leucotriènes C4-D4-E4) participent à la réaction inflammatoire bronchique. Ces leucotriènes induisent une contraction des muscles lisses bronchiques, un oedème de la paroi bronchique, un afflux de polynucléaires, en grande majorité des éosinophiles, et stimulent la sécrétion de mucus. Les effets bronchoconstricteurs et inflammatoires des leucotriènes cystéinés sont médiés par les récepteurs CysLT1 expliquant l’intérêt clinique du blocage de ces récepteurs par des antagonistes sélectifs (montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), pranlukast (Ultair)). Ce mécanisme d’action est sélectif et complémentaire de celui des glucocorticoïdes car ces derniers ne contrôlent pas directement la synthèse des leucotriènes et ont peu d’influence sur leur production dans l’asthme [24] [25] [26] [27] [28]. Cette notion est importante car elle permet de comprendre les effets cliniques additifs de ces deux classes d’anti-inflammatoires [29], [30] et l’indication actuelle en Europe des antagonistes des leucotriènes en tant que traitement additif chez des patients souffrant d’un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et un agoniste β2 de courte durée d’action administré à la demande. Dans une étude sur un an [31], la fréquence et la sévérité des exacerbations, l’amélioration de la qualité de vie et la réduction des réveils nocturnes liés à l’asthme étaient similaires sous l’association montelukast - fluticasone (200 µg/j) et sous l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) suggèrant une même efficacité anti-inflammatoire chez des asthmatiques persistants légers à modérés et démontrant un effet anti-inflammatoire additif entre anti-leucotriènes et corticoïdes inhalés. Ce résultat est intéressant car l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) est plus efficace que 500 µg/j de fluticasone pour prévenir le risque d’exacerbation chez des asthmatiques de sévérité comparable. Néanmoins, d’autres études suggèrent que l’association β2 de longue durée d’action - corticoïde inhalé serait plus efficace que l’association anti-leucotriènes - corticoïde inhalé [32]. Par ailleurs, l’efficacité des anti-leucotriènes démontrée dans la rhinite allergique saisonnière permet d’envisager une prise en charge concomitante de la rhinite allergique et de l’asthme [33] [34]. Ce dernier point est intéressant car ces deux pathologies sont fréquemment associées et la rhinite allergique est impliquée dans l’altération de la qualité de vie des asthmatiques et dans le renforcement de l’inflammation bronchique.

Le traitement de l’asthme a progressé de façon spectaculaire en 20 ans avec la mise à disposition des corticoïdes inhalés, des agonistes β2 de longue durée d’action et récemment des anti-leucotriènes. Le contrôle des symptômes est obtenu dans la très grande majorité des cas avec une prescription adaptée à la sévérité de la maladie. Les échecs sont le plus souvent associés à une mauvaise observance et, pour les dispositifs d’inhalation, à une mauvaise utilisation.

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39http://archives.lesechos.fr/archives/2001/LesEchos/18357-142-ECH.htm

Asthme : la résistance aux médicaments à l'heure de la génétique Les Echos n° 18357 du 07 Mars 2001 • page 65

L'asthme, aujourd'hui la plus fréquente des maladies chroniques de l'enfant, est due à une inflammation locale causant l'obstruction des bronches.

L'air peine à circuler, ce qui provoque la respiration sifflante caractéristique. En cas de crise, le médecin va s'efforcer de dilater les bronches,

grâce aux médicaments de la famille des bêtabloquants, et de réduire l'inflammation, par exemple à l'aide des corticostéroïdes. Mais ces

médicaments, connus depuis des dizaines d'années, ont des effets variables d'un patient à l'autre. Comment l'expliquer ?

Un début de réponse est venu en 1995 de chercheurs américains. Ils ont découvert une mutation peu fréquente associée à une diminution de la

réponse bronchodilatatrice aux bêta2-stimulants. La moindre réponse à ces médicaments s'expliquerait ainsi par un terrain génétique particulier,

modifiant le récepteur sur lequel le médicament exerce son action. Depuis, plusieurs équipes ont trouvé d'autres mutations associées à des

réponses faibles aux médicaments anti-inflammatoires et bronchodilatateurs de la famille des anti-leucotriènes. Ce type de mutation pourrait

expliquer la moindre réponse aux anti-leucotriènes observée chez un peu moins de 10 % des asthmatiques. Comme l'explique Philippe de Villiers,

professeur attaché au laboratoire de toxicologie et de pharmacologie de l'hôpital de Reims, « toutes ces mutations ont en commun de perturber la

synthèse des leucotriènes par les cellules du système immunitaire. Très logiquement, ces patients qui produisent peu de leucotriènes répondent

mal aux anti-leucotriènes ».

Quelles sont les retombées de ces découvertes pour la prise en charge clinique des asthmatiques ? « Aucune, à ce jour, car les tests génétiques

permettant de détecter ces mutations sont encore très peu répandus », reconnaît Philippe de Villiers. Il reconnaît pourtant que « d'ici cinq ans on

devrait pouvoir analyser rapidement les gènes impliqués dans la réponse inflammatoire d'un sujet asthmatique et en déduire le traitement adapté

», grâce à un génotypage des patients. Cette approche est d'autant plus intéressante que « les nouvelles classes de médicaments attendus

contre l'asthme sont dirigées contre les cytokines, ces protéines synthétisées par les cellules du système immunitaire qui contribuent à

l'inflammation des bronches », explique Philippe Godard, chef du service de pneumologie à l'hôpital Arnaud-de-Villeneuve de Montpellier. Novartis

devrait bientôt obtenir l'autorisation de mise sur le marché du premier de ces nouveaux médicaments dirigés contre les immunoglobulines E. Or la

synthèse de ces cytokines fait intervenir de multiples étapes, toutes susceptibles d'être affectées par une mutation rendant le patient insensible au

médicament. Conclusion de Philippe de Villiers : « La prescription de ces médicaments très spécifiques devra s'appuyer sur la

pharmacogénomique. » Prenant les devants, les industriels multiplient les accords avec les entreprises de génomique pour étudier les causes

génétiques des résistances à leurs molécules. Un de ces premiers accords, conclu en 1997 entre l'américain Abbott et le français Genset,

concernait précisément... un médicament contre l'asthme.

41.http://www.revmed.ch/print.php3?sid=22931

Revue Médicale Suisse Les antileucotriènes sont-ils utiles ?

Auteur : M. Gil C. Vermeulen C. Hauser

Numéro : 2433 Sujet: Immunologie

Les antagonistes des leucotriènes (ALT) représentent une nouvelle classe de médicaments destinés au contrôle au long cours de l’asthme chronique. Les récentes données de la littérature suggèrent également une place de ces substances dans des maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures (rhinite allergique et polypose naso-sinusienne) ainsi que dans l’urticaire chronique et la dermatite atopique. Le mécanisme d’action de ces substances associe un effet anti-inflammatoire et bronchodilatateur. Si l’on tient compte de leur coût et efficacité, leur place dans l’asthme chronique se situe après les stéroïdes inhalés ; les ALT pourraient cependant servir comme médicaments d’épargne de ceux-ci. En première intention, ils ont une place dans certaines formes d’asthme d’effort. Dans les autres indications, ils pourraient être utiles en seconde intention.

Introduction

Ces dernières décennies les cystéinyl leucotriènes, auparavant connus sous le terme de «slow-reacting substance of anaphylaxis» (SRS-A), ont été reconnus comme d'importants médiateurs de l'inflammation des voies aériennes inférieures. Ils représentent une famille d'acides gras issue du métabolisme de l'acide arachidonique dans de nombreuses cellules (éosinophiles, mastocytes, macrophages et fibroblastes). Leurs effets biologiques sont bien connus dans l'asthme aigu et chronique où ils sont synthétisés en quantité augmentée. Quelques-uns de ces effets sont énumérés dans le tableau 1. Il existe deux classes de médicaments modifiant les propriétés des leucotriènes : 1) les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ALT) comme le montélukast et le zafirlukast (tableau 2), les seuls à disposition sur le marché suisse, ont pour effet de bloquer les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sur leur récepteur ; 2) les inhibiteurs de la 5-lipooxygénase, comme le zileuton, médicament commercialié‚ aux Etats-Unis, bloquent la synthèse des leucotriènes mais aussi du LTB4 (fig. 1). Dans cet article nous reverrons les indications reconnues et émergentes des ALT d'une part et discuterons brièvement de l'association ALT et syndrome de Churg-Strauss.

Antagonistes des leucotriènes et asthme

Le zileuton, le zafirlukast et le montélukast ont tous montré une efficacité supérieure pour l'amélioration du VEMS par rapport au placebo dans l'asthme léger à modéré. Les autres effets observés étaient la diminution

de la nécessité de b2-agonistes et l'amélioration des symptômes nocturnes.1,2,3,4

Des résultats similaires ont été retrouvés dans des études pédiatriques avec le montélukast à 5 mg par jour.5,6

 

Asthme chronique : ALT en première intention

Une étude multicentrique, publiée en 2002, en double aveugle contrôlée versus placebo en groupes parallèles a comparé la béclométhasone inhalée 200 µg 2 x/j au montélukast 10 mg/j sur les fonctions pulmonaires et le contrôle clinique de l'asthme.7 Sur les 782 patients randomisés, tous avec un asthme léger à modéré (VEMS 50-85% de la valeur prédite), l'effet du montélukast était superposable à celui des stéroïdes dans le contrôle de l'asthme et les deux étaient supérieurs au placebo sur la diminution du nombre d'exacerbations et de recours à des corticostéroïdes systémiques. L'effet de la béclométhasone était toutefois significativement supérieur au montélukast sur l'amélioration du VEMS. Ces résultats divergent de ceux d'une étude comparant la fluticasone inhalée à petite dose (88 µg 2 x/j) avec le montélukast 10 mg/j.8 Dans cette étude la fluticasone était plus efficace pour diminuer la nécessité de recourir aux b2-agonistes et sur les symptômes. Toutefois ces deux études concordent sur l'amélioration significative du VEMS aussi bien sous corticostéroïdes inhalés que sous ALT.

Une étude de la Cochrane Library a récemment comparé selon des critères d'«evidence based medicine» l'effet des corticoïdes inhalés et des antileucotriènes dans l'asthme chronique.9 Cette revue de la littérature (1966 à février 2000) a évalué 137 études dont dix ont comparé au moins pendant trente jours les deux types de traitement avec évaluation de l'efficacité objective et subjective. Deux de ces études ont été publiées. Les résultats ne faisaient pas état de différence significative en terme d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale. Les corticoïdes étaient plus efficaces pour améliorer les fonctions respiratoires, la qualité de vie, pour diminuer les réveils nocturnes et la fréquence d'utilisation de b2-agonistes de courte durée d'action. Il était noté d'importants taux d'abandon avec les antileucotriènes.

 

Asthme chronique : ALT en seconde intention

Une revue systématique de treize études contrôlées chez l'adulte et l'enfant comparant l'association d'ALT ou de placebo à un traitement de corticostéroïdes inhalés a récemment été publiée.10 On peut en retirer les conclusions suivantes :

I L'ajout d'ALT aux doses recommandées n'aboutit pas à une réduction significative du risque de décompensation asthmatique nécessitant des corticoïdes systémiques.

I Les ALT n'ont pas permis une différence d'utilisation des corticoïdes

inhalés par rapport au groupe placebo ; dans les groupes sous montélukast le nombre de malades avec un mauvais contrôle de leur asthme, et donc sortis de l'étude, était moindre.

I L'intérêt de l'association du montélukast (10 mg/j) à un traitement de fond par béclométhasone (200 µg 2 x/j) a été étudié par Laviolette et coll.11 Dans une étude sur seize semaines quatre groupes ont été comparés : un en bithérapie (n = 193), deux en monothérapie (n = 201 et 200) et un placebo (n = 48). Une amélioration significative du VEMS était vue dans le groupe bithérapie par rapport aux deux groupes en monothérapie. Une diminution du VEMS était observée dans le groupe montélukast par rapport au groupe béclométhasone.

L'intérêt éventuel du montélukast résiderait dans l'association aux corticoïdes inhalés mais pas dans leur substitution.

 

Asthme induit par l'effort

Le refroidissement des voies aériennes ou le contact avec de l'air sec peut aboutir à la libération de médiateurs mastocytaires dont l'histamine et la formation de leucotriènes. Ces derniers, puissants bronchoconstricteurs ont été trouvés à des taux augmentés dans les urines après l'exercice. Les patients avec un asthme léger n'ont le plus souvent qu'une bronchoconstriction induite par l'effort, marqueur d'un contrôle inadéquat de leur asthme. Des études chez l'enfant et l'adulte ont montré le bénéfice des ALT dans la bronchoconstriction induite par l'effort.12,13 A l'arrêt du traitement, si l'on ne constate pas d'effet protecteur résiduel il n'y a toutefois pas d'effet rebond.12 L'intérêt des ALT par rapport aux b2-agonistes de longue durée d'action a été démontré dans deux études.14,15 Celles-ci soulignent l'absence d'induction de tolérance avec le montélukast per os 10 mg/j à huit semaines de traitement alors que dans le groupe salmétérol 2 x 50 µg/j on observait une tolérance et une diminution de la durée de bronchoprotection dans le temps. Cette dernière passait de 12 heures en début de traitement16 à 6-9 heures à quatre semaines. Une tolérance aux b2-agonistes de courte durée d'action à l'effort s'observe déjà après une semaine d'utilisation régulière.17 Le bénéfice des ALT dans l'asthme d'effort a pu être observé déjà deux heures après une première prise orale.14 La bronchoprotection avec le telukast tout comme avec le salmétérol n'est toutefois pas maximale et une adjonction prophylactique de b2-agonistes de courte durée d'action, avant un effort, s'avère parfois nécessaire.14 Ainsi les ALT ont un intérêt dans la prévention à long terme de la bronchoconstriction induite par l'effort. En cas de traitement intermittent, selon la fréquence d'utilisation, on préférera un b2-agoniste de longue ou de courte durée d'action.

 

Asthme induit par l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'asthme induit par l'aspirine affecte environs 10% des adultes avec un asthme.18 Il s'intègre le plus souvent dans une triade connue sous le nom de syndrome de Widal qui associe un asthme, une hypersensibilité à l'aspirine et une polypose naso-sinusienne. L'exposition de ces patients à

l'aspirine ou un autre AINS inhibant la cyclooxygénase 1 serait associée à un relargage excessif de leucotriènes. Une surexpression de LTC4 synthétase (fig. 1) dans les éosinophiles et les mastocytes bronchiques de même qu'une excrétion urinaire de LTE4 nettement augmentée chez les asthmatiques intolérants à l'aspirine ont pu être démontrées.18,19 La fréquence avec laquelle les inhibiteurs de la cyclooxygénase 1 provoquent des crises d'asthme dépend de la dose administrée, la puissance du médicament et la sensibilité individuelle.18 Ces observations, qui suggéraient un rôle crucial des leucotriènes dans l'asthme induit par l'aspirine, n'ont pas amené à des résultats cliniques probants. Si les études contrôlées révèlent effectivement une efficacité clinique,20 la protection est dans de nombreux cas incomplète et des réactions anaphylactoïdes graves avec bronchospasme restent possibles.21 On retrouve par ailleurs, dans un nombre significatif de cas, une augmentation des réactions au niveau des voies aériennes supérieures après test de provocation sous ALT.20 Néanmoins, chez des patients avec une intolérance à l'aspirine qui ont un asthme seulement partiellement contrôlé sous corticostéroïdes, Dahlen et coll. ont démontré un bénéfice significatif sur les symptômes pulmonaires, le VEMS et le peak flow avec l'adjonction d'ALT.22

Antagonistes des leucotriènes, rhinite allergique saisonnière et polypose naso-sinusienne

On estime que 20% de la population mondiale souffre de rhinite allergique. Elle se manifeste classiquement par une congestion nasale, des éternuements, une rhinorrhée et/ou un prurit nasal saisonniers. Elle peut considérablement réduire la qualité de vie des malades. Le profil inflammatoire de la rhinite allergique est relativement proche de celui de l'asthme.23 On a ainsi observé la présence de LTC4 dans les sécrétions nasales de sujets atopiques après des tests de provocation nasale allergénique.24 De plus l'instillation de leucotriènes dans le nez produit une obstruction nasale et une rhinorrhée.

Ces constatations qui montrent le rôle potentiel des leucotriènes dans la pathogenèse de la rhinite allergique ont donc donné lieu à plusieurs études randomisées contrôlées versus placebo, en majorité dans des populations souffrant de rhinite allergique saisonnière. Les résultats de ces études dans la rhino-conjonctivite saisonnière allergique semblent peu probants avec peut-être un intérêt en complément des traitements classiques.

Donnelly et coll.25 ont conduit une étude en double aveugle chez 164 malades avec rhino-conjonctivite saisonnière à l'ambroisie comparant le zafirlukast à un placebo. Une amélioration significative était notée sur l'obstruction, la rhinorrhée et les éternuements.

Pullerits et coll.26 ont fait une étude randomisée contre placebo sur trente malades comparant zafirlukast et béclométhasone en spray nasal dans la rhino-conjonctivite printanière. La béclométhasone était plus efficace pour contrôler tous les symptômes. Il n'y avait pas de différence significative

entre zafirlukast et placebo pour les scores nasaux.

Wilson et coll.27 ont étudié trente-huit adultes avec rhinite saisonnière sans asthme. L'étude randomisée en simple aveugle comparait trois groupes parallèles prenant tous de la cétirizine avec ajout soit de mométasone intranasal, montélukast ou placebo. Une efficacité significative par rapport au placebo était retrouvée pour tous les groupes traités par rapport aux scores cliniques et aux peak flow nasaux. Il n'y avait pas de différence entre les groupes avec traitement.

Meltzer et coll.28 ont comparé chez 460 malades avec rhino-conjonctivite printanière plusieurs traitements soit montélukast (10 mg/jour) et loratadine (10 mg/jour) soit montélukast à double dose (20 mg/jour), soit loratadine (10 mg /jour), soit placebo. La bithérapie était plus efficace que le placebo et les monothérapies sur les signes nasaux et conjonctivaux.

Une autre étude29 en simple aveugle avec cross-over a comparé, chez trente-sept malades avec une rhino-conjonctivite saisonnière aux pollens de graminées, l'association montélukast (10 mg/ jour) et loratadine (10 mg/jour) à un autre antihistaminique seul, la fexofénadine (120 mg), par périodes de deux semaines et à un placebo. Les malades étaient comparés selon une échelle clinique quotidienne nasale et oculaire et le PIF (Peak flow nasal inspiratoire). Les périodes avec les deux traitements étaient plus efficaces que les périodes de placebo. Une efficacité comparable était trouvée pour les deux schémas thérapeutiques. Dans une étude multicentrique effectuée sur 1302 patients avec une rhinite allergique saisonnière,30 Philip et coll. observaient une baisse significative des éosinophiles dans le sang périphérique sous montélukast 10 mg/j. A noter que la loratadine, anti-histaminique non sédatif, permettait aussi d'améliorer les différentes données mesurées à la fin de l'étude.

Une seule étude31 non contrôlée a comparé un ALT (pranlukast) à un antihistaminique (méquitazine) chez seize malades souffrant d'une rhinite allergique perannuelle aux acariens. Une amélioration significative du blocage mesuré à la rhino-manométrie était observée avec le pranlukast.

Dans la polypose naso-sinusienne il n'y a pas d'étude contrôlée versus placebo en double aveugle. Une étude compare les ALT avec les corticostéroïdes intra-nasaux associés aux antihistaminiques, après ablation des polypes chez des patients présentant un syndrome de Widal.32 Les résultats montrent un bénéfice identique dans les deux groupes par rapport au score clinique, et d'obstruction nasale avec une absence de récidive des polypes au CT après sept mois de traitement. Les patients sous montelukast relevaient en plus une diminution de l'usage des corticostéroïdes et brochondilatateurs inhalés pour leur asthme.

Antagonistes des leucotriènes et urticaire chronique

Pour des malades avec une urticaire chronique résistant aux anti-histaminiques, certains auteurs préconisent l'utilisation de traitements moins classiques comme des immunosuppresseurs (corticostéroïdes, ciclosporine) ou des perfusions d'immunoglobulines voire des plasmaphérèses. Les causes et la pathogenèse de l'urticaire chronique sont encore mal comprises. Il a été postulé que des médiateurs différents

de l'histamine (kinines, prostaglandines, leucotriènes) pouvaient jouer un rôle non négligeable dans ces cas résistant aux anti-histaminiques. Ces dernières années, quelques études ouvertes et cas isolés de traitement de l'urticaire chronique ont été rapportés avec le zafirlukast, le montélukast et le zileuton. Toutes ont révélé des cas d'amélioration ou de guérison de l'urticaire chronique. Certaines montraient un taux de réponse dans plus de 50% des cas résistant aux anti-histaminiques.33 Plus récemment des études contrôlées en simple ou double aveugle ont été publiées34,35,36 mais les résultats sont divergents. Deux de ces études montrent, sous montélukast, une amélioration significative des scores cliniques dans l'urticaire chronique idiopathique35 et dans l'urticaire chronique avec intolérance aux additifs alimentaires et/ou l'aspirine.34 Une autre étude qui a comparé chez quarante-six patients le zafirlukast 20 mg 2 x/j au placebo sur six semaines puis en cross-over36 concluait à l'absence de bénéfice de cet ALT sur la base d'un score clinique de symptômes, du status, et de la nécessité à recourir à un anti-histaminique en supplément. Ici, on observait des rémissions dans le groupe placebo et zafirlukast dans 40% des cas. Cette divergence entre les études contrôlées fait surgir la question de l'évolution naturelle hautement variable de l'urticaire chronique. Une rémission spontanée pourrait en effet expliquer l'efficacité relative des ALT dans certaines de ces études. On remarque également dans la plupart des cas l'utilisation concomitante d'un anti-histaminique avec les ALT. Un éventuel effet synergique en prise simultanée pourrait également expliquer ce bénéfice.

Antagoniste des leucotriènes et dermatite atopique (DA)

Sur la base d'observations d'augmentation prolongée de LTE4 dans les urines de patients avec une DA et d'infiltration d'éosinophile dans les lésions de DA, plusieurs études tentent de montrer une efficacité des ALT dans cette indication. Les résultats de deux études contrôlées versus placebo en double aveugle avec des collectifs de huit22 et vingt21 patients ont été rapportés. Ils montrent une diminution modeste mais significative des scores cliniques subjectifs et objectifs (SCORAD) sous montélukast 10 mg/j par rapport au placebo dans la DA légère ou modérée37 à sévère38

après environ un mois de traitement. Comparé à un traitement associant un anti-histaminique oral, un macrolide oral, des émollients et corticostéroïdes topiques, le montélukast 10 mg/j était aussi efficace dans la DA chez l'adulte.39

Chez l'enfant, une étude placebo contrôlée en cross-over démontre également une efficacité des ALT par rapport au placebo.40 Bien qu'encourageants, ces résultats nécessitent d'être confirmés dans des études à plus large échelle.

ALT et pathologies rares

Plusieurs cas d'utilisation anecdotique d'ALT méritent également d'être mentionnés.

Ainsi, on rapporte la disparition sous montélukast 10 mg/j de symptômes digestifs liés à une gastroentérite à éosinophiles.41 Le mécanisme d'action présumé est l'inhibition du LTD4, puissant facteur chimiotactique des

éosinophiles.

Les malades souffrant du syndrome de Sjögren-Larson (ichtyose congénitale avec retard mental et spasticité) pourraient également bénéficier des ALT. Le zileuton permettrait en effet une diminution significative du prurit, particulièrement invalidant, dans cette maladie.42 En effet, elle est liée à un déficit de l'alcool NADH oxydoréductase qui intervient dans la dégradation du LTB4.

ALT et syndrome de Churg-Strauss

L'association de syndrome de Churg-Strauss à l'usage d'ALT a été décrite dans la littérature dans un nombre important de cas. La signification de cette association reste cependant peu claire. Certains auteurs sont d'avis que les ALT permettent de diminuer les corticostéroïdes et démasquent ainsi un syndrome de Churg-Strauss latent.43 D'autres auteurs soutiennent un rapport de causalité en se référant à l'absence de cas rapportés avec le zileuton, inhibiteur de la 5-lipooxygénase, qui permet également d'inhiber la formation de LTB4, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles (fig. 1).44 Pour ajouter à la controverse, très peu de cas ont été décrits en absence de diminution des corticostéroïdes et certains se sont déclarés lors de la diminution des corticostéroïdes en absence d'ALT. Dans plusieurs cas on relève que l'apparition de la phase vasculitique pourrait coïncider avec l'évolution naturelle de la maladie, indépendamment de la présence d'ALT.45

Conclusions

Dans l'asthme chronique, l'effet bénéfique des ALT par rapport aux corticostéroïdes est moindre sur les paramètres de contrôle clinique de l'asthme en première intention.7,8 En seconde intention, les ALT associés aux corticostéroïdes inhalés pourraient améliorer de manière modeste le contrôle de l'asthme par rapport aux corticostéroïdes seuls.10 L'adjonction d'ALT ne devrait ainsi pas être recommandée comme substitut à une augmentation des stéroïdes inhalés. Si l'adjonction d'ALT entraîne potentiellement un meilleur contrôle clinique de l'asthme, l'effet sur l'épargne des corticostéroïdes n'est pas quantifiable pour l'instant.10,46

Si dans l'asthme d'effort, les ALT se différencient des autres traitements (b2-agonistes de longue ou courte durée d'action, chromones) par l'absence de diminution du degré de bronchoprotection à long terme, ils n'ont pas une efficacité optimale dans la protection de la bronchoconstriction induite par l'aspirine et il est donc préférable d'éviter les AINS plutôt que de prescrire des ALT. Toutefois, en cas d'asthme mal contrôlé, l'adjonction d'ALT au traitement stéroïdien inhalé peut apporter un bénéfice dans le contrôle d'asthmes associés à une hypersensibilité à l'aspirine.

Concernant l'urticaire chronique, les ALT seuls ne semblent pas représenter de bénéfice aux doses usuelles par rapport aux anti-histaminiques. En revanche en association, un effet synergétique est possible.

Dans la dermatite atopique, les études ont été conduites avec des

collectifs de patients réduits ne permettant pas pour l'instant de conclure quant à l'utilité en première intention des ALT dans cette indication.

Dans le syndrome de Churg-Strauss, l'implication des ALT reste controversée, mais la tendance va plutôt vers l'absence de causalité. Une attitude prudente reste cependant de règle.

En résumé, ce rapide survol des ALT permet de se rendre compte qu'il s'agit d'une classe de médicaments dont le premier avantage est son profil pharmacologique et sa bonne tolérance. Que ce soit dans l'asthme chronique, l'urticaire chronique idiopathique, la rhinite allergique, la polypose naso-sinusienne ou la dermatite atopique, les ALT peuvent être utiles en seconde intention en association avec un autre traitement. En première intention, il n'y a pas d'équivalence avec les traitements de fond habituellement prescrits dans les pathologies qui ont été énumérées à l'exception de l'asthme d'effort.

 

W

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Cet article vient de la Revue Médicale Suissewww.medhyg.ch

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Les causes des rhinites : des allergènes variés

Les acariens de la poussière de maison représentent la cause principale des rhinites dans les régions tempérées, devant les pollens, les phanères animales, les moisissures et les blattes. Toutefois ce classement varie selon les pays : dans les pays scandinaves où le froid et la sécheresse de l'air sont contraires au développement des acariens, les allergènes impliqués sont les animaux, les pollens (bouleau) et les moisissures. Dans les maisons, la particule fécale d'un acarien est l'équivalent d'un grain de pollen : elle mesure environ 20 microns (1). Elles ne sont pas en suspension dans l'air, sauf si elles sont véhiculées par des particules. Par contre les allergènes du chat et du latex sont aéroportés, ce qui explique la survenue très rapide des symptômes. Contrairement à des idées acquises, il n'existe par valeurs seuil (de 2 à 10mg de Derp1 par gramme de poussière de maison. exposant à l'acquisition d'une sensibilisation (production d'IgE spécifiques) ou d'une allergie (production d'IgE spécifiques + symptômes cliniques). L'hétérogénéité génétique de la réponse immunitaire aux allergènes des acariens explique qu'il puisse exister des sujets " hypersensibles ", " sensibles " et même " résistants " (2). Ainsi, chez les " hypersensibles ", une diminution même modéré de la concentration en allergène des acariens améliore significativement les symptômes (3). Les grains de pollen transportés par le vent (anémophiles par opposition à ceux transportés par les insectes appelés entomophiles) mesurent de 5 microns (pollens légers) à 200 microns (pollens lourds). En moyenne, ils mesurent de 20 à 60 microns et sont arrêtés par les voies aériennes supérieures : quelques uns peuvent pénétrer dans les sinus et les voies aériennes inférieures, surtout si l'allergique même une vie active, en particulier une activité physique. Les individus allergique aux pollens peuvent être gênés à l'intérieur des maisons où les pollens pénètrent et se concentrent pendant les 2 mois qui suivent le pic de la grande saison pollinique (4). La poussière de maison est une mosaïque d'allergènes. En sus des acariens phanérophages, elle comporte les phanères et poils d'animaux (chats, chiens, petits animaux de compagnie), les moisissures, les blattes, les grains de pollens, divers insectes (puces, punaises), des larves de Dermestidae, des micro-algues vertes de type Chlorella, des grains de pollens, et même des protéines humaines. Le chat est l'un des allergènes les plus puissant, présent dans des particules aéroportées. De plus, cet allergène est transporté dans les lieux publics, en particulier les écoles, par les vêtements des possesseurs de chats : il peut alors déclencher des symptômes chez les allergiques aux chats qui n'oint pas (ou plus) de chats chez eux ! La place des moisissures, Alternaria alternata en particulier est sous-estimée dans notre pays ; leur rôle pathogène est important en Arizona ou en Australie où Alternaria a provoqué des asthmes à crises soudaines et graves (5).  

Références1. Platts-Mills TAE. The role of allergens in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol 1998; 

101: s364-s366. 2. Kuehr J, Frischer T, Meinert R, Barth R, Forster J, Schraub S, Urbanek R, Karmaus W. Mite 

allergen exposure is a risk factor for the incidence of specific sensitization. J Allergy Clin Immunol 1994 ; 94 : 44-52. 

3. de Blay F, Casel S, Spirlet F, Pauli G. Éviction des allergènes : intérêt et limites. Rev fr Allergol 2000 ; 40 : 367-371. 

4. Yli-Panual E, Rantio-Lehtimaki A. Birch-pollen activity of settled dust in rural and urban homes. Allergy 1995 ; 50 : 303-307. 

5. 0'Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP. Exposure to an aero-allergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med 1991 ; 324 : 359-363 

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34.http://www.allergique.org/spip.php?article2906

Effets du montelukast sur les symptômes de rhinite chez les patients ayant un asthme et une rhinite allergique saisonnière. : George Philip ; Anjuli S. Nayak ; William E. Berger ; Francisque Leynadier ; France Vrijens ; S. Balachandra Dass ; Theodore F. Reiss

dans Current Medical Research and Opinion Volume : 20 Number : 10 Page : 1549 — 1558

 Objectif de l’étude :

Le but de ce travail a été d’évaluer le traitement par montelukast 10 mg par jour pour traiter une rhinite allergique, chez des patients ayant une rhinite allergique symptomatique et un asthme actif, durant la saison pollinique.

 Méthodologie : Il s’agir d’une étude multicentrique portant sur 881 patients (age : de 15 ans à 85 ans),

ayant : o une sensibilité à des allergènes saisonniers,

o des symptômes de rhinite allergique saisonnière

o et un asthme actif.

Après une période en simple aveugle avec un placebo pendant 3 à 5 jours, les patients ont été randomisés en 2 groupes :

o l’un avec 10 mg de montelukast (n=415)

o et l’autre groupe avec un placebo (n=416)

pendant 2 semaines, en double aveugle pendant la période de traitement actif.

Objectifs principaux : Le score quotidien de symptômes de rhinite, la moyenne de jours symptomatiques nasal et de symptômes nocturnes et une appréciation quotidienne globale par le patient sur une échelle de 0 à 3.

 Résultats : Le montelukast réduit le score quotidien symptomatique sur le plan nasal avec une

différence entre montelukast et placebo par rapport à la moyenne de - 0.12 (IC95% : -0.18 à -0.06, p<0.001).

Une amélioration identique est observée :

o sur le score quotidien des symptômes nasaux (-0.14, IC95% : -0.21 à -0.07, p<0.001)

o et sur le score symptomatique nocturne (-0.10 [-0.16, -0.04 ; p ≤ 0.001]).

Des améliorations (p<0.05) sont également observées pour :

o les symptômes quotidiens oculaires

o et sur les objectifs secondaires comme les évaluations globales de la rhinite allergique par les patients et par les médecins ainsi que sur le score de qualité de vie de la rhino conjonctivite.

L’analyse montre une amélioration des symptômes de rhinite numériquement plus importante (bien que non statistique) chez les patients ayant un asthme plus sévère au début de l’étude.

Le montelukast entraîne une amélioration de l’échelle d’évaluation globale de l’asthme par les patients et par les médecins : la différence en moyenne est de -0.24 (-0.41 à -0.06, p<0.008), et de -0.17 (-0.33 - -0.01, p<0.037).

De façon similaire, le recours au béta2 mimétique courte durée d’action est réduit sous montelukast (p<0.005).

 Conclusion : Le montelukast entraîne une amélioration significative des symptômes de la rhinite

allergique, tout en entraînant une amélioration bénéfique de l’asthme, chez des patients ayant à la fois une rhinite et un asthme.

L'avis du rédacteur : 

Dans ce travail multicentrique réalisé pendant la saison pollinique, les auteurs démontrent que le montelukast réduit la symptomatologie nasale et oculaire, appréciée aussi bien sur les scores symptomatiques que par les scores de qualité de vie, tout en réduisant la

symptomatologie asthmatique et le recours aux Béta2mimétiques.

Ce travail est très intéressant et important en pratique quotidienne.

En effet il est maintenant bien admis et démontré que les patients asthmatiques ont dans plus de 85% des cas une rhinite associée. Méconnaître cette rhinite est un facteur d’aggravation de l’asthme. N’agir que sur le versant bronchique pour améliorer la symptomatologie asthmatique serait donc une erreur et il est indispensable de prendre en charge correctement la rhinite associée avant d’augmenter la pression thérapeutique au niveau bronchique.

L’idéal est bien entendu de proposer des traitements permettant à la fois de contrôler la muqueuse nasale et la muqueuse bronchique puisque le mécanisme physiopathologique sous jacent est le même : une inflammation secondaire post allergique immédiate.

Le montelukast est le seul antileucotriène disponible actuellement en France. Cette nouvelle classe thérapeutique potentialise au niveau bronchique l’action des corticoïdes locaux et a un effet broncho-protecteur en particulier de l’asthme d’effort. Mais ce médicament administré per os et agissant par voie sanguine devrait agir également au niveau nasal.

Cette étude démontre qu’il y a bien une action bénéfique avec une réduction significative des scores symptomatiques de rhinite, de jour comme de nuit, ainsi qu’une diminution des symptômes oculaires avec une bonne amélioration de la qualité de vie tout en ayant un effet bénéfique sur l’asthme.

Il s’agit donc d’une molécule permettant un traitement global de la maladie asthmatique à la fois dans son expression bronchique et dans son expression nasale.