Acute HF: Time is also muscle

Sean Collins, MD, MScAssociate ProfessorVanderbilt University 

Department of Emergency Medicine

Disclosures

• Consultant: Novartis, Cardiorentis, The Medicines Company, Medtronic

• Research Support: NIH, PCORI, Novartis, Cardiorentis, Trinity

Remove the clot

What is the time-sensitive “clot” in AHF?

Weintraub et al. Circulation 2010; 122:1975-96. 

More than 1 clot??

Clot #1- avoid intubation/early mortality

McMurray et al. Eur J Heart Fail 2012; 14:803–69.

Non-invasive Ventilation - A Therapy

• Consider if acute respiratory distress– CPAP: continuous positive airway pressure 1,2

• Reduction in need for ETI by 26 %• Trend towards ↑ survival

– BiPAP: bilevel positive airway pressure 3,4,5

• ↓ time to symptom resolution (30 vs. 105 min)• ↓ intubation rate (~ 23 %)

1 Berstein et al. NEJM 1991;325.2 Pang et al. Chest 1998;114.3 Masip et al. Lancet 2000;3564 Levitt MA. J Emerg Med 2001;21.5 Nava et al. Am J Resp Crit Care Med 2003;168

Collins S. Ann Emerg Med 2006;48:260-69

Prevents Intubation

  12L face mask  5-10 cm water  Insp 8-20/exp 4-10

• Standard O2(n=367)• CPAP (n=346)• NIPPV (n=356)

Gray A, Goodacre S, Newby DE et al., for 3 CPO trialists

• Multicenter, prospective, open, randomized (1:1:1)• Primary endpoint SOC v NIV         d7 mortality• Primary endpoint CPAP v NIPPV        d7 mort and ETT• Prespecified secondary endpoints: dyspnea, hospital 

LOS, 30d mortality, ICU admission

Gray et al. NEJM 2008;359:142-51.

Gray et al. NEJM 2008;359:142-51.

NIV Improved Dyspnea

NIV improves acidosis

Gray et al. NEJM 2008;359:142-51.

Gray A, Goodacre S, Newby DE et al., for 3 CPO trialists

• No difference in tracheal intubation (overall rate 2.8%)

• No increase in MI in NIV 

• No mortality benefit• Earlier improvement 

of dyspnea and acidosis

Take home points:

-May not save lives-Improves symptoms and resp 

distress-Provides time for other therapies 

to be started

Clot #2- start right drug earlier

Why Does This Matter? 1,2

• 80% of admission come from the ER• ↓ hospital resource utilization with 

appropriate pharmacotherapy

1 Sacchetti et al. Am J Emerg Med 1999;17:571-4.2 Peacock et al. Congest Heart Fail 2009;15:256-64.

Peacock et al. Congest Heart Fail 2009;15:256-64.

* Adjusted for age, blood pressure (systolic and diastolic), BUN, serum creatinine,                    serum sodium, pulse and dyspnea at rest

In-hospital mortality increased 6.8% for every 6 hour delay in vasoactive 

Hauptman et al. Am Heart J 2008;155:978-85.

- Premier database- 278K HF hospitalizations

Any IV Therapy started earlier = decreased $$

Wong et al. Am Heart J 2013;166:349-56.

Wong et al. Am Heart J 2013;166:349-56.

Early therapy - other benefits

• Earlier stabilization = earlier GDMT• Earlier discharge

Clot #3- Prevent myocardial strain

Hypertension + Acute HF

• Complex dynamic relationship• Alteration in ventricular-vascular coupling• Vasoconstriction, increased cardiac work• Subendocardial ischemia??

Case presentation• 50 YO M presents with Acute HF (11:30)• HR-141, BP – 241/122, RR-32, SpO2- 78%• 1 mg NTG IVP• NTG gtt, Furosemide 40 mg IV

ECG #1- 11:40

Case presentation• 12:10• HR-122, BP- 150/92, RR-24, SpO2- 96% 2L

ECG #2- 12:15

ECG #2- 16:19

Myocardial Injury during AHF?

Metra JACC 2013 61;2

Metra JACC 2013 61;2

Prevent injury with NTG?• Entry criteria

– Systolic BP  160 mmHg or MAP  120– Failed initial tx: O2, SL Ntg x 3, furosemide

• Protocol– 2 mg IV Ntg bolus, titration and repeat q3 mins– May repeat x 10 

Levy Ann Emerg Med 2007 Aug; 50(2)

20,000 μgm30 mins

High Dose Ntg for APEHD Ntg Controls P value

Mech vent 20.7 % 46.7 % 0.023

ICU admit 37.9 % 80.0 % <0.001

Hosp LOS (days)

4.1 3.4 6.2 7.3 0.171

NSTEMI 17.2 % 28.9 % 0.254

Low BP 3.4 % 0 % 0.210

Levy Ann Emerg Med 2007 Aug; 50(2)

• IV ISDN 3 mg q 5 min (n = 52) vs.          IV furosemide (N = 52) 80 mg q 15 min– Mean dose ISDN = 11.4 (± 6.8) mg– Mean dose furosemide = 200 (± 65) mg 

Cotter et al. Lancet 1998:351:389-3.

How Are Nitrates Usually Dosed?

• Isosorbide dinitrate (ISDN)– Widely used outside the US– Typical range: 1-4 mg/hr

• Increase by 1 mg/hr every 10 min as needed

• Nitroglycerin (NTG)– Nitrate of choice in US– Typical range: 10-20 mcg/min 

• Increase 5 mcg/min every 5 min as needed

1 Mebazza et al. Crit Care Med 2008; 36:S129–S139.2 Chatti et al. Heart Fail Rev 2007;12:113-7.3  Kirk et al. Crit Pathways in Cardiol 2008;7:103-10.

ESC Guidelines

McMurray et al. EHJ 2012; 33

2 mg bolus every 3 minutes! 

3 mg bolus every 5 minutes! 

Summary: Time is Myocardium• More than 1 clot• Early stabilization

– prevent intubation/mortality• Earlier initiation of therapy- decrease inhospital 

mortality?– Right patients, right therapy– Initiate GDMT

• Myocardial Injury?– Significant BP elevation– Nitrates/vasodilators, Diuretics

Thank You

PRONTO- IV Calcium Channel Blocker

• Open label, randomized 1:1 (CLV vs. SOC)• Acute Heart Failure (AHF) with elevated SBP ≥ 160 

mmHg• Primary objective:  

– To evaluate the safety and efficacy of clevidipine vs. SOC IV anti-HTNs in ED AHF with hypertension 

• Primary endpoint: – Time to achieve TBP and 15% reduction 

• Secondary objectives: • BP outside of target range, adverse events• HR, dyspnea scores

Peacock Am Heart J 2014 Apr; 167(4):529-36

Choice of Standard TherapyDrug Name (n), [dose unit] μg /min or mg/hr1

min/maxμg/min or mg/hr

Total dose μg or mg1

Clevidipine (n=51) [mg] 6.0 (4.0, 8.0) 1.0/32.0 4.0 (1.9, 6.3)

IV SOC Meds (n=54) Nitroglycerin (30) [μg] 31.7 (13.3, 50) 3.3/200 930 (400, 1560)

Nicardipine (16) [mg] 6.3 (5.0, 8.2) 1.0/10.0 3.15 (2.5, 4.4)

ISDN (4) [mg] 90.5 (1.0, 360) 1.0/540 4.75 (0.5, 39.0)

Hydralazine (1) [mg] --- --- 20 bolus

Diltiazem (1) [mg] 10 (na) 10/10 5.0 (na)

Nitroprusside (1) [μg] 13.3 (na) 13.3/13.3 400 (na)

Peacock Am Heart J 2014 Apr; 167(4):529-36

Safety of BP Reduction Safety

    CLV    N = 51

   SOC   N = 53

SAE 12  (24%) 10  (19%)

30-day  mortality  3  (%) 2  (%)

Patients with drug–related TEAEs  5 (10%) 7 (13%)

    Cardiac 1  (2%) 0  (0%)    Respiratory 0  (0%) 0  (0%)    Gastrointestinal 2  (4%) 0  (0%)    Renal 0  (0%) 0  (0%)    CNS (all headache) 1  (2%) 7 (13%)*    Vascular 1  (2%) 0  (0%)

p > 0.05 CLV vs. SOC*p > 0.05 CLV vs. SOC

PRONTO- PRIMARY ENDPOINT

• SBP control in 30 minutes (confirmed AHF) (time to target AND 15% SBP reduction)

3025201510500

10

20

30

40

50

60

70

80

Clevidipine SOC IV Therapy

 % A

chie

ving

 TB

P 

and 

15%

 SB

P R

educ

tion

Time From Initiation of Study Medication (Minutes)

CLV 15 min vs. SOC 18 min(< 50% achieved the end point)P = 0.0006

70.5% (31/44)

36.6% (15/41) 

Peacock Am Heart J 2014 Apr; 167(4):529-36

Mean Change in BP

Peacock Am Heart J 2014 Apr; 167(4):529-36

SECONDARY ENDPOINTVAS score over time (Confirmed AHF)

VAS

scor

e, m

m (m

ean

± SE

)

Time From Initiation of Study Medication (hrs)

*** ***

*∆ = -10.4 mm, p = 0.017

** ∆ = -11.7 mm, p = 0.020

*** ∆ = -14.0 mm, p = 0.015

p = 0.037 for treatment x time effect

Peacock Am Heart J 2014 Apr; 167(4):529-36