Agentes-Antihiperglucemicos-no-insulínicos

REFLEXIONES Y CONCLUSIONES

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO

INSULÍNICOS

Setiembre 2012 Punta del Este,Uruguay

Agentes Antihiperglucémicos no insulínicos

Setiembre 2012

Grupo Ixchel está integrado por profesionales médicos especializados en diabetes, que conjugan condiciones académicas y responsabilidades asistenciales. Su misión es:

Analizar y realizar actualizaciones de temas de interés en diabetología.

Realizar consensos o formular pautas en temas seleccionados.

Replicar la información a otros médicos especialistas y médicos generales,

colaborando con su educación médica continua.

Difundir los resultados a las Sociedades Científicas y autoridades de la Salud, bregando

por su aplicación.

Mejorar, a través de estos medios, la prevención, el tratamiento, y la calidad de vida

de las personas con diabetes.

Grupo Ixchel , Participaron en esta reunión siguientes especialistas:

Isabel Alves Gerardo Javiel Nancy Antreassián Ana Jorge Cristina Belzarena Lilia Martín Graciela Beriao Beatriz Mendoza Roberto Estrade Andrea Peloche Juan Jose Fraschini Enzo Pereyra Silvia García Carmen Pisciottano Virginia García Raquel Traverso Rosario Grignola Graciela Vitarella Ernesto Irrazábal

Este documento refleja la opinión de los integrantes del Grupo Ixchel. Este material puede ser reproducido libremente con fines educativos, sin ser modificado y conservando la fuente de origen. No se permite otros usos ni su reproducción con otros fines sin la expresa autorización de Grupo Ixchel.

Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos

Setiembre 2012

AGENTES ANTIHIPERGLUCÉMICOS NO INSULÍNICOS

CLASIFICACIÓN

- Insulinosecretores . Sulfonilureas . Meglitinidas

- Insulino sensibilizadores . Biguanidas: Metformina . Glitazonas

- Incretina – miméticos . Miméticos GLP-1 . Inhibidores DPP-4

- Implementación del tratamiento


Setiembre 2012

SULFONILUREAS

Clasificación: 1a. generación: TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA 2a. generación: GLIBENCLAMIDA

GLIPIZIDA GLICLAZIDA GLIMEPIRIDA

Química: núcleo sulfonilureido, con distintos radicales, que determinan: ∙ Intensidad de la acción farmacológica ∙ Vías metabólicas ∙ Efectos colaterales Mecanismo de acción: Las SU estimulan la secreción de insulina por la célula β del páncreas. El mecanismo íntimo de esta acción comienza con la unión a receptores específicos en la membrana celular (receptores SUR), lo que provoca el cierre de los canales de potasio ATP dependientes, la despolarización de la membrana y apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio a la célula estimula finalmente la secreción de insulina. Los receptores de SU son componentes integrales de los canales de potasio ATP dependientes y regulan el cierre de estos canales. Diferentes formas de receptores SUR están presentes en distintos tejidos: SUR 1 en la célula pancreática SUR 2A en células cardíacas SUR 2B en células músculo liso vascular A las SU se le han atribuido efectos deletéreos cardiovasculares a través del bloqueo de los canales de potasio en el corazón y en las coronarias. Los mecanismos propuestos son complejos y están centrados en el hecho que los canales de potasio abiertos en miocitos y músculo vascular permite una protección importante mediada por los cambios en el flujo de iones potasio y calcio. La apertura de los canales reduce la contractilidad muscular y el trabajo miocárdico (contribuyendo al fenómeno de preacondicionamiento isquémico), promueve la dilatación coronaria y reduce el riesgo de arritmias. Acciones extra pancreáticas: muchos investigadores han mostrado que a nivel periférico las SU provocan un aumento de la sensibilidad tisular a la insulina (sin significación clínica), independiente de la acción de la disminución de la glucotoxicidad. Acción fisiológica:


Setiembre 2012

Las SU reducen las glucemias de ayuno y postprandiales. El efecto hipoglucemiante de cada una de ellas depende de la farmacocinética de la droga. Las SU de 2ª generación han mostrado alta afinidad por los receptores, 40 veces mayor que tolbutamida, lo que implica una acción secretagoga más efectiva. La mayoría de los autores han mostrado que tienen un efecto neutro o levemente beneficioso sobre los lípidos plasmáticos. Se han descrito para gliclazida, efectos hemovasculares independientes de la glucemia. Eficacia: Disminución HbA1c: 1-2.5 puntos. Disminución glucemia ~ 20%. Al inicio de la diabetes, la respuesta terapéutica suele ser muy importante. De ahí que deben emplearse en dosis bajas y bajo control, con el fin de prevenir hipoglucemias. La respuesta a SU va decayendo con el tiempo, debido a la disminución de la capacidad secretora de insulina (historia natural de la DM tipo 2). Farmacocinética: Se absorbe rápidamente el 50% de la droga en el tracto digestivo, según su solubilidad y pH intestinal. Una vez en el torrente circulatorio, las SU se unen a las proteínas del plasma. Se metabolizan en el hígado y se excretan por vía renal o hepática. Las principales características farmacocinéticas de estas drogas se presentan en el cuadro 1.

Cuadro 1: Farmacocinética de las Sulfonilureas

DROGA VIDA MEDIA (hs) NIVEL PICO (hs) DURACIÓN (hs) POTENCIA

Tolbutamida 4 - 6 3 - 4 6 - 12 +

Clorpropamida 36 2 – 4 60 ++++

Glibenclamida 4 – 8 4 20 – 24 +++

Glimepirida 9 2 – 3 24 ++

Glipizida 2 – 4 1 – 3 8 – 12 ++

Gliclazida 10 1 – 3 12 ++

Gliclazida MR 17 1 - 3 24 ++


Setiembre 2012

Presentación – Dosis – Forma de administración: Cuadro 2

Cuadro 2: Presentación y dosis de las Sulfonilureas

DROGA PRESENTACION

(mg) DOSIS MEDIA

(mg) DOSIS MAXIMA

(mg) ADMINISTRACION

Tolbutamida 500 - 1000 500 2000 Dividida (2 o 3)

Clorpropamida 250 250 500 Única o dividida

Glibenclamida 5 5 20 Unica o dividida

Glimepirida 2 - 4 2 8 Única

Glipizida 2.5 – 5 5 - 15 20 Dividida

Gliclazida 80 80 - 160 240 Dividida

Gliclazida MR 30 - 60 30 120 Dividida

Indicaciones: MONOTERAPIA:

- DM tipo 2 con peso normal o sobrepeso moderado - Consideración especial: niños > 10 años - Debe tenerse en cuenta la duración de su acción en relación a la ingesta

TERAPIA COMBINADA CON:

- Sensibilizadores de insulina - Inhibidores DPP ₄ - GLP 1 RA - Insulina

No está indicada la asociación de sulfonilureas entre sí. SELECCIÓN DE LA DROGA:

Pacientes sin patología asociada

Descontrol moderado o edad avanzada (drogas de menor potencia y bajo riesgo de

hipoglucemia) - gliclazida MR - glimepirida

Descontrol severo - Glibenclamida puede requerir insulina al inicio si el descontrol es muy

severo. Pacientes con insuficiencia renal moderada

- gliclazida - glipizida


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Pacientes con cardiopatía isquémica - gliclazida - glimepirida

Contraindicaciones: ABSOLUTAS: - DM tipo 1 - Cetoacidosis diabética - Alergia o hipersensibilidad a sulfas - Insuficiencia hepática - Insuficiencia renal (gliclazida y glipizida pueden utilizarse en IR leve o

moderada) RELATIVAS -

- Embarazo (glibenclamida es la única SU categoría B de FDA. Las otras son categoría C)

- Lactancia (glibenclamida permitida) - Cirugía mayor - Adelgazamiento - DM secundaria a pancreopatías - IAM previo o alto riesgo de coronariopatía ( gliclazida y glipizida son de

menor riesgo ) Efectos adversos: (Cuadro 3)

Hipoglucemias

Aumento de peso

Favorecen deterioro célula β?

Aumento mortalidad post IAM?

Otros (son de baja frecuencia, se presentan en 1 – 5%) - Gastrointestinales - Hematológicos: leucopenia, trombocitopenia - Mareos, cefaleas, debilidad muscular - Efecto antabus (clorpropamida)

Cuadro 3: Efectos adversos de las sulfonilureas

DROGA HIPOGLUCEMIA AUMENTO DE PESO FRACASO

SECUNDARIO

Clorpropamida +++ ++ ++

Glibenclamida ++ ++ ++

Glimepirida + +/- +

Gliclazida +/- - +/-


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Interacciones medicamentosas: - fármacos que aumentan la respuesta de las SU

- Alcohol (inhibe reacciones compensadoras) - Cumarínicos - Inhibidores de la monoaminooxidasa - Betabloqueantes - Sulfonamidas antibacterianas - Salicilatos y derivados - Fibratos

- fármacos que disminuyen la respuesta de las SU:

- Corticoides - Diuréticos tiazídicos - Estrógenos, anticonceptivos hormonales - Hormonas tiroideas - Clorpromazina - Isoniazida - Inmunosupresores (ciclofosfamida, asparaginasa)

Ventajas y desventajas de las sulfonilureas VENTAJAS DESVENTAJAS

Mucha experiencia Hipoglucemia

Generalmente bien toleradas Aumento de peso

Efectiva Exacerbación de disfunción células β*

Respuesta inicial rápida Bajo costo

Bloqueo preacondicionamiento isquémico miocárdico?

* tasa de “falla secundaria excedería la de otras drogas”

Ventajas de glimepirida:

Una sola toma diaria

Duración 24 hs

Menor riesgo de hipoglucemia

Menor incremento de peso

Mayor afinidad por SUR pancreáticos que miocárdicos (no perjudiciales en cardiopatía isquémica)


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Ventajas de gliclazida MR:

Una sola toma diaria (mejor pre desayuno)

Duración 24 hs

Riesgo bajo de hipoglucemia

No incremento de peso

Selectividad por SUR célula β

Puede usarse en insuficiencia renal leve o moderada

Efectos hemovasculares beneficiosos


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MEGLITINIDAS Reguladores prandiales de la glucemia Repaglinida (Novonorm, Novonordisk-Roemmers) Nateglinida (Starlix Novartis ): no disponible en Uruguay

REPAGLINIDA Química: derivado del ácido benzóico Mecanismo de acción: Se unen específicamente a receptores de la célula β, diferentes a los receptores de sulfonilurea y localizados cercanos a estos. Producen cierre de los canales de potasio, provocando despolarización de la membrana celular y consecuentemente apertura de los canales de calcio. Esto permite la entrada de iones calcio, que estimulan la secreción de insulina. La secreción de insulina es dependiente de glucosa (no actúa si hay glucemia baja a diferencia de las sulfonilureas que pueden seguir actuando aunque haya hipoglucemia). Es pancreoselectiva : no se une a otros canales de potasio. La acción rápida y corta de estas drogas se debe a una pronta unión y disociación con su receptor. Este mecanismo de acción explica la capacidad reductora prandial de la glucemia y la menor frecuencia de hipoglucemia que la sulfonilurea. Acción fisiológica: Estimulan la secreción de insulina con un perfil de secreción similar al de la fase inicial de secreción de insulina inducida por glucosa. La secreción rápida y de corta duración las hace efectivas para controlar la hiperglucemia postprandial. Farmacocinética: Absorción gastro intestinal rápida y completa. 90% se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis como metabolitos inactivos (se puede dar en insuficiencia renal). Eliminación 90% por bilis y 10% por riñón. Vida media 0.5-1.4 hs Acción rápida y de corta duración: comienzo 15 min máximo 1 h duración 3-4 hs


Setiembre 2012

Eficacia: Disminución HbA1c: 1.2-1.5 Indicaciones:

- DM tipo 2 de diagnóstico reciente - Adultos mayores - Asociadas a insulinosensibilizadores cuando estos no logran normalizar la

glucemia postprandial. Contraindicaciones:

- DM tipo 1 - Cetoacidosis - Embarazo, lactancia - Insuficiencia hepática - Insuficiencia renal grave

Reacciones adversas:

- Hipoglucemia, poco frecuente - Aumento de peso, menor que sulfonilureas

Presentación, dosis, forma de administración:

- Presentación en Uruguay: comprimidos 1 mg - Dosis: 0.5-4 mg antes de una o todas las comidas. Dosis máxima 16 mg/día

Interacciones medicamentosas: Genfibrozil aumenta la concentración y vida media por inhibición de citocromos. Inhibidores de citocromos 3A₄ ( ciprofloxacina, ketoconazol, eritromicina ) pueden aumentar la concentración de repaglinida ( no demostrado clínicamente ) _______________________________________


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METFORMINA

Química: Dimitelbiguanida Mecanismo de acción:

Disminuye la gluconeogénesis y la glucogenólisis → reduce la producción hepática de glucosa.

Aumenta la captación periférica de glucosa mediada por la insulina (aumenta los transportadores de glucosa GLUT-4) → disminuye la insulinorresistencia.

Disminuye la absorción intestinal de glucosa.

Aumenta el metabolismo anaerobio de glucosa en intestino con producción de lactato.

Efecto sensibilizador de GLP 1 y GIP.

Disminuye la lipólisis en tejido adiposo.

Disminuye triglicéridos, colesterol total y LDL y aumenta HDL Efectos sobre factores no convencionales: - Reducción de PAI 1 (inhibidor activador plasminógeno) - Reducción de F VII - Reducción de proteína C reactiva Acción fisiológica:

Disminuye la glucemia de ayuno y postprandial, sin estimular la secreción de Insulina → no produce hipoglucemias.

Disminuye la HbA1c en 1 – 1.5 %.

No produce aumento de peso e incluso puede provocar disminución del mismo.

Mejora perfil lipídico Farmacocinética: La metformina se absorbe en el intestino delgado. La absorción intestinal puede Extenderse hasta 6 horas (las preparaciones de acción prolongada tienen una absorción más lenta y sostenida). Biodisponibilidad 50 – 60 %.

- No se une a las proteínas plasmáticas. - No se metaboliza en el hígado. - Es excretada incambiada en la orina. - Pico sérico 1 – 3 hs. Vida media de eliminación 1.5 – 5 hs. - Eliminación de 90 % en 12 hs.

Duración de acción 8 – 12 hs. Mayor duración de acción de las preparaciones de acción prolongada (droga detectable en plasma hasta las 18 hs.)


Setiembre 2012

Presentación, dosis, forma de administración:

- Disponible en tabletas de 500, 850 y 1000 mg, y en tabletas de liberación prolongada de 850 mg.

- Se administra por vía oral, preferentemente después de las comidas. - Dosis inicial: 500 u 850 mg con la comida principal. - Aumento de la dosis en 500 u 850 mg cada 1 – 2 semanas hasta lograr control

glucémico o hasta alcanzar la dosis máxima. Si es necesario aumentar la dosis, se reparte en dos dosis administradas durante o después de las comidas.

- Dosis máxima: 2550 a 3000 mg/día (adultos) y 2000 mg (niños 10 – 16 años). Indicaciones:

Diabetes tipo 2.

Dstados prediabéticos: glucemia de ayuno alterada/tolerancia a la glucosa alterada.

Síndrome de insulinorresistencia.

Diabetes tipo 1 en casos de insulinorresistencia insulínica. Otras indicaciones:

Diabetes gestacional y pregestacional (Cat. B de FDA). Es de elección la insulina.

Síndrome de ovario poliquístico (SOP).

Hígado graso no alcohólico.

Cáncer??? Contraindicaciones:

Insuficiencia renal (Cr ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4 mg/dl en mujeres, depuración de creatinina < 60 ml/min )

Insuficiencia hepática

Condiciones que cursan con hipoxia: - insuficiencia cardíaca - insuficiencia respiratoria - anemia

Consumo excesivo de alcohol Suspensión temporal de la terapia con metformina:

Estudios radiológicos con contraste iodado: suspender metformina 24 hs antes del estudio y reiniciarla 48 hs después.

Cirugía mayor: suspender metformina 48 hs antes y reiniciarla 48 hs después, si la función renal es normal.

Estados que pueden provocar hipoxia tisular.


Setiembre 2012

Situaciones agudas con riesgo de fallo renal o acidosis : deshidratación, diarrea.

IAM, infecciones graves. Efectos adversos:

Gastrointestinales: los más frecuentes, 5 – 10 % de los pacientes - Anorexia - Dispepsia - acidez - náuseas - vómitos, - flatulencia, - diarrea, - sabor metálico

Acidosis láctica (por mala indicación): 3 casos/100 000 pacientes por año.

Déficit absorción vitamina B12, raramente causa anemia perniciosa. Ventajas y desventajas de la terapia con metformina:

VENTAJAS DESVENTAJAS

-Eficacia antihiperglucémica. -Contraindicada en IR y hepática en condiciones

-Hipoglucemia improbable. que producen hipoxia y en uso de materiales

-No causa ganancia de peso. de contraste iodado.

-Puede mejorar el perfil lipídico -Intolerancia digestiva frecuente.

-Efectos antiaterotrombóticos. -Riesgo de acidosis láctica (muy bajo).

-Resultados CV benéficos

-Efectiva en prevención DM2

-Puede utilizarse en combinación con otras drogas.


Setiembre 2012

TIAZOLIDINEDIONAS (TZD): GLITAZONAS

PIOGLITAZONA ROSIGLITAZONA (en desuso por asociación con mayor riesgo de infarto de miocardio

y muerte cardiovascular )

PIOGLITAZONA Química: derivado de la tiazolidinediona Mecanismo de acción: La pioglitazona es un sensibilizador de insulina que actúa a través de la activación de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), receptor nuclear que al ser activado modifica la transcripción de genes relacionados al metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

- Aumenta la actividad y expresión génica de los transportadores de glucosa GLUT4 a nivel de músculo y tejido adiposo → ↑ captación de glucosa.

- Inhibe gluconeogénesis hepática. - Disminuye la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo.

Promueve la lipogénesis del tejido adiposo subcutáneo, evitando que los ácidos grasos se depositen en hígado y músculo.

- Disminuye la liberación de factor de necrosis tumoral (induce insulinorresistencia) y otras citokinas desde el tejido adiposo.

- Aumenta adiponectina (reconocido factor asociado a protección vascular) → ↑ de sensibilidad insulínica.

- Reduce inflamación vascular y sus biomarcadores (proteína C reactiva, interleukina 6).

- Disminuye los niveles de PAI 1. Acción fisiológica:

Disminuye la resistencia a la insulina: produce un aumento de la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. Es efectiva sólo en presencia de insulina.

Disminuye la glucemia de ayuno y postprandial

Disminuye la HbA1c entre 0.5 – 2 (dependiendo del valor de inicio)

No produce hipoglucemia

Por su mecanismo de acción el efecto sobre la glucemia debe evaluarse no antes de 4 semanas y sobre HbA1c a los 3 meses de su prescripción.


Setiembre 2012

Efectos extraglucémicos:

Disminuye los ácidos grasos libres

Disminuye los triglicéridos

Aumenta sub fracción 2 de la HDL, sin cambios significativos en el colesterol LDL

Disminuye presión arterial sistólica

Mejora la función endotelial Farmacocinética: Después de la administración oral de pioglitazona se produce una absorción rápida y una biodisponibilidad aproximada de 80 %.

- Pico plasmático: 120 min. - Vida media: 16 – 24 hs.

Las concentraciones plasmáticas de la pioglitazona y sus metabolitos se mantienen elevadas después de 24 hs, lo que permite la administración de 1 dosis diaria. Es metabolizada en el hígado y su excreción es predominantemente biliar (como metabolitos). Una pequeña parte de la droga se elimina inalterada por el riñón. Tres de sus 6 metabolitos contribuyen a los efectos farmacológicos y a su vida media prolongada. Presentación, dosis, forma de administración: Presentación: comprimidos de 15, 30 y 45 mg. Dosis: 15 – 45 mg vía oral. Dosis máxima 45 mg. Administración: 1 o 2 veces por día Indicaciones: Puede utilizarse como monoterapia o asociada a otros agentes antihiperglucémicos

Diabéticos tipo 2 obesos/normopeso insulinorresistentes

Estados prediabéticos: glucemia de ayuno alterada/tolerancia alterada glucosa

Intolerancia a metformina

Otras patologías asociadas a la resistencia en insulina: - hígado graso no alcohólico - síndrome de ovario poliquístico

Contraindicaciones:

Diabetes tipo 1

Cetoacidosis diabética

Insuficiencia cardíaca

Insuficiencia hepática

Insuficiencia renal grave

Neoplasma de vejiga en actividad

Embarazo (cat C de FDA )

Edema retiniano


Setiembre 2012

Efectos adversos:

Retención hídrica, edemas

Falla cardíaca

Ganancia de peso: aumento de peso discreto por aumento del tejido celular subcutáneo (no corresponde a grasa visceral). Puede haber aumento de 1 – 3 kg en las primeras semanas atribuibles a retención hídrica.

Fracturas: aumento de riesgo de fracturas distales, principalmente en mujeres postmenopáusicas

Cáncer de vejiga (???). No demostrado en forma definitiva _____________________________________________


Setiembre 2012

INCRETINAS

INTRODUCCION: Las incretinas son hormonas polipeptídicas segregadas por las células endócrinas del intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se administraba por vía endovenosa. Este fenómeno se denomina “efecto incretinas” y representa aproximadamente el 60% de la liberación total de insulina luego de la ingesta. El efecto incretina se encuentra disminuido en la DM tipo 2. Se han identificado dos hormonas incretinas principales:

- GLP-1 (glucagon like péptido), sintetizada y liberada por las células L del íleo. - GIP (polipéptido insulinotrópico glucodependiente), sintetizado y liberado por

las células K del yeyuno.

GLP-1 es el más importante por tener múltiples sitios de acción: células β y ⍺

pancreáticas, tracto gastro intestinal, SNC, pulmones, corazón. GIP posee un sitio de acción predominante en la célula β pancreática. Efectos fisiológicos:

- Estimulan la liberación de insulina por la célula β en respuesta a la ingesta de alimentos por medio de vías intracelulares que involucran AMP cíclico.

- Disminuyen la secreción de glucagon por la célula ⍺ (el glucagon está aumentado en DM tipo 2).

- Retrasan el vaciamiento gástrico, lo que puede contribuir a reducir las excursiones glucémicas postprandiales.

- Actúan como mediador de la saciedad por acción directa en SNC (puede determinar disminución de peso )

- Experimentos en animales y estudios in vitro sobre páncreas endocrino han mostrado estimulación de la proliferación y neogénesis de la célula β, disminuyendo la apoptosis, lo que podría ayudar potencialmente a retrasar la evolución de la enfermedad.

La reducción de concentración de glucagon, asociada a los niveles más altos de insulina, resulta en disminución de la producción hepática de glucosa, y en consecuencia, disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y GIP son dependientes de glucosa, actúan sólo cuando la glucosa se encuentra elevada y cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa están bajas no actúan. GLP-1 no impide la respuesta normal de glucagon a la hipoglucemia. El cuadro 1 muestra las diferencias entre las acciones biológicas de GIP vs GLP-1.


Setiembre 2012

La actividad nativa de GLP-1 es limitada debido a su corta vida media (menos de 2 min.), dado que se inactiva por la acción de la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) que hidroliza rápidamente estas hormonas resultando productos inactivos. La DPP-4 rompe los péptidos a nivel del aminoácido alanina o prolina en la posición 2 del extremo amino terminal de la cadena peptídica.

Cuadro 1: Diferencias entre las acciones biológicas de GLP-1 y GIP

GLP- 1

GIP

-Reduce vaciado gástrico -Mínimo efecto sobre vaciado gástrico

-Reduce la secreción de glucagon -No modifica la secreción de glucagon

-Causa saciedad y disminución de peso -No causa saciedad o cambio en el peso

-Secreción reducida en DM2 -Secreción normal en DM2

COMO INCREMENTAR FARMACOLÓGICAMENTE LA VIA DE LAS INCRETINAS?

Análogos miméticos GLP-1 : agonistas de receptores de GLP-1 (GLP-1-RA )

Potenciadores de incretinas : inhibidores de DPP-4 ( DPP-4-I )

MIMETICOS DE GLP-1 (no presentes en Uruguay)

EXENATIDE ( Byetta )

EXENATIDE DE LIBERACION PROLONGADA ( Bydureon )

LIRAGLUTIDE EXENATIDE Polipéptido de 39 aminoácidos con 53 % de homología con el GLP-1

- Vida media: 2.5 hs (efecto 15 hs) - Eliminación renal - Efecto clínico: ↓ 1 HbA1c - ↓ peso 1 a 3 kg - Dosis: 5 a 10 mcg s/c 2 veces al día, preprandial - Presentación: pens prellenados

Indicaciones:

- DM2 sólo o combinado con metformina, SU, glitazonas - Su asociación con insulina no está aceptada


Setiembre 2012

Contraindicaciones: - DM tipo 1, - Enfermedades gastro intestinales, - Insuficiencia renal (Cl < 30 ml ) - Embarazo

Efectos adversos:

Gastro intestinales: - Náuseas (44%) - Diarrea, - Flatulencia, - RGE

Seguridad: se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso de la droga EXENATIDE DE LIBERACION PROLONGADA Administración semanal, 2 mg s/c LIRAGLUTIDE Cadena polipeptídica con 97 % de homología con el GLP-1 Vida media 13 hs Eliminación fundamentalmente por vía renal Efecto clínico:

- ↓ 0.6 a 1.5 HbA1c - ↓ peso 1 a 3 kg - ↓ PAS 2-3 mmHg Dosis:

- Al inicio 0.6. Dosis usual 1.8 mg s/c por día Presentación:

- Pens prellenados Indicaciones:

DM2 sólo o combinado con metformina, SU, glitazonas. Su asociación con insulina no está aceptada. Contraindicaciones:

- DM tipo 1 - Enfermedad gastrointestinal severa, - Patología tiroidea, - Cáncer medular de tiroides tanto familiar como personal, - Insuficiencia renal severa, - Embarazo.


Setiembre 2012

Efectos adversos:

Gastrointestinales: - náuseas (44 %), - RGE, - flatulencia,

Bajo riesgo de hipoglucemia.

Seguridad: se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso de la droga. Ventajas:

- Más simple de usar que insulina, no se titula su dosis como insulina - Mejor control con estabilización o reducción de peso ( 60% ) - Baja incidencia de hipoglucemia - Beneficios a largo plazo sobre célula β - Desciende HbA1c aún sin pérdida de peso ( 20-30% )

Desventajas:

- Inyectable - Náuseas, ocasionalmente vómitos - Costo elevado

INHIBIDORES DPP-4 (GLIPTINAS)

SITAGLIPTINA ( JANUVIA )

VILDAGLIPTINA ( GALVUS )

SAXAGLIPTINA ( ONGLIZA )

LINAGLIPTINA ( TRAYENTA ) Mecanismo de acción: Inhiben la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) que degrada GLP-1 y GIP, aumentando la vida media de las incretinas nativas producidas por el intestino delgado. Acción fisiológica:

- Disminuyen glucemia de ayuno y postprandiales. - Disminuyen HbA1c aproximadamente 1 punto. - Neutros con respecto al peso corporal. - Bajo riesgo de hipoglucemia en monoterapia (asociados con secretagogos el riesgo

aumenta).


Setiembre 2012

Farmacocinética: Sitagliptina: Absorción rápida post administración oral Vida media 10-12 hs Pico plasmático 1-4 hs Eliminación renal (IR requiere ajuste dosis) Vildagliptina: Vida media 3-4 hs Pico plasmático 1.7 hs Eliminación renal (IR requiere ajuste dosis) Saxaglitina: Vida media 2.5 hs Pico plasmático 1.4 hs Eliminación renal 60% (IR requiere ajuste dosis) Linagliptina: Vida media 12 hs Pico plasmático 1.7 hs Eliminación intestinal 80% (puede ser utilizada en IR moderada) Presentación – Dosis – Forma de administración: Cuadro 2

Cuadro – Dosis – Forma de administración

DROGA PRESENTACION DOSIS ADMINISTRACION

Sitagliptina (Januvia) 25 – 50 – 100 mg 100 mg Toma única

Vidagliptina (Galvus) 50 mg 50 – 100 mg Toma única o dividida en dos

Saxagliptina (Ongliza) 2.5 – 5 mg 5mg Toma única

Linagliptina (Trayenta) 5 mg 5 mg Toma única

Indicaciones: MONOTERAPIA: Pueden ser utilizadas como monoterapia cuando los cambios de estilo de vida no son suficientes para lograr las metas de control. TERAPIA COMBINADA CON: -Secretagogos (ajustar dosis de estos por riesgo de hipoglucemia) - Sensibilizadores Insulina (ajustar dosis, permite disminuir requerimientos insulínicos, menor ganancia de peso). Insuficiencia renal moderada: requieren ajuste de dosis salvo linagliptina Embarazo: no aconsejado por experiencia clínica limitada Lactancia: potencialmente riesgosos, contraindicados


Setiembre 2012

Contraindicaciones:

- DM tipo 1 - Insuficiencia renal crónica severa - Lactancia

Efectos adversos :

- Gastro intestinales - Infecciones respiratorias altas - Angioedema - Urticaria - Pancreatitis (?)

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Setiembre 2012

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO

INSULINICOS: IMPLEMENTACIÓN DEL

TRATAMIENTO

El Grupo Ixchel adoptó las recomendaciones ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) 2012 relacionadas al manejo de la diabetes tipo 2. (Diabetes care, april 19, 2012), que se presentan en forma resumida. La implementación del tratamiento de la DM2 debe estar basada en recomendaciones consideradas dentro del contexto de las necesidades, preferencias y valores de cada paciente. La individualización del tratamiento es la piedra angular del éxito. Se deberán fijar parámetros que dependerán de la enfermedad y características del paciente y del soporte asistencial.

De la enfermedad: - Su naturaleza variable y progresiva - Años de evolución - Comorbilidades - Complicaciones agudas ( riesgo potencial de hipoglucemia )

Del paciente :

Edad

Peso

Expectativa de vida

Motivación

Nivel socioeconómico y cultural

Recursos: soporte del sistema asistencial Objetivos de control (ADA 2012-ALAD 2009): Están dirigidos no sólo a la meta glucémica sino al control estricto de todos los factores de riesgo cardiovascular.


Setiembre 2012

OBJETIVOS DE CONTROL – (ADA 2012 – ALAD 2009)

-HbA1c < 7%

-Glucemia basal y preprandial 70 – 130 mg/dl

-Glucemia postprandial (120 min.) < 180 mg/dl(ADA) - < 140 mg/dl (ALAD)

-Colesterol total < 185 mg/dl

-HDL > 40 Hombres - > 50 Mujeres

-Triglicéridos < 150 mg/dl

-P.A. 130/80 mmHg.

-Microalbuminuria (MAU) < 30 mg/g creatinina

-Cintura < 94 Hombres - < 80 Mujeres

-Peso IMC 20 - 25

-Consumo de tabaco No

- Evitar hipoglucemias La individualización es la clave: Objetivos optimizados (6.0 – 6.5 %) - jóvenes sin complicaciones Objetivos menos ambiciosos (7.5 – 8.0 %) - mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemia, etc. Enfoque terapéutico: Todos los pacientes deben recibir una educación normatizada en diabetes, individual o en grupo, de preferencia utilizando un programa de educación aprobado. Tratamiento no farmacológico: Cambio de estilo de vida

Plan nutricional: asesoramiento dietario, pérdida de peso aconsejada 5 – 10 %

Actividad física: 150 min semanales, separados por no más de 72 hs puede ser aeróbico, de resistencia o mixto

Los agentes terapéuticos no insulínicos: Las características farmacológicas y clínicas de los distintos fármacos antidiabéticos han sido analizadas en los capítulos precedentes. En el Cuadro 1 se resume las propiedades más importantes de estas drogas que facilitarán la elección de él o los fármacos a utilizar en el tratamiento del diabético tipo 2.


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Cuadro 1

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS

CLASE COMPOSICION MECANISMO DE ACCION

ACCIÓN FISIOLÓGICA


BIGUANIDA METFORMINA Activa AMP Kinasa

-↓produc.hepática de glucosa. -↑sensib.Insulina -↓absor. intestinal de glucosa

-No ↑ el peso -No hipoglucem. -Gran experiencia -Probable ↓ de eventos CV UKPDS)

-Efectos colaterales GI. -Riesgo Acid.láctica -Deficiencia B12. -Contraindicada:IR, hipoxia,desh.etc. -Suspender en Ex.radiológico.

SULFONILUREAS 2da. Generación

GLIBENCLAMIDA GLIPIZIDA GLICLAZIDA GLICLAZIDA MR GLIMEPIRIDA

Cierre de canales K-ATP en células β

↑Secreción de insulina (glucosa independiente)

-En Gral. Bien tolerado. -Amplia experiencia. -↓riesgo microvasc. (UKPDS)

- Hipoglucemia -↑ de peso -Puede ↓ preacondic. Miocárdico isquémico. -Corta “durabilidad”.

MEGLITINIDAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA

Cierre de canales K-ATP en células β

↑Secreción de insulina (glucosa independiente)

↓excurción glucémica pp. -Flexibilidad de dosis.

-Hipoglucemia,poco frecuente. -↑de peso. -Múltiples dosis.

TIAZOLINEDIONAS PIOGLITAZONA

Activa la transcripción nuclear de PPARγ

-↑sensibilidad .Insulina

-No hipoglucemias -↑ HDL - ↓TG

-↑ de peso - Edema -Falla cardíaca. -Fracturas -Cáncer de vejiga? - Contraindicada IC

AGONISTAS GLP1

EXENATIDE EXENATIDE DE ACCION PROLONGADA LIRAGLUTIDE

Activa receptores GLP1

-↑Secreción de insulina (glucosa dependiente) -↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente) -Enlentece vaciamiento gástrico

-No hipoglucemia -↓ de peso - ? ↑ potencial masa/función

célula β. - Acción protec. CV?

- Efectos colaterales GI (náuseas, vómitos, diarreas). -Pancreatitis (¿?) -Tumores toriodeos(¿?) en animales.

INHIBIDORES DPP4

SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA

Inhibe la actividad DPP4 prolongando la actividad pp de las incretinas: GLP1-GIP

-↑Secreción de insulina (glucosa dependiente) -↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

-No hipoglucemia -Neutralidad en el peso. -Bien tolerada.

-Modesta eficacia:HbA1c. -urticaria, angioedema - Pancreatitis(¿?)


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Cuadro 1 - Continuación

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS No disponibles en Uruguay

CLASE COMPOSICION MECANISMO DE ACCION

ACCIÓN FISIOLÓGICA


INHIBIDORES DE α GLUCOSIDASA

ACARBOSE MIGLITOL VOGLIBOSE

Inhibe la α glucosidasa intestinal

-↓digestión/absorción de CHO en intestino

- No hipoglucemia -↓excursión glucémica pp - No medicación sistémica.

-↓ eventos CV

(stop-NIDDM)

-Eficacia HbA1c modesta - Efectos colaterales GI (flatulencia, diarreas, etc) -Múltiples dosis.

AGONISTAS DOPAMINA -2

BROMOCRIPTINA

Activa receptores dopaminérgicos

-Modula regulación hipotalámica metabólica. -↑sensibilidad insulinica

-No hipoglucemia

-Eficacia HbA1c modesta -Mareos, síncope -Náuseas -Fatiga, rinitis

SECUESTRADORES DE ACIDOS BILIARES

COLESEVELAN

Unión a ácidos biliares en tracto GI

Desconocida -No hipoglucemia -↓ LDL

- Eficacia HbA1c modesta

-Constipación -↑ TG -Puede ↓ la absorción de otros medicamentos.

MIMETICOS DE AMILINA

PRAMLITIDE (en DM tipo 1)

Activa receptores amilina

-↓secreción de glucagon. -↓vaciado gástrico -↓ saciedad

-↓excursión glucémica pp -↓ peso

- Eficacia HbA1c modesta -Náuseas, vómitos -Hipoglucemia (si no se ↓la dosis de insulina. - Inyectable - Múltiples dosis

DAPAGLIFOZINA

Inhibe cotransportador 2 glucosa/sodio

-↑ la eliminación renal de glucosa

-↑ riesgo de cáncer de mama y vejiga(¿?)

Estrategias de aplicación: (Cuadro 2) - Monoterapia con droga única inicial - Terapia combinada con 2 drogas - Terapia combinada con 3 drogas - Transición a titulación de insulina La terapia inicial con drogas En general se acepta que la metformina, si no está contraindicada, y si se tolera, es la primera droga a utilizar. Se inicia desde el momento del diagnóstico, o poco después, especialmente en pacientes en lo que el estilo de vida por sí sólo no ha logrado la meta de control. Si la metformina no puede ser utilizada, otro agente oral deberá ser seleccionado. Las preferencias específicas de cada paciente, el potencial de aumento de peso e hipoglucemia, deben jugar un papel importante en la elección del medicamento. Los pacientes sintomáticos con glucemias muy elevadas (> 250 – 300 mg) y HbA1c al inicio ≥ 9 % tienen baja probabilidad de alcanzar el objetivo con monoterapia. En estos casos


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está justificado comenzar directamente con combinación de 2 agentes no insulínicos o con insulina. La posibilidad de tratamiento insulínico debe ser considerada seriamente desde el principio. Este tratamiento es obligatorio cuando existen características catabólicas o cetonuria, las cuales reflejan la profunda deficiencia de insulina. Es importante destacar que, a menos que haya evidencia de DM1, una vez que se alivian los síntomas, disminuye la glucotoxicidad y se estabiliza el estado metabólico, la insulina puede ser suspendida, transfiriendo a drogas antihiperglucémicas no insulínicas, quizás en combinación. Cuadro 2

Terapia combinada con 2 drogas Si la monoterapia sola no alcanza, el siguiente paso es añadir un segundo agente antihiperglucémico o insulina basal. El Cuadro 2 describe las asociaciones posibles de tratamiento más allá de la metformina. En particular, cuanto mayor sea la HbA1c más probable será que se requiera insulina. Terapia combinada con 3 drogas Diversos estudios han demostrado las ventajas de añadir un tercer agente no insulínico si con terapia doble no se alcanza el control. En el uso de combinaciones triples lo esencial es, el uso de agentes con mecanismos de acción complementarios. Aumentar el número de fármacos aumenta el potencial de


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efectos secundarios e interacciones medicamentosas, eleva los costos y afecta negativamente la adherencia del paciente. Por esta razón frente a esta situación, la respuesta más sólida por lo general será insulina. Transición a insulina La mayoría de los pacientes son renuentes a iniciar el tratamiento inyectable, pero, si el médico considera que esa transición es importante, el aliento y la educación generalmente superan esa reticencia. La insulinización en el diabético tipo 2 fue pautada y publicada en la primera reunión del Grupo Ixchel (documento:Insulinización en el joven y el adulto diabético – Abril 2011 ). Los agentes no insulínicos pueden continuar asociados a insulina. La metformina, en general, es continuada cuando se comienza con insulina basal. Hay estudios que demuestran menor aumento de peso cuando las dos se utilizan juntas. Los secretagogos de insulina no parecen tener justificación asociados a insulina. Pueden mantenerse para minimizar el deterioro inicial cuando se inicia insulina basal, pero deben suspenderse cuando se utilizan esquemas complejos de insulinoterapia. Las TZD se deben suspender o reducir dosis para evitar el edema y el aumento excesivo de peso. Los datos relativos a los beneficios de la terapia asociadas con incretinas se están acumulando. Serían útiles en algunos pacientes. Otras consideraciones:

Edad Los adultos mayores tienen mayor riesgo por enfermedad ateroesclerótica, función renal reducida, mayor frecuencia de comorbilidades, polifarmacia, etc. También son más propensos a verse comprometidos por la hipoglucemia, y su expectativa de vida es menor. Por estos motivos, los objetivos glucémicos para personas mayores deberían ser menos ambiciosos que los de las personas más jóvenes: HbA1c < 7.5 – 8.0 % puede ser aceptable. El tratamiento debe centrarse en la seguridad de las drogas. En contraste, los pacientes jóvenes y sanos, con larga esperanza de vida tienen riesgo de hacer complicaciones vasculares en el futuro y los objetivos terapéuticos deben ser más estrictos: Hb1Ac < 6.5 – 7.0 %.

Peso La mayoría de las personas con DM2 tienen sobrepeso o son obesos. En estos casos, la intervención intensiva en el estilo de vida puede mejorar la condición física y el control glucémico, así como los otros factores de riesgo cardiovascular. La metformina es en estos casos, el fármaco de elección debido a la pérdida/neutralidad de peso. Los fármacos que se asocian con aumento de peso son opciones menos atractivas.


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Los agonistas GLP1 están asociados con la reducción de peso, que en algunos pacientes puede ser considerable. La cirugía bariátrica es una opción cada vez más popular en la obesidad severa. En pacientes delgados se debe considerar la posibilidad de diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), una forma lentamente progresiva de la DM1. Estos pacientes, mientras presentan hiperglucemias leves, a menudo responden transitoriamente a los agentes orales, requiriendo luego insulina.

Comorbilidades - Enfermedad coronaria:

Dado que la hipoglucemia puede exacerbar la isquemia miocárdica y puede causar arritmias, los fármacos que predispongan al paciente a este efecto adverso se deben evitar, si es posible. Debido a los posibles efectos sobre los canales de potasio en el corazón, ciertas SU se han propuesto como agravantes de la isquemia miocárdica a través de efectos sobre el preacondicionamiento isquémico, pero la relevancia clínica actual de esto permanece sin probar. La metformina puede tener algunos beneficios cardiovasculares y parece ser un fármaco útil, salvo contraindicaciones. En un solo estudio la pioglitazona ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular establecida, pero está contraindicada en la insuficiencia cardíaca. En informes muy preliminares, los agonistas GLP1 e inhibidores DPP4 se han asociado con mejoría en el riesgo cardiovascular, pero no hay datos a largo plazo.

- Insuficiencia cardíaca : La metformina, previamente contraindicada en la insuficiencia cardíaca ahora se puede utilizar si la disfunción ventricular no es grave, el estado cardiovascular del paciente es estable y no existe insuficiencia renal. Las TZD están contraindicadas. Los efectos cardiovasculares de las incretinas son actualmente objeto de investigación. - Insuficiencia renal crónica: La mayor parte de las drogas son de eliminación renal, incrementando el riesgo de hipoglucemia. La metformina debe ser suspendida con creatininas ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4 Dentro de las SU, clorpropamida y glibenclamida deben ser evitadas. Glimepirida requiere dosis bajas. Gliclazida y glipizida no están contraindicadas ni requieren ajuste de dosis. Repaglinida puede ser utilizada, no requiriendo ajuste de dosis. Pioglitazona no se elimina por vía renal, por lo que no tendría restricciones para su uso, pero la retención de líquidos puede ser una preocupación.


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Entre los inhibidores DPP4, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina comparten eliminación renal por lo que es necesario reducir las dosis. La linagliptina es una excepción porque se elimina principalmente por la bilis y no requiere ajuste de dosis. Excenatide contraindicada en insuficiencia renal severa. La seguridad de liraglutide no está establecida. PUNTOS CLAVES

Se deben individualizar los objetivos glucémicos y terapias para bajar la glucosa. Dieta, ejercicio y educación, siguen siendo la base de cualquier programa de

tratamiento de la DM2. A menos que existan contraindicaciones prevalentes, la metformina es el óptimo

fármaco de primera. Después de la metformina hay pocos datos para guiarnos. La terapia de

combinación con 1 o 2 agentes orales o inyectables es razonable, con el objetivo de minimizar los efectos secundarios siempre que sea posible.

Finalmente, muchos pacientes requieren terapia con insulina sola o en combinación con otros agentes para mantener control de la glucosa.

Todas las decisiones de tratamiento, cuando sea posible, deben hacerse en conjunto con el paciente, centrándose en sus necesidades, preferencias y valores.

La reducción integral del riesgo cardiovascular debe ser un foco importante de la terapia.

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