ALL Anak Protokol

8/17/2019 ALL Anak Protokol

1/33

PROTOKOL PENGOBATAN

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK - 2013

(INDONESIAN CHILDHOOD ALL- 2013 PROTOCOL)

I. PENDAHULUAN

Rasioa!isasi

Leukemia akut adalah keganasan primer di sumsum tulang , pada anak

merupakan 35 % dari kanker anak. Delapan puluh persen merupakan Leukemia

Limphoblastik Akut (LLA) dan 20 % Leukemia mieloblastik akut (LMA) . Leukemia

limoblastik akut adalah pen!akit keganasan !ang ber"iri khas iniltrasi progresi dari

sel limoid imatur dari sumsum tulang dan organ limatik !ang dikenal sebagai

limoblas .Di #ndonesia saat ini terdapat sekitar $0.000.000 anak dibaah usia &5

tahun. Diperkirakan ada sekitar 3000 kasus LLA baru anak setiap tahunn!a.

Mostert dkk tahun 200' di og!akarta melaporkan baha dari semua penderita

LLA, 35 % menolak pengobatan, 23% mengalami kematian !ang berhubungan

dengan pengobatan, 22% mengalami perburukan atau kekambuhan dan 20 %

mengalami event- free survial . emuan ini kurang lebihn!a *uga menggambarkan

situasi di #ndonesia se"ara umum.

+ebagai negara !ang berkembang #ndonesia menghadapi masalah !ang

sama dengan negara berkembang !ang lain, seperti sistem pelaporan !ang masih

belum baik, malnutrisi, ineksi, bia!a protokol pengobatan dan pengobatan suporti

!ang minimal. Di negara berkembang, ban!ak aktor berpengaruh negati terhadap

hasil pengobatan LLA anak . #neksi men*adi pen!ebab utama dari kematian pada

keganasan. Meskipun ban!ak kema*uan pada pengobatan antineoplastik, ineksi

masih men*adi komplikasi !ang bermakna. enderita mengalami berbagai keadaan

klinis keganasan dan imunodeisiensi akibat pengobatan ataupun karena proses

pen!akitn!a sendiri. #neksi men*adi pen!ebab kematian dan kesakitan pada anak

dengan kanker, "ontohn!a leukemia dapat mengganggu ungsi normal imunitas.

-bat !ang digunakan untuk pengobatan leukemia bersiat mielosupresi dan toksik

1


2/33

pada epitel mukosa sehingga penderita berisiko ter*adi ineksi bakteri dan atau

*amur.

#neksi merupakan pen!ulit utama pada anakanak dengan leukemia akut dan

men!ebabkan kematian.re/alensi ineksi pada penderita dikarenakan penggunaan

obat sitotoksik, kortikosteroid, antibiotik spektrum luas, lama raat inap di rumah

sakit, gangguan pada imunitas seluler dan humoral, neutropenia, dan disungsi

neutrophil.Meskipun didapatkan akta baha ineksi parasit di usus lebih sering dan

masih men*adi masalah di negara berkembang, beberapa penelitian menemukan

baha tidak didapatkan ineksi parasit pada anakanak dengan leukemia selama

pengobatan. enemuan ini tidak dapat me!ingkirkan kemungkinan ter*adi ineksi

parasit pada saat diagnosis.engobatan dengan mebendaole mungkin dapat

diindikasikan sebelum memulai pemberian steroid.+elain ineksi, malnutrisi *uga mempun!ai pengaruh !ang signiikan

terhadaphasil pengobatanLLA.Malnutrisi dapat ter*adi pada semua ase

pengobatan.Ada beberapa alasan ter*adin!a penurunan asupan gii.+alah satun!a

karena adan!a sitokinsitokin seperti tumor nekrosis ala !ang men!ebabkan

anoreksia.1ek sitokin pro inlamasi sudah diteliti sebagai pen!ebab berbagai

enomena metabolik pada kanker. en!ebab lain turunn!a asupan gii, anoreksia

dan eek pada gastrointestinal adalah kemoterapi dan radioterapi. erusakan

mukosa berhubungan dengan dosis obat, dosis obat !ang tinggi pada terapi induksi

meningkatkan resiko toksisitas pada mukosa, pola peningkatan dosis, continuous

infusion(/ersus dosis bolus) dan pengobatan kombinasi kemoterapi.Dosis

kemoterapi !ang tinggi sering men!ebabkan mukositis oral !ang n!eri sehingga

mengurangi asupan gii sampai beberapa minggu.1ek pengobatan pada

gastrointestinal meliputi esoagitis dan enteritis dengan malabsorpsi dan diare

dimana ter*adi peningkatan sensiti/itas terhadap rasa pahit enomena

men!ebabkan berkurangn!a asupan gii dan kesulitan pemberian suplemen

oral.han,200' melaporkan baha penggunaan nasogastric tube feeding sangat

bermanaat.4an!ak penelitian melaporkan penderita !ang mengalami kemoterapi

dan radioterapi mengkonsumsi *umlah nutrisi !ang lebih sedikit, !ang berisiko

men!ebabkan ter*adi keseimbangan energi !ang negati dan kekurangan

mikronutrien.+ebagai "ontoh, lebih dari 23 rema*a LLA mengkonsumsi kurang dari

$0% kebutuhan diet harian.

2


3/33

Demam dan netropenia pada penderita kanker merupakan keadaan gaat darurat

dan membutuhkan e/aluasi raat inap dan pengobatan antibiotik spektrum luas.

endekatan !ang agresi disarankan karena '0% dari demam netropeniini

disebabkan oleh ineksi bakteri baik dengan atau tanpa bakteriemia.Meskipun pendekatan ini mengurangi angka kematian, penderita dapat mengalami

eek !ang tidak diinginkan seperti toksisitas anti mikroba, ineksi nosokomial,

superineksi *amur serta dampak psikologis dan inansial dari pengobatan di rumah

sakit. +antola!a dan kaankaan melaporkan pada penelitian prospekti,

multisenter,dengan tu*uan menge/aluasi aktor risiko !ang berhubungan dengan

ineksi bakterial pada anakanak dengan kanker, netropeni dan demam. endekatan

!ang selekti pada anakanak dengan demam netropenia akan bermanaat pada

populasi anak dengan kanker dan pada sistem pemeliharaan kesehatan pada

negara berkembang dan ma*u. hususn!a bagi penderita !ang tinggal *auh dari

rumah sakit (per*alanan lebih dari & *am), antibiotik oral spektrum luas harus tersedia

di rumah dan harus segera diberikan bila penderita panas ("ontoh6 "iprolo7a"in).emoterapi masih men*adi pengobatan satusatun!a penderita anakanak

dengan LLA meskipun bia!an!a "ukup tinggi.4eberapa negara men!ediakan

protokol untuk menghemat bia!a dengan tetap mempertimbangkan hasil

pengobatan.rotokol pengobatan !ang sederhana memberikan hasil !ang baik

(8eerman &99').engobatan kemoterapi !ang terdiri dari obat sitostatika memiliki

eek samping !ang umum dan unik tergantung dari *enis obat.+ebagai "ontoh

rednison dan deksametason, merupakan obat sitostatika !ang paling murah dan

eekti pada ALL dan limoma.edua obat ini merupakan steroid tetapi mempun!ai

eek !ang berbeda pada eek anabolik atau muscle building steroid.rednison dan

deksametason men!ebabkan berkurangn!a massa otot, kelemahan dan

men!ebabkan penumpukan lemak di a*ah dan perut serta men!ebabkan hipertensi

dan peningkatan kadar gula darah (diabetes). +emua dari eek ini bersiat sementara

dan memerlukan diet khusus, pengobatan diabetes atau kontrol tekanan darah

selama pemberian prednison atau deksametason.+a!angn!a, pengobatan steroid

meningkatkan kemungkinan ter*adin!a ineksi !ang serius. :e*ala panas dan n!eri

akan berkurang sehingga akan men!ulitkan diagnosis. ;ika steroid diberikan dalam

*angka aktu !ang lama akan men!ebabkan kelemahan pada tulang dan mudah

patah pada tulang pinggul dan tulang belakang. +emua eek samping ini harus

diperhatikan selama ase pemberian kemoterapi.

3


4/33

#ndonesia merupakan salah satu negara berkembang !ang saat ini

melakukan re/isi terhadap protokol LLA sebelumn!a.+edikit penelitian atau data di

#ndonesia !ang membahas tentang toksisitas kemoterapi.Data !ang ada han!a

terbatas pada angka kematian berkisar 30% tanpa ada pen*elasan pen!ebab

kematian pada anakanak dengan LLA.Masih ada kemungkinan baha kombinasi

steroid dengan daunorubi"in pada ase induksi men!ebabkan tinggin!a angka

kematian. ada beberapa senter menggunakan deksametason dan daunorubi"in

pada ase induksi, tetapi di negara berkembang kombinasi ini tidak didukung oleh

pengobatan suporit !ang intensi karena keterbatasan sumber da!a dan sosio

ekonomi keluarga. Diperlukan penelitian berkesinambungan untuk men!usun

protokol !ang sesuai !ang mampu memberikan hasil !ang optimal pada penderita

anak dengan LLA di negara berkembang.;ika kita menga"u pada pengalaman

negara ma*u, mereka men!usun protokol dan menge/aluasi se"ara rutin sampai

mendapatkan protokol !ang terbaik dengan sedikit eek samping dan hasil

pengobatan !ang baik.

4eberapa kali telah diadakan pertemuan oleh asional #katan Dokter Anak #ndonesia dari masingmasing

institusi pendidikan dokter spesialis anak di seluruh #ndonesia, rapat ker*a untuk

menge/aluasi program


5/33

A. T#$#a #%#%&. Men!ediakan panduan pengobatanLLA anak di #ndonesia.2. Melakukan e/aluasi penggunaan protokol LLA #ndonesia 20&33. Meningkatkan keberhasilan pengobatan penderita LLA anak di #ndonesia

B. T#$#a &'#s#s

&.


6/33

C tidak perlu 4M ulang

4M ulang setelah ase induksi

enilaian respons steroid dilakukan dengan menghitung *umlah sel blast darah tepi

pada hari ke$. ada kelompok +@, bila didapatkan *umlah sel blastE &000mm3

maka pasien pindah ke =@, dikategorikan sebagai steroid oor resonse.

+edangkan bila blastF &000mm3, maka tetap berada sesuai kelompok risiko

(steroid good resonse)

I. KRITERIA DEFINISI DAN FOLLO* UP

6


7/33

K+i,+ia ia/osis

Diagnosis LLA berdasarkan anamnesis, pemeriksaan isik dan laboratorium berupa

karakteristik morologi dan pemeriksaan sitokimia dari aspirasi sumsum tulang.

emeriksaan morologi menggunakan klasiikasi GA4 ( French !merican British ).

ersentase sel blast !ang ditemukan pada sumsum tulang minimal 25%. ;ika

mungkin, dilakukan pemeriksaan immunophenot!ping .

K!asii&asi LLA +asa+&a FAB

+e"ara umum diklasiikasikan berdasarkan morologin!a kemudian dimasukkan

dalam kriteria grup !ang disebut dengan GA4 group.

abel 2. GA4 t!pe L& dan L2

riteria +kor

=igh >u"lear 6 "itoplasmi" ratio E B5% sel H

Lo >u"lear 6 "!toplasmi" ratio E25% dari sel

>u"leous 6 0& (ke"il) E B5% dari sel H

>u"leoli 6 & atau lebih (prominent) E 25% dari sel

#rregularmembran inti tidak teratur E25% sel

+el besar E50% dari sel (besar I 27 normal limosit)

(4ennett J Kato/sk! dkk &9$&)

idak dimasukkan kriteria bila 6 a. kriteria #ntermedia, b. inti membran regularE B5%

dan , " . F50% besar sel, ukuran !ang heterogen memberikan nilai H dan ?

Dari deinisi tersebut, bila total skor 0 sampai H2 ditetapkan sebagi diagnosis L&,

sedangkan skor & sampai adalah L2. riteria L3 tidak diubah dan sistem skoring

ini men*adi sangat penting. LLAL3 berarti didapatkan kriteria seluruhn!a kun"in!a

adalah didapatkan ukuran sel !ang besar dan sitoplasma basoil !ang sangat padat.

+ebagian besar memiliki inti !ang prominent. 8akuola !ang prominent ban!ak

terlihat paa L& dan L2.

+aat diagnosis telah ditegakkan lakukan komunikasi !ang baik, inormasi benar dan

tepat tentang pen!akit !ang diderita pasien kepada orang tua. 1dukasi kepada

orang tua *uga dilakukan agar paham terhadap kondisi keadaaan sakit !ang diderita

7


8/33

pasien. Mungkin dibutuhkan aktu untuk pemahaman kepada orangtua agar

mengi*inkan anakn!a untuk memulai terapi

K+i,+ia a!#asi ,+ai

a. +emua kasus LLA harus di registrasi dengan baik, e/aluasi aktor risiko , dan

kemudian bandingkan hasil terapi !ang kita peroleh dengan hasil terapi !ang

ada diliteratur.

b. =asil terapi induksi die/aluasi setelah terapi ' minggu dengan melakukan

aspirasi sumsum tulang

". @emisi komplit (comlete remission) 6

• =asil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang didapatkan leukemic blast

kurang dari 5% dari 200 sel berinti

• idak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan darah tepi

• idak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan "airan "erebrospinal

• idak didapatkan iniltrasi sel leukemi pada bagian organ tubuh !ang lain.

d. @emisi tidak komplit (incomlete remission) 6

• Didapatkan 520% sel blast pada sumsum tulang. Dilakukan ulangan

pemeriksaan sumsum tulang B& hari kemudian.

e. ambuhrelap (Relase) 6

• Lebih dari 20% blast diantara 200 sel inti pada sumsum tulang

• Dan atau didapatkan leukemi" blast pada darah tepi

• Danatau "erebromeningeal leukemia adan!a limoblast pada apusan

dari sample "airan serebrospinal !ang diambil dengan inter/al 2 *am

8


9/33

• Dan atau adan!a leukemic infiltrate ditempat lain

4iopsi testis harus dilakukan dengan dugaan adan!a relaps testis

Diisi Risi&o Biasa (S,aa+ Ris&) 4

- idak didapatkan tandatanda dari @isiko tinggi ( "igh Risk )

Diisi a+i Risi&o ,i//i (Hi/' Ris&) 4

- ada saat didiagnosis 6 salah satu dari kriteria dibaah ini

o


10/33

amun setelah pemberian sitostatika selesai, transusi

komponen sel darah merah diberikan hingga kadar =b men"apai E &0 gdl

(oksigenasi *aringan dianggap "ukup optimal pada kadar =b $ ? &2 gdl )

(untuk lebih *elasn!a lihat lampiran transusi darah)

• ;ika trombosit F 50.000mm3saat pemberian intratekal !ang pertama, beri

transusikomponen trombosit (lihat lampiran tranusi darah)

• Dian*urkan untuk memeriksa immature lateletfraction(#G).

• 4ila ada trombositopenia disertai dengan tanda perdarahan mutlak diberi

transusi konsentrat trombosit.

• ;ika trombositopenia berkepan*angan, dapat diberikan transusi trombosit

bersamaan tindakan intratekal (#), atau segera setelah selesai melakukan #.

• ransusi plasma segar beku men*adi pilihan bila ada perdarahan !ang

disebabkan karena aktor koagulasi, !ang dibuktikan dengan peman*angan

10


11/33

dari *alur intrinsik dan atau ekstrinsik dari pemeriksaan aal hemostasis.

>utrisi

Direkomendasikan untuk pemberian nutrisi !ang adekuat sebelum memulai

kemoterapi terutama pada kasus malnutrisi, intake kalori harus dipastikan,

*angan ragu menggunakan >: (nasogastric tube). (lihat lampiran nutrisi)

engendalian ineksi

+enantiasa men"u"i tangan sebelum dan sesudah memeriksa pasien.eriksa rutindan men*aga kebersihan mulut dan mandi sikat gigi,hindari

ter*adin!a luka dan perdarahan gusi dengan tidak menggosok gigi terlalu keras.

idak diperlukan proilaksis antibiotik,maupun anti *amur (utaman!a deri/ataol lukonaol,itrakonaol) maupun dekontaminasi usus. ;ika terdapat

sepsis, pemberian sitostatika menunggu perbaikan keadaan umum minimal

372 *am dengan pemberian antibiotika intra/ena.

>amun *ika ineksi ringan, pemberian sitostatika bersamaan dengan antibiotika.• #ral "$giene 6 sikat gigi, kumur dengan antiseptik apapun. ontrol ke dokter gigi

untuk peraatan gigi kebersihan mulut bebas dari okus ineksi pada saat

sakit dan tiap ' bulan.• onsul = untuk men"ari okus ineksi• arasit 6 obat "a"ing (mebendaol 500 mg dosis tunggal atau 27&00 mg selama 3

hari albendaol 200 mg dosis tunggal pirantel pamoat &0&2,5 mgkg44)

dapat diberikan pada anak !ang baru didiagnosis.• engobatan "otrimo7asolproilaksis (dosis mgkg trimethoprim dan 20mgkg

sulametho7aole) dosis 2 kali per hari selama 3 hari per minggu merupakan

rekomendasi kuat untuk men"egah ineksi dari *ero/e"ii,diberikan segera

setelah selesai ase konsolidasi.• emeriksaan status gii pada aal pengobatan, setelah induksi, konsolidasi, reinduksi, dan rumatan sebelum blok steroid.

• emeriksaan status nutrisi termasuk 6. Anamneses ria!at tumbuh kembang. Antropometri

• 4erat badan dan tinggi badan diukur dengan menggunakan %"# gro&th chart . emeriksaan laboratorium 6 e/aluasi hitung *enis, >a' ' a' *' ureum' kreatinin'albumin, +:-, +:, bilirubin direk, bilirubin total.asam urat, p= urin

11


12/33

2. Fas I#&si

+itostatika !ang digunakan pada pengobatan induksi terdiri dari prednisone

(@1D), /in"ristine (8K@), LAsparaginase (LAsp), Daunorubi"in (D>@), dan

methotre7ate ( MN ) intratekal.

rednisone 6 digunakan pada standard risk (@4) dan high risk (@).

ada @4, indo period diberikan dosis '0 mgm2 per oral dibagi dalam 3 dosis

selama & minggu. +elan*utn!a diberikan 0 mgm2 selama 5 minggu (total '

minggu). +etelah 5 minggu dosis harus diturunkan setiap 3 hari men*adi separuh

dosis sebelumn!a, dan berhenti pada hari ke 2.

ada @ dosis ditingkatkan se"ara bertahap.

;ika 4M tertunda hingga B&0 hari setelah prednisone selesai, maka risiko

rebound cell ( hematogones ).

RISIKO BIASA

Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison

60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 in!s

"-#sp $500 I%/mg2 &'

()*s "C&

()*s d*r*+ epi

(MP ∇ ∇

12

40 mg/m2Window


13/33

* Bila BMP i!a" #$mi%i& in!u"%i !ilan'u"an %$%uai !$nganminggu "$-5 (#))")lR

4ila tidak di*umpai sel blast pada pemeriksaan liuor , terapi intratekal han!

menggunakan MN, 4ila di*umpai sel blast pada pemeriksaan liuor,menggunakan

MN tripledrug (MNdeksametasonaraK ), 27 seminggu dilakukan sampai

negati/e37 berturutturut

Apabila ter*adi relaps K>+ akan dikelola se"ara khusus.

dosis 30 mgm2, bila tidak ada dapat diganti Do7orubi"in 20 mgm.

R+SIKO I,I

Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison

60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 in!s

"-#sp $500 I%/mg2 &'

()*s "C&

()*s d*r*+ epi

(MP ∇ ∇

13

40 mg/m2


14/33

8inkristin (8K@) 6

- Dosis &,5 mgm2 (dosis mak 2mg) #8 pada hari B, &, 2&, 2$, 35 dan 2 (dalam

&0 ml >aKl 0,9% se"ara bolus #8 pelan dalam 5 menit).

Daunorubisin (D>@)intra/ena 4

- untuk risiko biasa diberikan 2 7 selama induksi !aitu hari ke 2& dan ke 2$

dengan dosis 30 mgm2.- untuk pasien risiko tinggi dosis 30 mgm2 , diberikan kali pada hari ke2&,

2$, 35,dan ke 2( D>@ dilarutkan dalam >aKl 0,9 % &00 "" diberikan se"ara

drip #8 dalam & *am ).

L Asparaginase (LAsp) (*enis LAsp 1 "oli) 6

- ada risiko biasa dan risiko tinggi diberikan mulai hari ke & minggu ke hingga

akhir minggu ke 5.- Diberikan 3 kali selang sehari dalam seminggu, sehingga total pemberian

dalam 2 minggu adalah ' kali.- Dosis B500


15/33

Metotreksat (MN) triple drug intratekal.

- Diberikan 3 kali dalam ase induksi 6 hari ke &, &, dan 2$- Dosis !ang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 35 ml liuor). :unakan 3

ml pelarut >aKl, dberikan intrathe"al.


16/33

3. etika ter*adi reaksi alergi terhadap LAsparaginase (produk dari 1"oli), terapi

tetap bisa dilan*utkan dengan LAsp dari 1rinia Karato/a dengan dosis !ang

sama atau bisa diberikan antihistamin sebagai proilaksis.

enggunaan Lasp dihentikan bila ter*adi gangguan ungsi hati !ang berat,

pankreatitis atau hiperglikemia simtomatis. ;ika sudah men"apai nilai normal, L

Asp bisa dilan*utkan kembali dan dapat diberikan setengah dosis. ;ika ter*adi

hipoibrinogenemia (F50 mg %), bisa diberi GG.

. +etiap akan melakukan tindakan intratekal, hitung trombosit harus lebih dari

50.000mm3 dan tidak ada perdarahan, serta aal hemostasis normal

5. +etelah pemberian obat intratekal,dian*urkan in*eksi 25 ml saline. asien harus

tetap berbaring terlentang dengan posisi kepala lebih rendah dari tungkai selama

2 *am setelah pen!untikan dengan maksud agar obat men!ebar sampai ke

ruang araknoid (arachnoid sace).

'. eriksa glukosa urin minimal & kali seminggu.

B. 4ila *umlah lekosit O &00.000mm3, ada organomegali dan atau hiperurikemia 6

beri allopurino 200 mgm2hari p.o. selama 3 ? B hari.

Minggu pertama 6

+tabilisasi kondisi pasien. Masalah !ang paling sering ditemukan adalah

ineksi, anemia, trombositopenia, dan neutropenia.

4eri antibiotika dengan spekrum luas *ika demam dan *umlah netroil rendah

4ila anemia,dibutuhkan tranusi.;ika =emoglobin F g% dengan an"aman

dekompensasi "ordis , maka tranusi diberikan pelanpelan disertai diuretik.

imbang berat badan se"ara se"ara berkala untuk mengetahui adan!a

kelebihan "airan .

engaasan !ang ketat terhadap kemungkinan sindroma tumor lisis

emeriksaan urine lengkap, ukur produksi urin, danperiksa serum elektrolit (>a,

16


17/33

, Ka, )kreatinin serum, *ika ada sindroma tumor lisis terapkan managemen

sindroma tumor lisis .

>etropenia !ang ter*adi saat induksi disebabkan karena leukemian!a, bukan

karena steroid, /in"ristine, LAsp, karena itu , steroid dan /in"ristine dapat

dilan*utkan.

Amati tandatanda ineksi

;ika suhu tubuh oral atau aksilaE 3$K, lakukan pemeriksaan isik, "ek K@, dan

kultur darah, , urine, sab tenggorok dan lesi kulit ,termasuk lesi anal dan

sekitarn!a dengan *umlah netroil 500&000dan tidak ada okus ineksi, pasien

tidak pada kondisi sakit akut, tunggu beberapa *am kemudian "ek K@ dan kultur

darah ulang. ;ika tidak didapatkan okus ineksi tapi panas,segera

berikanantibiotikaspektrum luas.

asien dengan *umlah netroil F 500, lakukan pemeriksaan laboratorium dan kultur dan berikan antibiotika i/ dengan

segera. Antibiotika spe"trum luas harus men"akup gram positi dan gram negati .

enggunaaan antibiotika berdasar pada hasil tes kepekaan antibiotik (A) danantibiotika !ang tersedia dimasing ?masing rumah sakit .

;ika setelah B2 *am, masih panas, neutropenia F 500 dan anak tidak membaik,dian*urkan pemberian anti *amur.

ada masa induksi, eradikasi sel leukemia merupakan hal !ang terpenting,sehingga sitostatika 6 @1D, 8K@, dan LAsp diberikan dengan dosis penuh,mungkin D>@ bisa ditunda sementara.

3. Koso!iasi

RI&I'. (I#

Minggu 8 9 10 11 12

MTX IT

17


18/33


19/33

Lekosit O 2000mm3

rombosit O B5000 mm3

Gungsi gin*al normal (ureum dan kreatinin tidak E kali batas normal) eningkatan kimia enim hati (+ tidak lebih dari &0 kali dari batas atas nilai

normal. Alkaline urine (p= E'.5 tapi F $.0) idak ada ineksi, diare, mu"ositis idak ada gangguan ken"ing

+eminggu sebelum pemberian =D MN, diberikan bi"nat oral

+aat pemberian =DMN

4erikan alkalinisasi urine dengan "ara memberikan "airan hidrasi 23 Lm22

*am ditambah bi"nat 0 meL selama *am sehingga p= urine ibaah $. pemberian =DMN selama 2 *am, kemudian hidrasi dilan*utkan selama 2

*am, Leu"o/orin (in*eksioral) diberikan 2 *am se*ak dimulain!a=DMN,

diberikan selama 2 hari berturutturut setiap ' *am.andatanda toksisitas6 ulkus pada mulut (oral ulcer ), toksisitas pada gin*al,

toksisitas pada li/er ( E57 normal transaminase), atau ineksi, dan pemberian

tambahan 3 dosis tiap ' *am. "otrimoksaol oral sementara dihentikan pada

saat pemberian =DMN.- ;ika mun"ul eek samping !ang berat (uncontrolled side effect ), seperti gagal

li/er, gagal gin*al, atau gangguan neurologi, pemberian =DMN dan

semuan!a ditunda.- =indari pemberian "otrimoksaol, obat anti inlamasi non steroid (>+A#D), dan

penisilin bersamaan dengan =DMN. Leu"o/orin diberikan &5 mgm2 i/

pada 2,$, dan 5 *am setelah dimulain!a =DMN.

emberian 'M dan MN p.o seharusn!a dengan dosis !ang maksimal

dapat ditoleransi. Diberi & kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari

saat perut kosong (setidakn!a 30 menit sebelum atau '0 menit setelah

makan malam) dan bukan dengan susu. emeriksaan ungsi hati selama

pemeliharaan sebaikn!a dilakukan setiap 3 bulan.

Metotreksat (MN) trile drug intrathecal.- Diberikan 3 kali dalam ase induksi 6 hari ke &, &, dan 2$- Dosis !ang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 35 ml liuor).

19


20/33


21/33

&') dosis harus diturunkan setiap 3 hari men*adi separuh dosis sebelumn!a,

dan berhenti pada akhir minggu ke &B.

8in"ristine 6

Dosis &,5 mgm2 (dosis mak 2mg) #8 pada aal minggu &,&5,&',&B (dalam

&0 ml "airan normal saline se"ara #8 pelan dalam 5 menit).

Daunorubi"in (D>@)intra/ena 4

- diberikan 2 7 aal minggu ke & dan dengan dosis 30 mgm2(dalam & *am #8)

Kitarabine

dosis 6 B5 mgm2, diberikan pada minggu ke &5 dan &B, 3 kali dalam seminggu

ada ase ini mulai diberikan "otrimoksaol proilkasis dengan dosis 23

mgkgbbdosis (maksimal 2 7 $0 mghari) diberi 3 kali seminggu

MN it trile drug diberikan pada minggu ke &5 dan &B ("ara pemberian dan

pedoman pemberian intratekal ini sama seperti pada ase induksi dan

konsolidasi) rednison (@1D) 6Diberikan sesudah makan dengan dosis 0 mgm2

selama minggu. +etelah minggu (akhir minggu ke &') dosis harus

diturunkan setiap 3 hari men*adi separuh dosis sebelumn!a, dan berhenti

pada akhir minggu ke &B.

8in"ristine (8K@) 6

Dosis &,5 mgm2 (dosis mak 2mg) #8 pada aal minggu &,&5,&',&B (dalam

&0 ml "airan normal saline se"ara #8 pelan dalam 5 menit).

Daunorubisin (D>@)intra/ena 4

- diberikan 2 7 aal minggu ke & dan dengan dosis 30 mgm2(dalam & *am #8)

Kitarabine

- dosis 6 B5 mgm2, diberikan pada minggu ke &5 dan &B, 3 kali dalamseminggu

21


22/33

;. R#%a,a (Mai,a9)ers!aratan untuk mengaali rumatan kondisi umum baik

tidak ada ineksi =ematologi baik, =b &0 gdl, minimal hitung A>K 200, trombosit E

50.000mm3 tidak ada perdarahan. ungsi hati dan gin*al baik


23/33

Lama pengobatan ase rumatan (maintenan"e) @4 &&0 minggu dan @ &&9

minggu. emberian intratekal pada @4 dan @ han!a sampai minggu ke5.

Maintenan"e @+ ditambahkan LAsp

Katatan enting 6

!+usted dose diatas selalu sama pada kedua *enis obat . ada pengobatan ase rumatan ini, leukopenia (lekosit F 2000mm3 ) dapat

berkaitan dengan sensiti/itas indi/idu terhadap kemoterapi, ineksi, eek

samping kotrimoksaol, atau kondisi relaps hematologi. ada leukopenia persisten , !ang tidak disebabkan ineksi atau relaps,

pemberian obat sitostatika lebih diprioritaskan P!gienePne

kotrimoksaol.;adi, hentikan pemberian kotrimoksaol, bila tidak adapeningkatan lekosit setelah & minggu berikan ' M dan MN.

Ii&asi #,#& a$#s,i/ osis a %#+#&a osis ilai lekosit F &000mm36dihentikan sitostatika sampai *umlah lekosit O

2000mm3

23


24/33

Lekopenia pada pasien dengan kotrimoksaol.

lekositF 2000mm3, pemberian kotrimoksaol dihentikan sementara

sitostatika dapat diteruskan *ika kondisi anak stabil. +etelah & minggu *ika

tidak ada perubahan, 'M dan MN dapat diberikan dengan dosis separuh

.;ika tidak ada perubahan setelah pemberian sitostatika maka sitostatika

dihentikan dan atau lakukan aspirasi sumsum tulang , dikhaatirkan kearah

relaps.

;ika nilai lekosit sudah E 2000mm3, 'M dan MN dimulai dengan dosis

normal dan 2 minggu kemudian diberikotrimoksaol. etika nilai lekosit

dibaah &000mm3kotrimoksaol dan sitostatika harus dihentikan sampai nilai

lekosit kembali O 2000mm3

#neksi

ada ineksi berat atau ke"urigaan ineksi berat maka pengobatan ase

rumatan untuk sementara dihentikan.

:angguan ungsi li/er

:angguan ungsi hati ini sering ter*adi selama masa pengobatan.

+epan*angnilai bilirubin normal, peningkatan nilai +:- dan +: tidak

merubah terapi.

4ila ter*adi gangguan ungsi hati disertai , demam, hepatomegali, bilirubin O

2.0 mgdl, merupakn indikasi sitostatika dihentikan dan dilakukan

pemeriksaan pen!ebab ineksi .

ada kasus asimptomatik dengan bilirubin &.32.0 mgdl dan +: $0&50

#


25/33

Ii&asi %i/&a,&a osis


26/33

I. OBAT SITOSTATIKA .

A sel kanker . +itostatikaberpengaruh pada sel tubuh , *uga mempun!ai

akti/itas !ang kuat pada sel !ang tumbuh "epat . Akibatn!a, pertumbuhan sel

rambut, kuku, gastrointestinal dan sel darah akan lebih "epat terhenti oleh obat

sitostatika daripada sel tubuh lainn!a, disamping itu sitostatika memiliki eek

samping !ang khusus untuk setiap *enis obatn!a. Deskripsi masingmasing

sitostatikaakan di*elaskan lebih lan*ut dibaah ini. +etiap se*aat !ang

menggunakan protokol inia*ib mengetahui pengaruh dan eek samping obat

!ang tertera pada protokol LLA #ndonesia 20&3.

&. 8in"ristine

1ek 6 inhibisi mitosis.1ek samping utama 6 lekopenia, trombositopenia (*arang ter*adi) konstipasi,

kram perut, ileus paralitik, gangguan sensoris, parese ner/us kranialis,

stomatitis, alopesia, sindoma +#AD= , areleksi, kelemahan otot, neuralgia.en!impanan dan stabilitas 6 8K@ disimpan pada suhu 2$ 0K. +e"ara kimiai

stabil selama & hari pada suhu 0 K bila dien"erkan dengan larutan normal

salin atau dekstrose 5% 2. Deksametason

1ek 6 mengikat reseptor sel intrasitoplasma , selan*utn!a memblok se"ara

ire/ersibel ase :& dan interase pada sel limoid.


27/33

1ek samping 6 reaksi alergi, demam, menggigil, mual, muntah, koagulopati,

gangguan ungsi li/er, hipobetalipoproteinemia, nonketosis hiperglikemia.eringatan 6 engobatan sebaikn!a tidak diinterupsi ( karena risiko

sensibilitas). ;ika tern!ata tidak dapat dihindari, maka dosisn!a dimulai dari

dosis rendah.

4ila diberikan sesaat sebelum atau bersamaan dengan 8K@ akan

men!ebabkan toksisitas meningkat.LAsp meningkatkan eek /indesin dan etoposid.+tabilitas 6 setelah dilarutkan, Lasp harus segera digunakan, *umlah !ang

tersisa dalam botol harus dibuang.

Dosis LAsp '000 um2 pemberian i/ dalam &00 mL "airan diberikan dalam &

2 *am (proto"ol K-:)a. Atau im dengan kompres es &5 menit sebelum in*eksib. Atau setelah Lasp diaspirasi dalam s!ringe, ditambahkan 0,5&mL

lido"ain dalam s!ringe !ang sama (tidak diko"ok agar tidak ter"ampur),kemudian diberikan im perlahan

". @isiko hipersensiti anailaksis terhadap LAsp umumn!a tidak ter*adipada pemberian aal ase induksi, tapi lebih sering bila diberikan padaase reinduksi

d. ;ika trombositopenia dan pemberian i.m. transusi trombosit dulu ;ika Lasp tidak tersedia dapat diganti dengan & dosis D>@ (sebagai

ganti 3 dosis Lasp)

. Methotre7ate1ek 6 antiolat antimetabolit (, antagonis asam olat ).1ek samping 6 anoreksia, mual, muntah, n!eri perut, diare, mukositis,

dermatitis, anemia, leukopenia, trombositopenia, gangguan ungsi hati.en!impanan dan stabilitas 6 /ial dan tablet disimpan pada suhu kamar,

terlindung dari "aha!a.;ika MN tablet tidak tersedia dapat diganti MN i/

5. Mer"aptopurine

1ek 6 purin antimetabolit1ek samping 6gangguan ungsi hati, leukopenia, trombositopenia, anoreksia,

mual, muntah, stomatitis, imunosupresi.en!impanan dan stabilitas6 tablet disimpan pada suhu kamar.

'. Kitarabine1ek 6 antimetabolit, antagonis piridin, inhibitor kompetiti polimerase D>A, eek

sitotoksik pada ase :& siklus sel.1ek samping 6 leukopenia, mual, muntah, trombositopenia, demam, stomatitis,

diare, gangguan ungsi hati, imunoseupresi.

27


28/33

en!impanan dan stabilitas 6 botol AraK disimpan pada suhu kamar. +etelah

dilarutkan, larutan harus disimpan pada suhu kamar, harus diberikan dalam

aktu $ *am. B. Do7orubi"in, Daunorubi"in

1ek 6 inhibisi mitosis1ek samping 6 mielosupresi, mual, muntah, diare, stomatitis, alopesia, gagal

*antung (de"ompensatio "ordis), kardiomiopati.en!impanan dan stabilitas 6 /ial in*eksi disimpan pada suhu kamar, stabil

dalam gelap $ *am. $. K!"lophosphamide

1ek samping 6 mielosupresi, perdarahan sistitis (di"egah dengan pemberian

Mesna), kardiomiopati, +#AD= , stomatitis, mual, muntah dan alopesia.Katatan 6 1ek samping dari pengobatan intratekal 6 n!eri kepala, muntah, n!eri

di punggung dan kaki, ke*ang, paraplegia, demam.en!impanan dan stabilitas 6 dalam bentuk tablet dan bubuk in*eksi disimpan

pada suhu kamar sebaikn!a dalam suhu 250K dan tidak lebih dari 300K.ersiapan 6 larutkan bubuk dengan sterile ater in*e"tion atau dekstrose 5%

untuk men"apai konsentrasi 20 mgml. Disimpan selama 2 *am pada suhu

kamar atau hingga ' hari pada suhu &0 0K.

II. ANALISIS STATISTIKA

&.


29/33

5. Memonitor status gii, pengendalian ineksi, h!giene, edukasi dan

inormasi kepada orang tua.

Da,a+ #s,a&a

&. =astings K. he KhildrenRs =ospital -akland =ematolog!on"olog! handbook. +t.Louis6 Mosb!,

2002. p. &539.2. Margolin ;G, +teuber K, opla"l D:. A"ute l!mphoblasti" leukemia. #n6 io A, opla"k D:,

eds. rin"iples and pra"ti"e o pediatri" on"olog!. Gourth edition. hiladelphia6 LippinkotQilliamJQilkins,2002. p. $95.

3. Q=- Qorking :roup. #, 4ernalde@ios @, Mei*aDominiue AM, >a/arreS>a/arro +, et al. Malnutrition in "hildhood l!mphoblasti" leukemia6 A predi"tor o earl! mortalit! during the indu"tiontoremission phase o treatment. Ar"h Med @es &999 306&50&53.

5. ui K=, 1/ans Q1. A"ute l!mphoblasti" leukemia. Drug herap! &99$339(9)6'05&5.'. han A@, +heikh M=, #ntekhab . ree7isting malnutrition and treatment out"ome in "hildren

ith a"ute l!mphoblasti" leukemia. ;MA 200' 55'6&B&.

B. han A@, +heikh M=, #ntekhab . 1e"t o h!poproteinemia on treatment out"ome in "hildrenith a"ute l!mphoblasti" leukemia. ; A!ub Med Kollege 200' &$(2).

$. Delbe"ue4oussard L, :ottrand G, >elken 4, Maingue G, 8i" , Garriau7 ;. >utritionalstatus o "hildren ith a"ute l!mphoblasti" leukemia6 a longitudinal stud!. Am ; Klin >utr &99B'56 95&00.

9. Marin M, Lope M, Mendiabol L, Arguelles @. malnutrition as an ad/erse prognosti" a"torsin the response o treatment and sur/i/al o patients ith l!mphoblasti" leukemia. :a" MedMe7 &99& &2B(2)6 &25&32.

&0. u, u/ibidila, Du"os, Qarrier. >utritional status o "hildren ith leukemia. Med ediatr -n"ol&99 22(2)6 B3BB.

&&. Akso!


30/33

&3. Miller @A, =olnterg @1, Lansen K@. Lie threatening diarrhea "aused b! "r!ptosporidium in a"hild undergoing therap! or a"ute l!mphoblasti" leukemia. ; ediatr &9$3&03625'9.

&. Leis #;, =ost KA, 4a7b! D. Diarrhoea due to "r!ptosporidium in ALL. Ar"h Dis Khild&9$'06'02.

&5. Makled M, Aab M1, Abdalla =M, +heri 1A, >ase >+. -pportunisti" parasiti" ine"tions inimmuno"ompromised hosts. ; 1g!pt +o" arasitol &99&2&6'5B'$.

&'. uper =, Adami =D, ri"hopolous D. #ne"tious as a ma*or pre/entable "ause o human"an"er. ; #ntern Med 20002$6&B&$3.

&B. han +A, Qingard ;@. #ne"tion and mu"osal in*ur! in "an"er treatment. ; >at Kan"er #nstMonogr 200&2963&'.

&$. >ash, Khen, +mart. Ka"rum orislike lesions. 4r ; -ral Ma7illaoa" +urg &99& 29(&)6 5&53.&9. @ego MG>, inheiro :+, Mete , LorandMete #. A"ute leukemias in iaui6 "omparison ith

eatures obser/ed in other regions o 4rail. 4ra ; Med 4iol @es 20033'(3).20. Ad/ani +, ai +, 8enon D, urkure , >air K>, +irohi 4, et al. A"ute l!mphoblasti"

leukemia in #ndia6 An anal!sis o prognosti" a"tors using single treatment regimen. Annals o -n"olog! &999&06 &'B&B'.

2&. Ad/ani +=, :iri >, ai +, >air K>, urkure A, apan +, et al. A"ute l!mphoblasti"leukemia in "hildhood6 treatment, results and prognosti" a"tors. #ndian ; Kan"er &9$9 2'(3)6&$0&$$.

22. Qessels :, =esseling 4, 4uurman M, -ud K, >el 1D. An anal!sis o prognosti" /ariables ina"ute l!mpho"!ti" leukemia in a heterogenous +outh Ari"an population. ; rop Med &99B 36&5'&'&.

23. :reenberg L, :ordeuk 8, #ssaragrisil +, +iritanaratkul >, Gu"haroen +, @ibiero @K. Ma*or hematologi" diseases in the de/eloping orld ? ne aspe"ts o diagnosis and management o thalassemia, malarial anemia, and a"ute leukemia. Ameri"an +o"iet! o =ematolog! 200&.

2. LobatoMendiabal, @uiArguelles, =ospital in"h L, Koustan+mith 1, Mahmoud =, ui K=, Kampana D.Komparati/e "!toto7i"it! o de7amethasone and prednisolone in "hildhood a"ute l!mphoblasti"leukemia. ; Klin -n"ol &99'&623B0B'.

29. Ahmed +G, u"ker , Mushta , Qalla"e AM, Qilliam DM, =ughes #A. +hortterm ee"ts onlinear groth and bone turno/er in "hildren randomied to re"ei/e prednisolone or de7amethasone. Klin 1ndo"rinol 20025B(2)6&$59&.

30. 4elgaumi AG, Al4akrah M, AlMahr M, Al;eri A, AlMatl Kan"er #nst &999 9&6 &B'5&BB2.

35. 8eerman A;, =ahlen , amps QA, 8an Leeuen 1G, De 8aan :A, +olbu :, et al. =igh "urerate ith a moderatel! intensi/e treatment regimen in nonhigh risk "hildhood a"utel!mphoblasti" leukemia. @esults o proto"ol ALL 8# rom the Dut"h Khildhood Leukemia :roup.; Klin -n"ol &99'&&69&&$.

30


31/33

3'. +"hart KL, hompson 14, :elber @D, oung ML, Khilton D, Kohen =;, +allon +1.#mpro/ed response ith higher "orti"osteroid dose in "hildren ith a"ute l!mphoblasti"leukemia. ; Klin -n"ol 200&&96&00'.

3B. #garashi +, Manabe A, -hara A, umagai M, +aito , -kimoto , et al. >o ad/antage o de7amethasone o/er prednisolone or the out"ome o standard ? and intermediate risk"hildhood a"ute l!mphoblasti" leukemia in the ok!o KhldrenRs Kan"er +tud! :roup L95&

roto"ol. ; Klin -n"ol 200523(2B)6'$99$.3$. Mit"hell KD, @i"hards +M, inse! +1, Lille!men ;, 8ora A, 1den -4. 4eneit o

de7amethasone "ompared ith prednisolone or "hildhood a"ute l!mphoblasti" leukemia6resuls o the eutropenia. *harmac$ *ractice 2e&s. Desember 2009. 9&B

5&. :oad 1., :ralni"k =@. Koagulation disorders in "an"er. "ematol #ncol lin 2orth !m.&99'&065B

52. :oldstein 4., :iroir 4., @andolph A. #nternational Konsensus Koneren"e on ediatri" +epsis.#nternational pediatri" sepsis "onsensus "oneren"e6 deinitions or sepsis and organd!sun"tion in pediatri"s. *ediatr rit are ed 2005'(&)62?$.

53. :reenberg D., Moser A., agupsk! ., eled >., =oman ., apelushnik ;., Leibo/it 1.Mi"robiologi"al spe"trum and sus"eptibilit! patterns o pathogens "ausing ba"teraemia inpaediatri" ebrile neutropeni" on"olog! patients6 "omparison beteen to "onse"uti/e timeperiods ith use o dierent antibioti" treatment proto"ols. nt !ntimicrob !gents.2005256'9B3

5. =ughes Q., Armstrong D., 4ode! :., 4o 1;., 4ron A1., Kalandra , et al . :uidelines or the use o antimi"robial agents in neutropeni" patients ith "an"er. lin nfect 0is.200236B305&

55. ;aksi" 4., Martinelli :., ere-te!a ;., =artman K+., Leonard L4., a"k ;. 1i"a"! andsaet! o lineolid "ompared ith /an"om!"in in a randomied, doubleblind stud! o ebrile

neutropeni" patients ith "an"er. lin nfect 0is. 200'2659B'0B.5'. ;ohnson M;. 4leeding, "lotting, and "an"er. lin #ncol (R oll Radiol). &99B962930&

31


32/33

5B. Lai =., =sueh @., Khen K., Lee #., Lu K., Lu M, et al . 4a"teremia in hematologi"al andon"ologi"al "hildren ith ebrile neutropenia6 e7perien"e in a tertiar! medi"al "enter in aian.; Mi"robiol #mmunol #ne"t. 20033'6&9B202.

5$. Lehrnbe"her ., hillips @., Ale7ander +., Al/aro G., Karlesse G., Gisher 4. :uideline or theManagement o Ge/er and >eutropenia in Khildren Qith Kan"er andor . >e guidelines or the "lini"al management o

ebrile neutropenia and sepsis in pediatri" on"olog! patients. *ediatr (Rio ). 200B$3(2+uppl)6+5'3

''. >aurois ;.D., >o/itk!4asso #, :ill M.;., Marti G.M., Kullen M.=., @oila G. -n behal o the1+M- :uidelines Qorking :roup. Management o ebrile neutropenia6 1+M- Klini"al ra"ti"e:uidelines. !nnals of #ncolog$ 43 (+upplement 5)6 20&0/252?/25'

'B. @enoult 1., 4uteau K., urgeon >., Moghrabi A., Du/al M., apiero 4. #s routine "hestradiograph! ne"essar! or the initial e/aluation o e/er in neutropeni" "hildren ith "an"erU*ediatr Blood ancer . 2003622$

'$. @otstein K., 4o 1:., La/erdiere M. @andomied pla"ebo"ontrolled trial o Xu"onaoleproph!la7is or neutropeni" patients6 beneYt based on purpose and intensit! o "!toto7i"therap!. lin nfect0is &999 2$633&?0

'9. @uhnke M., 4Vhme A., 4u"hheidt D., Donhui*sen ., 1insele =., 1nensberger @, et al .Diagnosis o in/asi/e ungal ine"tions in hematolo! and on"olog!. :uidelines o the #ne"tiousDiseases Qorking art! (A:#=-) o the :erman! +o"iet! o =ematolog! and -n"olog!(D:=-). !nn "ematol. 2003$2 +uppl 26+&&$.

B0. +a"hde/a @K., ;eerson L+., Koss4u ;., 4rod! 4A. @esour"e "onsumption and the e7tento utile "are in a pediatri" intensi/e "are setting . *ediatr . &99'&2$6B2B

B&. +antola!a M1., @abagliati @., 4idart ., a!a 1., :uman AM., Morales @, et al . Konsensomane*o ra"ional del pa"iente "on "Zn"er, neutropenia ! iebre6 rational approa"h toards thepatient ith "an"er, e/er and neutropenia. Rev hilena nfectol. 200522 +upl 26+B9+&&3

B2. +egal 4=., Alm!roudis >:., 4attialla M., =erbre"ht @., ere"t ;@., Qalsh ;, et al .re/ention and earl! treatment o in/asi/e ungal ine"tion in patients ith "an"er andneutropenia and in stem "ell transplant re"ipients in the era o neer broadspe"trum antiungalagents and diagnosti" ad*un"ts. lin nfect 0is. 200B6029.

B3. +harma A., Lokeshar >. Gebrile >eutropenia in =aematologi"al Malignan"!. *ostgrad ed. 20058ol 5& suppl & +2+$

B. 8e!radier A., ;enkins K+., Gressinaud 1., Me!er D. A"uired /on Qillebrand s!ndrome6 rompathoph!siolog! to management. Thromb "aemost. 2000$6&B5$2

B5. Qinston D;., =athorn ;Q., +"huster M:., +"hiller :;., errito MK. A multi"enter, randomiedtrial o lu"onaole /ersus amphoteri"in 4 or empiri" antiungal therap! o ebrile neutropeni"patients ith "an"er. !m ed . 2000&0$62$29.

32


33/33

ALL Anak Protokol

Documents

Transcript of ALL Anak Protokol