BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tween 80

Tween 80 adalah ester asam lemak polioksietilen sorbitan, dengan nama

kimia polioksietilen 20 sorbitan monooleat. Rumus molekulnya adalah C64H124O26

dan rumus strukturnya adalah sebagai berikut:

Gambar 2.1 Rumus bangun Tween 80 (Rowe, 2009)

Pada suhu 25ºC, Tween 80 berwujud cair, berwarna kekuningan dan

berminyak, memiliki aroma yang khas, dan berasa pahit. Larut dalam air dan

etanol, tidak larut dalam minyak mineral. Kegunaan Tween 80 antara lain sebagai:

zat pembasah, emulgator, dan peningkat kelarutan (Rowe, 2009). Selain fungsi,

fungsi tersebut, Tween 80 juga berfungsi sebagai peningkat penetrasi (Akhtar, et

al., 2011).

2.2 Minyak Inti Sawit

Sawit (Elaeis guineensis) secara umum adalah tumbuhan yang berasal dari

hutan Afrika Timur, tetapi sekarang banyak dibudidayakan di Asia Tenggara.

Universitas Sumatera Utara

Sawit dapat menghasilkan minyak sawit dan minyak inti sawit. Komposisi asam

lemak utama dalam minyak inti sawit adalah asam laurat (sekitar 48%), asam

miristat (sekitar 16%), dan asam oleat (sekitar 15%). Tabel 2.1 menunjukkan

kandungan asam lemak dan persentasenya dalam minyak inti sawit (Pantzaris dan

Ahmad, 2002).

Tabel 2.1 Kandungan asam lemak dan persentasenya dalam minyak inti sawit

Asam lemak Persentase (%)

Kaproat (C6) 0,3

Kaprilat (C8) 4,2

Kaprat (C10) 3,7

Laurat (C 12) 48,7

Miristat (C 14) 15,6

Palmitat (C16) 7,5

Stearat (C 18) 1,8

Oleat (C18:1) 14,8

Linoleat (C18:2) 2,6

Lain-lain 0,1

Kandungan asam lemak ini memungkinkan penggunaan minyak inti sawit

sebagai peningkat penetrasi. Daya peningkat penetrasi asam lemak telah sering

disebutkan dalam literatur. Efek ini sangat dipengaruhi oleh struktur asam lemak

dan pembawa dalam formulasi (Trommer dan Neubert, 2006). Asam laurat

meningkatkan fluks ozagrel sebanyak 24 kali lipat (Ogiso, et al., 2000). Asam

oleat meningkatkan absorpsi tenoxicam. Laju absorpsi tenoxicam meningkat

Universitas Sumatera Utara

secara parallel dengan meningkatnya konsentrasi asam oleat yang disebabkan oleh

perubahan stratum korneum (Larrucea, et al., 2001).

2.3 Kulit

Kulit adalah organ tubuh yang paling luas dan mudah diakses. Kulit orang

dewasa memiliki luas permukaan sekitar 2 m2 ketebalan sekitar 3 mm, menerima

satu per tiga sirkulasi darah, dan berfungsi untuk melindungi dan menerima

rangsangan dari lingkungan (Washington, et al., 2003).

2.3.1 Anatomi dan fisiologi kulit

Kulit terdiri dari tiga lapisan, berturut-turut mulai dari yang paling luar

adalah sebagai berikut:

a. lapisan epidermis

b. lapisan dermis

c. jaringan subkutan

Gambar 2.2 menunjukkan struktur kulit (Washington, et al., 2003).

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.2 Struktur kulit

2.3.1.1 Epidermis

Epidermis adalah lapisan pelindung terluar yang tipis, kering, dan tangguh.

Epidermis membentuk penghalang untuk mencegah hilangnya air, elektrolit, dan

nutrisi dari dalam tubuh, serta membatasi masuknya zat-zat dari lingkungan ke

dalam tubuh. Kerusakan epidermis menyebabkan terjadinya difusi senyawa ke

dalam kulit sekitar 1000 kali lebih cepat (Washington, et al., 2003).

Lapisan epidermis tersusun dari lima lapisan yaitu:

a. Lapisan tanduk (Stratum korneum)

Lapisan stratum korneum dari kulit adalah lapisan pelindung utama dan

terdiri dari delapan sampai enam belas lapisan sel yang pipih, berlapis-lapis, dan

berkeratin. Setiap sel memiliki panjang sekitar 34-44 µm, lebar 25-36 µm, dan

tebal 0,15-0,2 µm. Lapisan sel ini secara berkesinambungan digantikan dari

lapisan basal. Stratum korneum sering digambarkan sebagai susunan batu bata, di

mana bagian keratinosit sebagai zat hidrofilik membentuk batu bata dan lipid

interselular adalah celah-celah susunan, sehingga terdapat jalur hidrofobik yang

kontinu di dalam stratum korneum. (Washington, et al., 2003).

Untuk senyawa hidrofilik, stratum corneum memberikan tahanan difusi

1000 kali untuk penetrasi ke dalam. Tetapi untuk senyawa yang terlalu lipofilik

dengan koefisien partisi lebih dari 400 maka lapisan dermis yang hidrofilik

merupakan barier yang nyata untuk absorpsi sistemik (Riviere dan Papich, 2001).

b. Lapisan Lusidum (stratum lusidum).

Universitas Sumatera Utara

Lapisan ini tersusun dari beberapa lapisan sel transparan, terletak di atas

stratum granulosum. Biasanya terdapat pada tangan dan telapak kaki (Barry,

1983).

c. Lapisan granulosum (stratum granulosum)

Lapisan ini terdiri dari 2 sampai 3 lapisan sel dan terletak di atas lapisan

spinosum. Dinamakan lapisan granulosum karena sel-sel lapisan ini mengandung

granul keratohyalin yang menyebabkan sel berbentuk granul.

d. Lapisan spinosum (stratum spinosum)

Lapisan ini memiliki banyak koneksi intraseluler yang dinamakan

desmosom. Sebagai akibatnya, muncul proyeksi seperti duri di permukaan sel.

Sel-sel pada lapisan ini dipisahkan oleh celah yang sangat sempit. Celah ini

merupakan tempat mengalirnya pembuluh limfe yang kaya nutrisi. Lapisan

spinosum merupakan lapisan yang paling tebal dari epidermis.

e. Lapisan basal (stratum basale)

Lapisan ini terdiri dari satu lapis sel berbentuk kolumnar, berbatasan

dengan membran basal yang berkontak dengan dermis. Lapisan ini terus

membelah dan sel hasil pembelahan ini bergerak ke atas membentuk lapisan

spinosum (Mitsui, 1997).

Pada lapisan epidermis terdapat (Mitsui, 1997):

a. Keratinosit, yang berfungsi untuk membentuk lapisan yang tahan terhadap

zat kimia dan biologis.

b. Melanosit, yang berfungsi memproduksi melanin. Sel ini tersebar di antara

sel basal di lapisan basal.

Universitas Sumatera Utara

c. Sel Langerhans dengan sistem imun yang berfungsi sebagai mekanisme

pertahanan terhadap zat asing.

2.3.1.2 Dermis

Dermis (corium) merupakan jaringan penyangga berserat dengan

ketebalan rata-rata 3-5 mm. Komponen lapisan dermis, yaitu (Barry, 1983):

a. Kolagen

Merupakan komponen serat utama dari kulit. Kolagen membentuk berbagai

jaringan pengikat yang hanya sedikit berbeda pada komposisi asam aminonya.

Kolagen hanya sedikit mengandung sistein, tapi sangat kaya akan glisin, prolin,

dan hidroksi-prolin.

b. Elastin

Komponen yang membentuk serat elastik, sehingga bagian dermis dapat

meregang dengan mudah ketika diberi tekanan dan dapat kembali ke bentuk

awal ketika tekanan dihilangkan.

c. Zat dasar (ground substance)

Merupakan zat berbentuk amorf sebagai tempat melekatnya sel dan serat,

mengandung berbagai jenis lipid, protein, dan karbohidrat. Zat yang paling

penting adalah mucopolisakarida, asam hyaluronik, dan dermatan sulfat

(chondroitin B).

d. Sel

Fibroblast merupakan sel yang paling banyak menghuni lapisan dermis. Selain

itu, juga terdapat sel mast dan histiosit.

e. Pembuluh darah

Universitas Sumatera Utara

Berfungsi untuk menjaga suhu tubuh, menghantarkan nutrisi ke kulit,

menghilangkan produk sisa, menggerakkan system pertahanan, dan

berkontribusi terhadap warna kulit.

f. Ujung saraf yang berfungsi untuk memberikan rasa sakit, sentuhan, gatal, dan

suhu.

g. Kelenjar keringat ekrin, berfungsi mengontrol suhu. Pada suhu yang tinggi dan

olahraga, akan terjadi sekresi kelenjar ini.

h. Kelenjar keringat apokrin, berfungsi sebagai organ seks skunder.

i. Kelenjar sebum, berfungsi mengatur kehilangan air, melindungi tubuh dari

infeksi bakteri dan jamur.

2.3.1.3 Jaringan Subkutan

Lemak subkutan (hypoderm, subkutis) tersebar di seluruh tubuh sebagai

lapisan serat lemak (fibrofatty), kecuali pada kelopak mata dan bagian genital pria.

Ketebalan jaringan ini bergantung pada umur, jenis kelamin, endokrin, dan gizi

dari individu yang bersangkutan. Sel-sel pada jaringan ini membuat dan

menyimpan lipid dalam jumlah besar, dan serat kolagen terdapat diantara sel-sel

lemak ini untuk menyediakan fleksibilitas antara struktur di bawahnya dengan

lapisan kulit di atasnya. Lapisan ini juga berfungsi untuk menjaga suhu tubuh dan

sebagi bantalan mekanis (Barry, 1983).

2.4 Sistem Penyampaian Obat Melalui Kulit

Penyampaian obat melalui kulit menjadi alternatif yang lebih diinginkan

daripada penyampaian obat secara oral. Pasien sering lupa meminum obat atau

menjadi bosan harus mengkonsumsi beberapa jenis obat dengan frekuensi yang

beberapa kali sehari. Selain itu, penyampaian obat oral sering menyebabkan

Universitas Sumatera Utara

gangguan lambung dan inaktivasi sebagian obat karena first pass metabolism di

hati. Selain itu, absorpsi keadaan tunak suatu obat (steady absorption) melalui

kulit selama beberapa jam ataupun hari menghasilkan level dalam darah yang

lebih disukai daripada yang dihasilkan dari obat oral (Kumar, et al., 2010).

2.4.1 Keuntungan sistem penyampaian obat melalui kulit

Menurut Kumar, et al., (2010), sistem penyampaian obat melalui kulit

memiliki beberapa keuntungan, antara lain:

a. Durasi kerja yang panjang sehingga menurunkan frekuensi pemberian obat.

b. Kenyamanan pemberian obat

c. Meningkatkan bioavailabilitas

d. Menghasilkan level plasma yang lebih seragam

e. Mengurangi efek samping obat dan meningkatkan terapi karena

mempertahankan level plasma sampai akhir interval terapi.

f. Kemudahan penghentian pemakaian obat.

g. Meningkatkan kepatuhan pasien.

2.4.2 Kerugian sistem penyampaian obat melalui kulit

Menurut Kumar, et al., (2010), sistem penyampaian obat melalui kulit

memiliki beberapa kerugian, antara lain:

a. Kemungkinan terjadinya iritasi lokal.

b. Kemungkinan terjadinya eritema, gatal, dan edema lokal yang disebabkan

obat ataupun bahan tambahan dalam formulasi sediaan.

2.4.3 Rute penetrasi zat aktif melalui kulit

Ada dua jalur utama obat berpenetrasi menembus stratum korneum, yaitu:

jalur transepidermal dan jalur pori. Gambar 2.3 menunjukkan jalur penetrasi obat.

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.3 Jalur penetrasi obat melalui stratum korneum (Trommer dan

Neubert, 2006)

Jalur transepidermal dibagi lagi menjadi jalur transselular dan jalur

interselular. Pada jalur transelular, obat melewati kulit dengan menembus secara

langsung lapisan lipid stratum korneum dan sitoplasma dari keratinosit yang mati.

Jalur ini merupakan jalur terpendek, tetapi obat mengalami resistansi yang

signifikan karena harus menembus struktur lipofilik dan hidrofilik. Jalur yang

lebih umum bagi obat untuk berpermeasi melalui kulit adalah jalur interselular.

Pada jalur ini, obat berpenetrasi melalui ruang antar korneosit (Trommer dan

Neubert, 2006).

Jalur melalui pori dapat dibagi menjadi jalur transfolikular dan

transglandular. Karena kelenjar dan folikel rambut hanya menempati sekitar 0,1%

dari total luas tubuh manusia, kontribusi rute ini terhadap penetrasi dianggap kecil

(Moser, et al., 2001). Tetapi, jalur transfolikular dapat menjadi jalur yang penting

bagi penetrasi obat yang diberikan secara topikal (Lademann, et al., 2004).

Rute transekrine (transglandular) melibatkan difusi melalui saluran

keringat. Rute transekrine merupakan rute yang tidak secara nyata memberikan

konstribusi terhadap total obat yang diabsorpsi. Hal ini dikarenakan obat sulit

Universitas Sumatera Utara

berdifusi menuju ke arah dalam, berlawanan dengan arah sekresi kelenjar. Rute

transfollicular melibatkan difusi melalui sebum (lemak) yang ada dalam kelenjar

sebum, kemudian masuk ke pembuluh darah. Rute ini lebih banyak dilalui

daripada rute transekrine (Flynn dan Stewart, 1988).

2.5 Prinsip Dasar Difusi Melalui Membran

Difusi adalah proses perpindahan massa molekul suatu zat yang dibawa

oleh gerakan molecular secara acak dan berhubungan dengan adanya perbedaan

konsentrasi aliran molekul melalui suatu batas, misalnya membran.

2.5.1 Hukum Fick pertama

Sejumlah M benda yang mengalir melalui satu satuan penampang

melintang, S, dari suatu pembatas dalam satu saruan waktu t dikenal sebagai

aliran dengan simbol, J (Martin et al., 1993).

J = dM

Sdt. (1)

Di mana: M = massa (gram)

S = luas permukaan batas (cm2 )

Sebaliknya aliran berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi dC/Dx:

J = - D dC

dX (2)

di mana: D = koefisien difusi (cm2/detik)

C = konsentrasi (gram/cm3)

X = jarak (cm)

Persamaan ini memberikan aliran (laju difusi melalui satuan luas) dalam aliran

pada keadaan tunak. Dalam percobaan difusi, larutan dalam kompartemen

Universitas Sumatera Utara

reseptor yang diambil diganti secara terus menerus dengan pelarut baru untuk

menjaga agar selalu dalam keadaan sink.

Parameter penetrasi perkutan secara in vitro dihitung dari data penetrasi

dengan menggunakan persamaan berikut:

D = τ

δ

6

2

( 3 )

Js = δ

smCDK = Kp Cs ( 4 )

Di mana:

D = koefisien difusi (cm2/jam)

δ = ketebalan membran (cm)

τ = lag time (jam)

Kp = koefisien permeabilitas melali membrane (jam -1

. cm -2

)

Cs = konsentrasi zat aktif dalam salep (mcg)

Js = fluks (mcg/jam.cm2)

Km = Koefisien partisi kulit/pembawa (cm/jam2)

2.6 Enhancer (Peningkat Penetrasi)

Enhancer atau peningkat penetrasi adalah bahan yang dapat meningkatkan

permeabilitas kulit ataupun mengurangi impermeabilitas kulit. Bahan peningkat

penetrasi tidak memiliki efek terapi, tetapi dapat mentransport obat dari bentuk

sediaan ke dalam kulit (Kumar, et al., 2012). Alasan dibutuhkan penggunaan

bahan peningkat penetrasi adalah adanya barier penetrasi, yaitu stratum korneum.

Universitas Sumatera Utara

Peningkatan penetrasi obat dapat dilakukan menggunakan peningkat penetrasi

kimia maupun fisika (Pathan dan Setty, 2009).

2.6.1 Peningkatan penetrasi secara fisika

Peningkatan penetrasi secara fifika dapat dilakukan dengan (Sharma, et al.,

2012):

a. Tato obat (medicated tattoos)

Merupakan modifikasi dari tato biasa, yaitu tato ini mengandung bahan

obat. Tidak dapat ditentukan durasi terapi dari sediaan ini. Tato dilepas

apabila sudah terjadi perubahan warna. Obat yang biasa digunakan antara

lain acetaminophen, vitamin C, dan lain-lain.

b. Gelombang tekanan

Gelombang tekanan dihasilkan dari radiasi laser yang kuat dapat

meningkatkan permeabilitas stratum korneum dan membran sel.

c. Frekuensi radio

Cara ini melibatkan pemaparan kulit pada frekuensi tinggi, sekitar 100

KHz, yang menyebabkan membentukan kanal mikro pada membran sel.

d. Magnetophoresis

Magnethophoresis merupakan suatu gaya dorong untuk meningkatkan

penetrasi obat melalui kulit. Magnetophoresis menyebabkan perubahan

struktur kulit sehingga meningkatkan permeabilitasnya.

e. Ionthophoresis

Merupakan peningkatan penetrasi obat melalui kulit menggunakan arus

Universitas Sumatera Utara

listrik. Obat digunakan di bawah elektroda yang memiliki muatan yang

sama dengan obat, dan elektroda lain dengan muatan berbeda ditempatkan

pada bagian tubuh yang lain.

f. Elektroporasi

Merupakan metode peningkat penetrasi dengan menggunakan tegangan

tinggi (50-1000 volt) dalam waktu yang sangat singkat (mikrosekon atau

milisekon).

g. Mikroporasi

Merupakan metode dengan menggunakan jarum mikro yang hanya

menembus stratum korneum dan meningkatkan permeabilitasnya.

h. Injeksi tanpa jarum

Merupakan metode bebas rasa sakit untuk memasukkan obat ke dalam

kulit. Dilakukan dengan menembakkan partikel cair dan padat dengan

kecepatan supersonik ke dalam stratum korneum.

I . Sonophoresis /Phonophoresis

Menggunakan energi ultrasonik untuk meningkatkan penetrasi obat,

biasanya digunakan frekuensi 20-100 KHz.

2.6.2 Peningkatan penetrasi secara kimia

Tujuan peningkatan penetrasi adalah untuk mempercepat secara reversibel

pengurangan barier stratum korneum tanpa merusak sel dan bekerja secara

reversibel.

Sifat enhancer kimia yang ideal adalah (Barry, 1983):

a. inert secara farmakologi.

b. nontoksik, noniritasi dan nonalergenik.

Universitas Sumatera Utara

c. onset of action obat cepat dan durasi kerja obat yang digunakan sesuai dan

dapat diperkirakan.

d. dengan penghilangan enhancer, stratum korneum segera pulih kembali.

e. kompatibel secara fisika dan kimia dengan berbagai bahan obat.

f. merupakan pelarut yang baik bagi obat.

g. mudah disapukan pada kulit dan cocok dengan kulit

h. tidak mahal dan dapat diterima secara kosmetik.

i. bekerja saru arah, yaitu dapat membantu masuknya zat dari luar ke dalam

tubuh, tapi mencegah keluarnya material endogen dari dalam tubuh.

2.6.3 Mekanisme kerja enhancer kimia

Enhancer kimia dapat bekerja dengan salah satu atau lebih mekanisme

utama berikut ini (Sharma, et al., 2012):

a. Meruntuhkan struktur lipid stratum korneum yang rapat

b. Berinteraksi dengan stuktur protein interselular

c. Meningkatkan partisi obat atau pelarut ke dalam stratum korneum.

2.6.4 Jenis-jenis enhancer kimia

Beberapa senyawa telah diketahui berperan senagai enhancer kimia antara

lain (Pathan dan Setty, 2009; Trommer dan Neubert, 2006):

a. Sulfoksida dan senyawa yang mirip

b. Azone

c. Pirolidon

d. Asam lemak

e. Minyak atsiri, terpen, dan terpenoid

f. Surfaktan

Universitas Sumatera Utara

g. Propilen glikol

h. Urea dan turunannya

2.6.4.1 Asam lemak

Efek peningkat penetrasi dari asam lemak telah banyak disebutkan dalam

literatur. Efek ini sangat dipengaruhi oleh struktur asam lemak dan formulasi.

Asam lemak yang paling sering digunakan dan paling banyak diteliti adalah asam

oleat. Secara umum, asam lemak tidak jenuh lebih efektif daripada asam lemak

jenuh. Semakin banyak ikatan rangkap dua yang dimiliki asam lemak, semakin

efektif kerja asam lemak tersebut. Selain itu, asam lemak cis lebih efektif daripada

asam lemak trans (Trommer dan Neubert, 2006).

2.6.4.2 Surfaktan

Surfaktan sering digunakan sebagai emulsifier dalam formulasi sediaan

topikal. Surfaktan ditambahkan dengan tujuan untuk melarutkan zat lipofil dalam

formula. Surfaktan dapat digunakan sebagai enhancer karena dapat melarutkan

lipid stratum korneum. Interaksi dengan keratin juga diduga menghasilkan efek

peningkatan penetrasi. Secara umum, surfaktan kationik lebih efektif daripada

surfaktan anionik maupun nonionik. Tetapi, efek peningkatan penetrasi surfaktan

yang bermuatan (kationik dan anionik) sering disertai efek iritasi. Oleh karena itu,

surfaktan nonionik lebih sering digunakan. Surfaktan dengan struktur yang analog

dengan struktur lipid bilayer stratum korneum memiliki potensial iritasi yang

lebih rendah. Namun, surfaktan ini juga memiliki efek peningkat penetrasi yang

lebih rendah. Hal ini disebabkan oleh integrasi monomer surfaktan ke dalam lipid

bilayer daripada membentuk misel dengan lipid (Trommer dan Neubert, 2006).

Universitas Sumatera Utara

2.7 Asam askorbat

2.7.1 Uraian Bahan (Ditjen POM, 1995)

a. Rumus bangun :

Gambar 2.4 Rumus bangun asam askorbat (Ditjen POM, 1995)

b. Rumus molekul : C6H8O6

c. Berat molekul : 176,13

d. Nama kimia : L-Asam askorbat

e. Pemerian : Hablur atau serbuk putih atau agak kuning. Oleh pengaruh

cahaya lambat laun menjadi berwarna gelap. Dalam

keadaan kering stabil diudara, dalam larutan cepat

teroksidasi.

f. Kelarutan : Mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol;

tidak larut dalam kloroform, dalam eter dan dalam

benzena.

2.7.2 Efek asam askorbat terhadap kulit

Asam askorbat atau dikenal juga dengan vitamin C adalah bahan

farmasetik yang digunakan dalam kosmetik sebagai pemutih kulit. Asam askorbat

dapat mengontrol produksi melanin dengan dua cara, yaitu mengurangi senyawa

intermedit melanin, dopaquinone, dalam reaksi tirosinase yang menghasilkan

Universitas Sumatera Utara

melanin dari tirosin, dan mengurangi warna gelap melanin yang teroksidasi

menjadi bentuk tereduksi yang lebih cerah (Mitsui, 1997).

2.8 Natrium metabisulfit

Natrium metabisulfit digunakan sebagai zat antioksidan dalam sediaan

oral, parenteral, maupun topikal pada konsentrasi 0,01-1% w/v dan pada

konsentrasi sekitar 27% pada sediaan intramuskular (Rowe, et al., 2009).

Universitas Sumatera Utara