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  • [Table_Invest] 报告日期 2019-12-11

    公司报告 深度报告

    评级 买入|维持

    当前股价 12.06 元

    [Table_QuotePic] 市场表现对比图(近 12 个月)

    [Table_Base] 公司基本数据

    总股本(万股) 203399

    流通 A 股/B 股(万股) 203399/0

    资产负债率 6.12%

    每股净资产(元) 2.46

    市盈率(当前) 29.25

    市净率(当前) 4.90

    12 个月内最高/最低价 20.11/10.94

    [Table_Doc] 相关研究

    • 《回购彰显信心,研发持续推进》

    2019-12-2

    • 《通化东宝深度报告系列一:潜龙在

    渊》2019-8-14

    [Table_Summary] • 为什么我们关注诺和诺德

    诺和诺德专注糖尿病大分子药物研发 90 余年,在胰岛素和 GLP-1 药物市场份额全球第一。公司在较低财务杠杆的情况下 ROE

    水平持续提升至 80%,主要得益于更高和更稳定的净利润率水平以及更快的资产周转率,其背后则是公司专注糖尿病领域带来

    的规模效应和糖尿病大分子药物的产品壁垒。中国是糖尿病患病人数第一大国,糖尿病的诊断率和治疗率偏低,市场潜力巨大,

    我们希望深入剖析诺和诺德的发展思路,力图寻找中国本土的“诺和诺德”。

    • 走进诺和诺德

    公司是由诺德胰岛素实验室和诺和治疗实验室合并而来。合并前,两家企业分别在胰岛素领域取得各自成就。合并后,公司胰

    岛素市场份额超过礼来成为全球第一,目前拥有全球最全面的糖尿病药品组合,2018 年过 10 亿美金销售额产品数量高达 8 个。

    诺和诺德 2000-2018 年收入复合增速达 11.3%,净利润复合增速达 16.7%,财务表现优秀。公司在资本市场同样表现优异,25

    年市值增长近 40 倍。

    • 诺和诺德核心竞争力分析

    诺和诺德的核心竞争力有三个方面:1)高效且聚焦的研发。诺和诺德研发投入较其他跨国药企偏少,但是聚焦在糖尿病大分子

    药物上,在单一领域的研发投入遥遥领先其他跨国药企。诺和诺德拥有全球最强的多肽和蛋白分子研发能力,此外公司还通过

    扩宽适应症、开发新给药途径和药物组合的方式来申报新药。2)粘性和弹性兼具的体系化销售。公司公开信息显示公司糖尿病

    产品全球实行差异化定价,追求资产的最快周转。公司亦通过不断优化的注射系统,提升患者体验,增加患者粘性。诺和诺德

    也强调对糖尿病和肥胖用药领域的患者、医生和支付方教育,进而提高患者的诊断率和治疗率,提升诺和诺德的品牌形象及建

    立品牌粘性。3)工艺与规模效应构筑强大生产壁垒。以胰岛素为例,胰岛素生产工艺复杂,较难突破,诺和诺德使用全球独家

    的酿酒酵母菌工艺;此外,胰岛素的单位蛋白价值较低,如果不能实现规模化销售,成本等无法摊销。诺和诺德全球建厂、差

    异定价、产品粘性强,多方面因素促使诺和诺德胰岛素全球成本最低。

    • 诺和诺德优秀的背后

    1)长坡厚雪的赛道。糖尿病成就了诺和诺德的辉煌过去。糖尿病领域是一条长坡厚雪的赛道,患病率高,且一旦使用胰岛素则

    需要终生使用。未来诺和诺德瞄准处于起步阶段的肥胖市场,产品管线已经遥遥领先竞争对手。2)胰岛素的销售是体系,而不

    是简单的药品销售。小分子降糖药的特点是创新很难,仿制容易,专利过期对原研药冲击很大。而胰岛素的销售形成了售前教

    育、检测、药物、注射装置和售后的体系,销售壁垒极高。3)优秀的管理层和企业和社会责任感。公司股权结构稳定,且 CEO

    均选自公司长期员工,历任 CEO 战略清晰准确。此外公司坚持“三重底线”经营理念,兼顾公司发展、社会责任和环境责任。

    风险提示:

    1. 公司研发不及预期;

    2. 公司产品销售有较大幅度下滑。

    -35%

    -20%

    -5%

    10%

    25%

    40%

    2018/12 2019/3 2019/6 2019/9 2019/12

    通化东宝 沪深300

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    公司研究┃深度报告

    目录

    为什么我们关注诺和诺德 .............................................................................................................. 6

    业务专注:近百年聚焦糖尿病大分子药物 ......................................................................................................................... 6

    ROE 持续提升至 80% ............................................................................................................................................................ 7

    寻找中国的诺和诺德 ............................................................................................................................................................. 8

    走进诺和诺德 ............................................................................................................................... 9

    诺和诺德发展回顾 ................................................................................................................................................................. 9

    糖尿病大分子药物市场份额第一 ....................................................................................................................................... 11

    优秀的财务和资本市场表现 ............................................................................................................................................... 15

    诺和诺德核心竞争力分析 ............................................................................................................ 18

    高效聚焦的研发 ................................................................................................................................................................... 18

    突出的大分子研发能力—以利拉鲁肽为例 .............................................................................................................. 19

    成熟分子开发新适应症,瞄准肥胖超大市场 .......................................................................................................... 20

    口服索马鲁肽获批,天堑变通途 .............................................................................................................................. 22

    药物联用,与副作用说再见 ...................................................................................................................................... 23

    粘性和弹性兼具的体系化销售 ........................................................................................................................................... 24

    全球差异化定价,追求资产最大周转 ...................................................................................................................... 24

    不断优化的注射系统,增加患者粘性 ...................................................................................................................... 26

    持续开展医生、患者和支付方教育 .......................................................................................................................... 27

    工艺与规模效应构筑强大生产壁垒 ................................................................................................................................... 29

    诺和诺德优秀的背后 ................................................................................................................... 33

    长坡厚雪的赛道 ................................................................................................................................................................... 33

    胰岛素的销售是体系,而不是简单的药品销售 ............................................................................................................... 39

    优秀的管理层和企业社会责任感 ....................................................................................................................................... 41

    稳定的股权结构和管理层结构 .................................................................................................................................. 41

    正确的企业发展价值观 .............................................................................................................................................. 46

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    公司研究┃深度报告

    图表目录

    图 1:诺和诺德及辉瑞产品管线及其对应 2018 年销售占比 ......................................................................................... 6

    图 2:药企 ROE 对比 ................................................................................................................................................... 7

    图 3:辉瑞与诺和诺德杜邦分析 ................................................................................................................................... 7

    图 4:全球糖尿病发病情况统计 ................................................................................................................................... 8

    图 5:2015 年全球糖尿病患病人数 Top 10(单位:百万人) ..................................................................................... 8

    图 6:2015 年全球糖尿病支出 Top 10(单位:亿美元) ............................................................................................ 8

    图 7:近三年公司分产品销售额情况(亿美元) ........................................................................................................ 12

    图 8:诺和诺德胰岛素产品销售情况(亿美元) ........................................................................................................ 12

    图 9:公司胰岛素类似物全球市占率第一(以销售量统计) ...................................................................................... 12

    图 10:利拉鲁肽临床心血管获益明显 ........................................................................................................................ 13

    图 11:全球 GLP-1 产品销售额情况(亿美元) ........................................................................................................ 14

    图 12:全球 GLP-1 产品竞争格局 .............................................................................................................................. 14

    图 13:公司 GLP-1 在不同地区市占率情况(按销售量统计) .................................................................................. 14

    图 14:公司收入情况 ................................................................................................................................................. 15

    图 15:公司净利润情况 .............................................................................................................................................. 15

    图 16:制药巨头 2000 至今净利润增速 ..................................................................................................................... 15

    图 17:药企净利率对比 .............................................................................................................................................. 16

    图 18:诺和诺德市值表现(单位:亿美金) ............................................................................................................. 16

    图 19:制药巨头股价表现 .......................................................................................................................................... 17

    图 20:制药巨头市盈率水平 ...................................................................................................................................... 17

    图 21:诺和诺德与辉瑞研发绝对金额对比(单位:百万美金) ................................................................................ 18

    图 22:诺和诺德与辉瑞研发占比情况 ........................................................................................................................ 18

    图 23:制药巨头研发投入情况(单位:百万美金) .................................................................................................. 18

    图 24:制药巨头研发投入占比 ................................................................................................................................... 18

    图 25:诺和诺德在研管线 .......................................................................................................................................... 19

    图 26:2012 年 GLP-1 领域竞争格局 ........................................................................................................................ 19

    图 27:诺和诺德利拉鲁肽销售额 ............................................................................................................................... 19

    图 28:利拉鲁肽与人类 GLP-1 结构对比 ................................................................................................................... 20

    图 29:Saxenda 临床结果 ......................................................................................................................................... 21

    图 30:Saxenda 销售额情况(单位:亿丹麦克朗) ................................................................................................. 21

    图 31:生物大分子药物口服给药研发阶段分布 ......................................................................................................... 22

    图 32:FDA 批准口服索马鲁肽上市 ........................................................................................................................... 23

    图 33:糖尿病产品销售预测 ...................................................................................................................................... 23

    图 34:Xultophy 临床结果 ......................................................................................................................................... 24

    图 35:Xultophy 销售额情况(单位:亿丹麦克朗) .................................................................................................. 24

    图 36:胰岛素产品全球价格情况 ............................................................................................................................... 25

    图 37:公司门冬胰岛素在全球售价情况(美元/mL) ................................................................................................ 25

    图 38:最早的胰岛素注射系统 ................................................................................................................................... 26

    图 39:胰岛素泵......................................................................................................................................................... 26

    图 40:最早的诺和笔 NovoPen® ............................................................................................................................... 26

  • 请阅读最后评级说明和重要声明 4 / 49

    公司研究┃深度报告

    图 41:最新的诺和笔 NovoPen 5 ® ........................................................................................................................... 26

    图 42:最早的预充装置 NovoLet ............................................................................................................................... 27

    图 43:预充装置的演变 .............................................................................................................................................. 27

    图 44:改变城市的糖尿病活动 ................................................................................................................................... 28

    图 45:肥胖领域患者教育方式 ................................................................................................................................... 29

    图 46:胰岛素分地区竞争格局(按销售量统计) ...................................................................................................... 30

    图 47:胰岛素与干扰素结构对比 ............................................................................................................................... 30

    图 48:2018 年诺和诺德全球生产工厂布局情况 ........................................................................................................ 32

    图 49:2018 年诺和诺德全球生产工厂布局情况及其市占率 ...................................................................................... 32

    图 50:2015 及 2040 年全球糖尿病人数(20-79 岁)预测 ....................................................................................... 33

    图 51:全球糖尿病市场规模(亿美元) .................................................................................................................... 34

    图 52:国内糖尿病市场规模(亿元) ........................................................................................................................ 34

    图 53:全球主要降糖药销售趋势 ............................................................................................................................... 36

    图 54:2018 年全球糖尿病各企业市场份额占比 ........................................................................................................ 36

    图 55:2018 年美国肥胖领域市场情况 ...................................................................................................................... 36

    图 56:肥胖领域患者情况 .......................................................................................................................................... 37

    图 57:肥胖领域开支情况 .......................................................................................................................................... 37

    图 58:2018 年美国肥胖领域市场情况 ...................................................................................................................... 38

    图 59:Saxenda 市占率(按销售额统计)随上市月份数的变化情况 ........................................................................ 39

    图 60:公司肥胖领域在研产品 ................................................................................................................................... 39

    图 61:全球主要 DPP-4 抑制剂销售额(单位:亿美元) ......................................................................................... 40

    图 62:国内主要 DPP-4 抑制剂申报上市厂家数量 .................................................................................................... 40

    图 63:全球主要 SGLT-2 抑制剂销售额(单位:亿美元) ........................................................................................ 41

    图 64:国内 SGLT-2 抑制剂新药研发进展 ................................................................................................................ 41

    图 65:胰岛素的销售模式 .......................................................................................................................................... 41

    图 66:诺和诺德股权结构 .......................................................................................................................................... 42

    图 67:公司历史上业务剥离情况 ............................................................................................................................... 43

    图 68:公司的酶制剂业务对公司的历史贡献 ............................................................................................................. 43

    图 69:剥离后公司架构变化 ...................................................................................................................................... 44

    图 70:胰岛素产品放量显著 ...................................................................................................................................... 44

    图 71:北美地区胰岛素停滞 ...................................................................................................................................... 45

    图 72:公司在肥胖领域增长显著 ............................................................................................................................... 45

    图 73:公司的“三重底线”理念 .................................................................................................................................... 46

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    公司研究┃深度报告

    表 1:诺和诺德历史记事 ............................................................................................................................................ 10

    表 2:公司主要在售产品线梳理 ................................................................................................................................. 11

    表 3:GLP-1 类似物产品对比 .................................................................................................................................... 13

    表 4:公司后续的临床布局 ........................................................................................................................................ 22

    表 5:两种重组胰岛素生产方式对比 .......................................................................................................................... 31

    表 6:单位蛋白价格比对 ............................................................................................................................................ 31

    表 7:糖尿病未诊出率高 ............................................................................................................................................ 33

    表 8:2015 年糖尿病相关医疗开支 TOP10 的国家/地区情况 .................................................................................... 34

    表 9:糖尿病类主要治疗药物 ..................................................................................................................................... 35

    表 10:FDA 批准的减肥药情况 .................................................................................................................................. 38

    表 11:DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂专利到期情况 ............................................................................................... 40

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    公司研究┃深度报告

    为什么我们关注诺和诺德

    业务专注:近百年聚焦糖尿病大分子药物

    经过 90 余年的积淀,公司已形成糖尿病领域最丰富的产品线布局。对比其他跨国药企,

    诺和诺德产品线更加聚焦,糖尿病业务收入占比高达 80%以上。以 2018 年的收入结构

    为例,公司糖尿病领域产品的销售额高达 900.35 亿丹麦克朗(约合 135 亿美金),占销

    售收入的 80%(其中胰岛素类产品占比 53%,GLP-1 类产品占比 23%,小分子降糖药

    占比仅为 4%);对比其他跨国药企,我们以辉瑞为例:辉瑞的销售领域包括内科用药、

    疫苗、肿瘤、免疫疾病、罕见病等,目前收入占比最高为仿制药业务,2018 年收入占

    比为 23%。

    图 1:诺和诺德及辉瑞产品管线及其对应 2018 年销售占比

    资料来源:各公司年报,长江证券研究所

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    公司研究┃深度报告

    ROE 持续提升至 80%

    公司的 ROE 远高于其他跨国药企。回顾 2010 年以来各制药巨头的 ROE 情况,我们发

    现 2010-2018 年诺和诺德的平均 ROE 高达 65%,近三年更是稳步提升至 80%左右的

    水平,远超其他跨国药企(其中罗氏 2010-2012 年 ROE 偏高主要是由于 2009 年收购

    基因泰克导致其财务杠杆偏高)。

    图 2:药企 ROE 对比

    资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所

    为了清楚的了解影响 ROE 的因素,我们选取了辉瑞与诺和诺德进行杜邦分析。通过对

    比可以发现,诺和诺德较辉瑞净利润率更高,资产周转率更好,以及财务杠杆率较低,

    整体实现了较好的经营效果。在相对较低财务杠杆下,更稳定更高的利润率水平和更快

    的资产周转水平体现了诺和诺德专注于糖尿病领域带来的规模效应和糖尿病大分子药

    物的产品壁垒。

    图 3:辉瑞与诺和诺德杜邦分析

    资料来源:Wind,长江证券研究所

    0%

    20%

    40%

    60%

    80%

    100%

    120%

    辉瑞 诺华 罗氏 默克 赛诺菲 诺和诺德

    2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

    诺和诺德2010-2018年平均R O E:65%

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    公司研究┃深度报告

    寻找中国的诺和诺德

    中国能否诞生本土的糖尿病大分子药物巨头?从全球糖尿病发病率统计数据来看,不同

    地域(除非洲外)之间不存在明显差异。人口总数是决定该地区糖尿病市场规模的重要

    变量之一。

    图 4:全球糖尿病发病情况统计

    资料来源:IDF(注:发病率已经过年龄调整),长江证券研究所

    中国作为人口大国,2018 年人口总数为 13.95 亿人,占世界人口总数的约 18%。据 IDF

    统计,中国已成为糖尿病患病人数第一大国,费用支出的第二大国。

    图 5:2015 年全球糖尿病患病人数 Top 10(单位:百万人) 图 6:2015 年全球糖尿病支出 Top 10(单位:亿美元)

    资料来源:IDF, 长江证券研究所 资料来源:IDF,长江证券研究所

    中国拥有庞大的糖尿病患者群体和用药市场,我们希望深入剖析诺和诺德的发展思路,

    力图寻找中国本土的“诺和诺德”。

    11.5%10.7%

    9.6%8.8% 8.8%

    7.3%

    3.8%

    12.0%

    11.1%

    9.7%9.0% 9.1%

    7.6%

    4.2%

    0%

    2%

    4%

    6%

    8%

    10%

    12%

    14%

    北美和

    加勒比地区

    中东和北非 南美洲和

    中美洲

    西太平洋 东南亚 欧洲 非洲

    2015年 2040年

    7.1

    7.2

    7.8

    10.0

    11.5

    12.1

    14.3

    29.3

    69.2

    109.6

    0 20 40 60 80 100 120

    孟加拉国

    日本

    埃及

    印度尼西亚

    墨西哥

    俄罗斯

    巴西

    美国

    印度

    中国

    120

    130

    140

    170

    190

    220

    290

    350

    510

    3200

    0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

    意大利

    英国

    俄罗斯

    加拿大

    法国

    巴西

    日本

    德国

    中国

    美国

  • 请阅读最后评级说明和重要声明 9 / 49

    公司研究┃深度报告

    走进诺和诺德

    诺和诺德发展回顾

    诺和诺德的历史最早可追溯至 1923 年,公司自成立之初就深耕糖尿病领域,是全球糖

    尿病领域的领先者。公司总部位于丹麦首都哥本哈根,在全球 80 个国家和地区拥有约

    4.16 万名员工,向全球超过 170 个国家和地区提供产品和服务。

    诺和诺德作为全球最早生产胰岛素的企业之一,其发展历程与胰岛素的进化史有着千丝

    万缕的联系:

    诺德胰岛素实验室(Nordisk Insulin Laboratorium)的诞生

    诺德胰岛素实验室的创立开始于 1922 年秋天。August 和 Marie Krogh 夫妇受耶鲁大学

    学者邀请,来美国进行医院研究巡讲。旅途中夫妇二人多次听到加拿大学者用提纯的牛

    胰岛素治疗糖尿病患者的消息,之后夫妇二人共同前往加拿大。1922 年 12 月,August

    和 Marie Krogh 夫妇从发现胰岛素的科学团队处获得了生产许可,带着它回到丹麦,开

    始在斯堪的纳维亚生产和销售胰岛素。August Krogh 随后与丹麦学者 Hans Christian

    Hagedorn 共同成立了诺德胰岛素实验室。诺德胰岛素实验室也正式成为现在的诺和诺

    德公司的基石。

    诺和治疗实验室(Novo Terapeutisk Laboratorium)的诞生

    1923 年诺德开始生产胰岛素的时候,他们一致认为独具创造天赋的 Harald Pedersen

    是建造胰岛素生产机器的最佳人选。曾为铁匠和机械操作工的 Harald Pedersen 在诺德

    动物生理学实验室担任机械工场经理。Harald 的药剂师的兄弟 Thorvald Pedersen 同样

    在诺德做胰岛素生产中的化学工序分析。

    1924 年 4 月,由于不和,Thorvald Pedersen 被诺德解雇。出于对兄弟的忠诚,Harald

    Pedersen 也向诺德提出辞职,两兄弟另立门户,着手自己生产胰岛素。1924 年春天,

    他们已经成功生产了一种稳定的液态胰岛素产品,并且命名其为诺和胰岛素(Insulin

    Novo)。与此同时,Harald Pedersen 设计出了一种名为诺和注射器(Novo Syringe)

    的注射装置,使得患者可以方便地为自己注射正确剂量的胰岛素。1925 年 2 月 16 日向

    丹麦药剂师同行发出了一封公司介绍信, 正式宣告诺和胰岛素(Insulin Novo)和诺和

    注射器(Novo Syringe)上市销售。这一天也成为了诺和治疗实验室正式创立的日子。

    胰岛素的进化史

    随着诺德胰岛素实验室及诺和治疗实验室的相继成立,两家优秀的胰岛素生产企业也展

    开了长达 65 年的激烈竞争。两家企业竞争的背后,是人类不断提升对于胰岛素认知的

    过程,更是胰岛素产品不断更新迭代的过程。

    1)1936 年,Hagedorn 博士与 Norman Jensen 共同发现了可以延长胰岛素作用时间的

    鱼精蛋白,大大减少了糖尿病患者注射胰岛素的频次。同年,诺德开始生产含有鱼精蛋

    白的胰岛素产品。

    2)虽然鱼精蛋白可以延长胰岛素的作用时间,但是其有一个明显的缺点:患者需要在

    使用前加入中和液。1938 年,诺和研发出的 ZPI(zinc-protamine-insulin,鱼精蛋白锌

    胰岛素)很好的解决了这个缺陷,患者在注射前只需要摇匀即可。

  • 请阅读最后评级说明和重要声明 10 / 49

    公司研究┃深度报告

    3)1946 年,诺德的两位研究者成功研究出结晶鱼精蛋白胰岛素,该产品于 1950 年以

    NPH 的商品名在美国上市,成为当时全球最为畅销的胰岛素制剂。

    4)1953 年,通过改变胰岛素和锌的使用,诺和成功研发出 Lente 系列。Lente 系列包

    含 3 个产品,每个产品都具有不同的作用时间。Lente 上市后迅速放量,占据了当时全

    球近 1/3 的胰岛素市场份额。

    5)随着对胰岛素了解的不断深入,研究者开始致力于提取更为纯正的胰岛素。1971 年,

    诺德成功研发出高纯度的猪胰岛素。最初的胰岛素是从牛身上提取,但是随着基因测序

    的不断发展,人们发现牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸的差别,而猪胰岛素相对更接

    近人,仅有一个氨基酸的差别,人体对猪胰岛素的免疫反应更小。

    6)与此同时,诺和也在持续推进高纯度胰岛素的研究。1973 年,诺和开始研究高纯度

    的单组分胰岛素(MC insulin)。1977年开始,诺和的胰岛素产品都开始使用MC insulin。

    7)1970 年,随着基因工程的兴起,科学家也致力于研究基因重组人胰岛素。1978 年,

    基因泰克公司宣布生产出了基因重组人胰岛素。1982 年,礼来公司开始以优泌林

    (Humulin)为商品名销售基因泰克的产品。同年,诺和的重组人胰岛素系列上市销售,

    1987 年,诺和率先利用酿酒酵母工业化生产人胰岛素。

    1989 年,诺德胰岛素实验室及诺和治疗实验室合并成为今天的诺和诺德。至此,两家

    胰岛素巨头的合并使诺和诺德超越礼来成为全球第一大胰岛素生产商。整合优质资源的

    诺和诺德也开始进入胰岛素腾飞的黄金 20 年。

    表 1:诺和诺德历史记事

    时间 事件

    1923年 诺德胰岛素实验室成立,首批糖尿病患者开始使用牛的胰腺中提取到胰岛素进行治疗

    1925年 诺和治疗实验室成立,诺和胰岛素(Insulin Novo)和诺和注射器(Novo Syringe)上市销售

    1936年 诺德发现延长胰岛素作用时间的鱼精蛋白

    1946年 诺德开始生产低精蛋白锌胰岛素(NPH)

    1974年 诺和B股在哥本哈根证券交易所上市

    1982年 重组人胰岛素系列上市销售

    1985年 诺和治疗实验室推出胰岛素注射给药器——诺和笔

    1988年 诺德推出人生长激素Norditropin

    1989年 诺和与诺德合并,合并后的诺和诺德成为全球最大的胰岛素生厂商

    1996年 Novo Seven(注射用重组人凝血因子VIIa)获批上市,主要用于治疗先天性血友病等人群的出血

    1998年 首个口服降糖药瑞格列奈获批上市

    1999年 门冬胰岛素(诺和锐)获批上市

    2000年 酶制剂部正式更名为诺维信(Novozymes),在哥本哈根股票交易所分拆上市

    2002年 门冬30胰岛素(诺和锐30)获批上市

    2005年 地特胰岛素(诺和平)获批上市

    2008年 口服降糖药瑞格列奈/二甲双胍复方制剂获批上市;门冬50胰岛素(诺和锐50)获批上市

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    公司研究┃深度报告

    2009年 GLP-1领域重磅药物利拉鲁肽在欧洲获批上市

    2013年 A型血友病新药Novo Eight(注射用重组凝血因子VIII)获批上市

    2014年 利拉鲁肽获批减肥适应症

    2015年 德谷胰岛素获批上市

    2017年 注射用索马鲁肽获批上市

    2019年 口服索马鲁肽获批上市

    资料来源:公司官网,长江证券研究所

    糖尿病大分子药物市场份额第一

    公司的产品线主要集中在糖尿病及肥胖、血友病以及生长激素领域,其中公司糖尿病用

    药占比 80%,肥胖类领域用药占比 4%,血友病领域占比 9%,生长激素类占比 6%。

    公司糖尿病药物主要聚焦在胰岛素和 GLP-1 类大分子药物,小分子降糖药销售额较小

    (2018 年数据为 6.38 亿美金)。

    表 2:公司主要在售产品线梳理

    产品领域 细分领域 商品名 产品通用名 2018年销售规模(亿

    美元)

    糖尿病

    长效胰岛素

    Levemir 地特胰岛素 16.79

    Tresiba 德谷胰岛素 12.05

    Xultophy 德谷胰岛素+利拉鲁肽复方 2.42

    预混胰岛素

    NovoMix/NovoLog Mix 门冬30/50 14.22

    Ryzodeg 德谷胰岛素+门冬胰岛素复方 1.07

    速效胰岛素

    NovoRapid/NovoLog 门冬胰岛素 28.14

    Fiasp 超速效门冬胰岛素 0.89

    人胰岛素 Human Insulin 人胰岛素 13.90

    GLP-1

    Victoza 利拉鲁肽(Victoza) 36.50

    Ozempic 索马鲁肽 2.69

    其他糖尿病产品

    Novonorm 瑞格列奈

    6.38

    Prandimet 瑞格列奈+二甲双胍复方

    减肥 GLP-1 Saxenda 利拉鲁肽(Saxenda) 5.80

    血友病

    NovoSeven 注射用重组人凝血因子VIIa 11.82

    NovoEight 注射用重组凝血因子VIII 2.03

    生长激素 Norditropin 生长激素 10.25

    其他

    2.28

    资料来源:公司年报,长江证券研究所

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    公司研究┃深度报告

    重磅药物数量庞大

    从报表披露的 14 个单品销售情况来看,2018 年公司过半品种(8 个)销售额突破 10

    亿美金,其中利拉鲁肽(不含减肥适应症)、门冬胰岛素、地特胰岛素的销售额更是分

    别高达 36.5、28.1、16.8 亿美金。

    图 7:近三年公司分产品销售额情况(亿美元)

    资料来源:公司公告,长江证券研究所

    胰岛素药物市场份额第一

    公司现有的胰岛素产品涵盖新型胰岛素(Tresiba,Xultophy,Ryzodeg)、长效胰岛素、

    预混胰岛素、速效胰岛素以及人胰岛素。整体胰岛素产品收入端表现良好,为公司贡献

    稳定的收入。

    从全球胰岛素类似物竞争格局来看,诺和诺德以 45%的市占率力压赛诺菲和礼来,是胰

    岛素领域的绝对霸主

    图 8:诺和诺德胰岛素产品销售情况(亿美元) 图 9:公司胰岛素类似物全球市占率第一(以销售量统计)

    资料来源:公司年报(注:1 丹麦克朗=0.15 美元,新型胰岛素包含 Tresiba,

    Xultophy,Ryzodeg), 长江证券研究所

    资料来源:公司公告, 长江证券研究所

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    利拉鲁肽 门冬胰岛素 地特胰岛素 门冬30/50 人胰岛素

    德谷胰岛素 注射用重组人凝血因子VIIa 生长激素 利拉鲁肽(减肥) 索马鲁肽

    德谷胰岛素/利拉鲁肽复方 注射用重组凝血因子VIII 德谷胰岛素/门冬胰岛素复方 超速效门冬胰岛素

    15.516.8

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    新型胰岛素 长效胰岛素 预混胰岛素 速效胰岛素 人胰岛素

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    公司研究┃深度报告

    GLP-1 类药物遥遥领先竞争对手

    公司的利拉鲁肽和索马鲁肽是 GLP-1 领域的重磅品种。从获批时间来看,虽然利拉鲁

    肽较第一个 GLP-1 品种艾塞那肽晚 4 年获批,但是利拉鲁肽凭借其优秀的临床效果(主

    要是心血管获益)和更好的依从性迅速放量,艾塞纳肽望尘莫及。

    表 3:GLP-1 类似物产品对比

    通用名 用法 公司 获批时间

    优缺点

    免疫原性 依从性 降糖减重效果

    艾塞那肽 1日2次 阿斯利康 2005年(美国) 强 差 弱

    利拉鲁肽 1日1次 诺和诺德 2009年(欧洲) √ 一般 一般

    艾塞那肽微球 1周1次 阿斯利康 2012年(美国) 强 √ 弱

    利司那肽 1日1次 赛诺菲 2013年(欧洲) 强 一般 弱

    阿必鲁泰 1周1次 GSK 2014年(美国) √ √ 弱

    度拉糖肽 1周1次 礼来 2014年(美国) √ √ 一般

    贝那鲁肽 1日3次 仁会生物 2016年(中国) √ 差 弱

    索马鲁肽 1周1次 诺和诺德 2017年(美国) √ √ √

    资料来源:FDA, 长江证券研究所

    图 10:利拉鲁肽临床心血管获益明显

    资料来源:ADA,Leader,长江证券研究所

    注:1)利拉鲁肽使主要心血管风险显著下降 13%(P=0.01),心血管死亡风险显著降低 22%(P=0.007),且不增加因心

    衰住院风险;2)利拉鲁肽显著改善 T2DM 患者血糖、体重、血压、血脂等多重代谢及心血管危险因素;同时与安慰剂组

    相比,利拉鲁肽治疗组微血管事件(肾脏与视网膜病变)发生率降低 16%(P=0.02);3)低血糖风险显著降低 20%,重

    度低血糖风险显著降低 31%。

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    公司研究┃深度报告

    利拉鲁肽的地位一度受到依从性更好(一周注射一次)的度拉糖肽(礼来,2014 年获

    批)的威胁,但是公司于 2017 年推出同样一周注射一次的索马鲁肽且与度拉糖肽进行

    头对头的三期 SUSTAIN 7 临床试验,数据全面碾压度拉糖肽,重新夺回并稳固 GLP-1

    霸主地位。

    图 11:全球 GLP-1 产品销售额情况(亿美元) 图 12:全球 GLP-1 产品竞争格局

    资料来源:各公司年报, 长江证券研究所 资料来源:各公司年报, 长江证券研究所

    从公司披露的数据来看,索马鲁肽在北美及欧洲地区放量迅速,公司整体 GLP-1(利拉

    鲁肽+索马鲁肽)在美国、加拿大、欧洲的市占率分别为 48.3%、81.4%、81.1%。

    图 13:公司 GLP-1 在不同地区市占率情况(按销售量统计)

    资料来源:公司公告,长江证券研究所

    2019 年 9 月 20 日,FDA 正式批准诺和诺德 Rybelsus(口服索马鲁肽,每日 1 次)的

    上市申请,用于结合饮食和运动以改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。口服索马鲁肽的获

    批,意味着诺和诺德攻克了长期以来的生物大分子难以实现口服给药难题,意味着

    GLP-1 药物这个庞大市场里诺和诺德目前看不到竞争对手。

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    利拉鲁肽 索马鲁肽 度拉糖肽

    艾塞那肽 艾塞那肽微球 阿必鲁泰

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    利拉鲁肽 索马鲁肽 度拉糖肽 艾塞那肽 艾塞那肽微球 阿必鲁泰

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    优秀的财务和资本市场表现

    优秀的财务表现

    业绩持续稳定增长。2018年,公司实现收入 177亿美金,2000-2018年复合增速达 11.3%;

    实现净利润 61.2 亿美金,2000-2018 年复合增速达 16.7%。

    图 14:公司收入情况 图 15:公司净利润情况

    资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所 资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所

    我们统计了 2000 年至今制药巨头净利润增速情况,不难发现各大巨头均出现个别年份

    净利润负增长的情况,唯有诺和诺德净利润一直维持正增长。

    图 16:制药巨头 2000 至今净利润增速

    资料来源:Bloomberg,长江证券研究所

    净利润率水平保持稳定。2010 年以来,公司净利率一直处于稳步提升状态,近三年公

    司净利率水平一直维持在 33%以上,2018 年更是高达 34.5%,远超其他跨国药企。我

    们认为这背后是糖尿病大分子药物的销售和生产壁垒,即使过了专利期,依然能够维持

    较好的价格水平。

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    收入(亿美金) 同比增长

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    公司研究┃深度报告

    图 17:药企净利率对比

    资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所

    优秀的资本市场表现

    市值屡创新高。随着公司产品线的不断丰富,诺和诺德成为糖尿病领域产品线最为全面

    的公司,公司的营收和利润不断创出新高,因此公司的市值也屡创新高。公司市值从

    1994 年底的近 35 亿美金飙升至现在的 1390 亿美金(市值统计时间为 2019 年 12 月 8

    日),25 年市值增长近 40 倍。

    图 18:诺和诺德市值表现(单位:亿美金)

    资料来源:Bloomberg,长江证券研究所

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    诺和诺德2010-2018年平均净利率:30%

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    1996 推出Novo Seven(血友病用药)

    2005 地特胰岛素上市

    2009 利拉鲁肽欧洲上市

    2015 德谷胰岛素上市

    1998 首个口服降糖药瑞格列奈上市

    2014 利拉鲁肽获批减肥适应症

    2008 瑞格列奈/二甲双胍获批上市

    门冬50胰岛素上市

    2002 门冬30胰岛素上市

    1999 门冬胰岛素上市

    2017 注射索马鲁肽上市

    2019 口服索马鲁肽

    获批

    2016 中止口服胰岛素开发

    2013 推出Novo Eight(血友病用药)

    2016 德谷胰岛素/利拉鲁肽上市

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    公司研究┃深度报告

    股价表现遥遥领先其他跨国药企。2000 年至今,能够大幅跑赢 NBI 指数(纳斯达克生

    物技术指数,Nasdaq Biotechnology Index)的跨国药企只有诺和诺德。

    图 19:制药巨头股价表现

    资料来源:Bloomberg,长江证券研究所

    估值水平稳定。与其他跨国药企相比,诺和诺德的估值水平波动较小,22 倍的估值中

    枢也在行业中处于较高的水平。

    图 20:制药巨头市盈率水平

    资料来源:Bloomberg,长江证券研究所

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    公司研究┃深度报告

    诺和诺德核心竞争力分析

    高效聚焦的研发

    诺和诺德研发投入较其他跨国药企偏少,但是研发更为聚焦。我们对比了近 30 年跨国

    制药巨头辉瑞与糖尿病领域龙头诺和诺德的研发费用,可以发现:从 1990 年至 2018

    年,辉瑞累计研发投入高达 1,558.84 亿美金,而同期诺和诺德的研发投入为 311.45 亿

    美金。

    图 21:诺和诺德与辉瑞研发绝对金额对比(单位:百万美金) 图 22:诺和诺德与辉瑞研发占比情况

    资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所 资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所

    图 23:制药巨头研发投入情况(单位:百万美金) 图 24:制药巨头研发投入占比

    资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所 资料来源:Bloomberg, 长江证券研究所

    研发费用偏低并不意味着诺和诺德在研发中处于劣势,相反,因为诺和诺德的研发主要

    聚焦在糖尿病大分子药物,在单一领域的研发投入其实是遥遥领先其他跨国药企的,从

    最终结果来看就是诺和诺德在糖尿病领域研发效率最高、研发成果最多。截至 2019 年

    11 月 1 日,就公司已披露的研发情况来看,公司在糖尿病、肥胖、血友病、生长激素

    等领域均有一定的布局。

    0

    1,000

    2,000

    3,000

    4,000

    5,000

    6,000

    7,000

    8,000

    9,000

    10,000

    1990

    1991

    1992

    1993

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    1995

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    1999

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    辉瑞 诺和诺德

    5%

    10%

    15%

    20%

    25%

    30%

    35%

    40%

    45%

    50%

    55%

    2000

    2001

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    2016

    2017

    2018

    辉瑞 诺和诺德 辉瑞(核算并购后)

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    2,000

    4,000

    6,000

    8,000

    10,000

    12,000

    14,000

    辉瑞 诺华 罗氏 默克 赛诺菲 诺和诺德

    2010 2011 2012 2013 2014

    2015 2016 2017 2018

    诺和诺德2010-2018年平均研发投入:20 .67亿美金

    0%

    5%

    10%

    15%

    20%

    25%

    30%

    辉瑞 诺华 罗氏 默克 赛诺菲 诺和诺德

    2010 2011 2012 2013 2014

    2015 2016 2017 2018

    诺和诺德2010-2018年平均研发费用率:1 4%

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    公司研究┃深度报告

    图 25:诺和诺德在研管线

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    诺和诺德的研发优势主要在大分子药物研发。与其他跨国药企的研发思路基本一致,除

    了新化合物和新分子的开发之外,诺和诺德也通过扩宽适应症、开发新给药途径和药物

    组合的方式来申报新药、扩宽原有分子价值、规避专利悬崖等。此外,诺和诺德对注射

    系统的研发也在不断推进,这部分我们下节论述。

    突出的大分子研发能力—以利拉鲁肽为例

    利拉鲁肽是诺和诺德研发的 GLP-1 领域重磅药物。产品最早于 2009 年在欧洲上市,并

    于 2010 年初通过 FDA 批准。

    从获批时间上来看,GLP-1 领域首个上市品种为阿斯利康 2005 年上市的艾塞那肽。然

    而,利拉鲁肽上市后放量显著,仅用时两年就击败艾塞那肽,占据 GLP-1 类药物 93%

    的市场份额。

    图 26:2012 年 GLP-1 领域竞争格局 图 27:诺和诺德利拉鲁肽销售额

    资料来源:公司年报(其中 1 丹麦克朗=0.15 美元),医药魔方,长江证券研究所 资料来源:公司年报(其中 1 丹麦克朗=0.15 美元),医药魔方,长江证券研究所

    92.77%

    4.82% 2.41%

    利拉鲁肽 艾塞那肽 艾塞那肽微球

    0.13

    3.48

    8.99

    14.24

    17.45

    20.14

    27.04

    30.07

    34.7636.50

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    15

    20

    25

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    2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

    利拉鲁肽销售额(亿美元)

  • 请阅读最后评级说明和重要声明 20 / 49

    公司研究┃深度报告

    利拉鲁肽快速放量的背后,是公司超强的蛋白质分子研发能力

    GLP-1 的发现可以追溯到二十世纪六七十年代。天然的 GLP-1 在体内易被二肽基肽酶 4

    (DPP-4)降解,所以其半衰期十分短暂(半衰期小于 5 分钟),基本不具有临床使用

    价值。

    首个 GLP-1 类似物艾塞那肽是通过大规模的筛选动物多肽的实验中获得的。采用化学

    标记法,科学家从希拉毒蜥的毒液中找到了一种新激素,并将其命名为 Exendin-4(艾

    塞那肽),正是 BYETTA(艾塞那肽注射液)和 BYDUREON(艾塞那肽缓释剂注射用

    混悬液)的活性成分。由于提取自动物体内,艾塞那肽仅有 53%的氨基酸序列与人 GLP-1

    同源,有较强的免疫原性。

    利拉鲁肽的开发是来自实验室中目的明确的设计。延长天然 GLP-1 的半衰期,关键在

    于如何防止其被 DPP-4 降解。科学家通过研究发现,蛋白质分子上连接长脂肪链可有

    效延缓蛋白质被降解的速度。受到这一启发,利拉鲁肽在人源 GLP-1 的基础上做了如

    下改进:1)在第 26 位连接上了一条由 16 个碳原子构成的脂肪酸链,延长 GLP-1 的半

    衰期;2)将第 34 位的赖氨酸替换为性质类似的精氨酸(Arg-->Lys)。在这样的修饰下,

    利拉鲁肽与人的 GLP-1 有 97%同源,半衰期为 12-14h,既克服了天然 GLP-1 易被降

    解的缺点,又保留了 GLP-1 各种生理作用和治疗优势。

    图 28:利拉鲁肽与人类 GLP-1 结构对比

    资料来源:FDA,长江证券研究所(注:蓝色为人源 GLP-1,红色为修饰部分)

    从利拉鲁肽的研发可以看出,诺和诺德在蛋白质编辑和修饰领域具备强大的竞争力,这

    也归功于公司多年来从事蛋白质类物质研发的雄厚积累。

    成熟分子开发新适应症,瞄准肥胖超大市场

    诺和诺德是第一家进入肥胖治疗领域的公司,2014 年 12 月 23,美国 FDA 批准诺和诺

    德的 Saxenda(liraglutide,利拉鲁肽,3 mg 注射剂)用于治疗肥胖症。Saxenda 适用

    于 BMI 在 30 或以上(肥胖)以及 BMI 在 27~30 之间(超重)且有高血压、2 型糖尿病、高

    脂血症等至少 1 种肥胖并发症的成年人。

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    公司研究┃深度报告

    Saxenda 的上市基于三项 III 期临床试验(SCALE 研究)。SCALE 临床试验招募了超过

    5,000 名肥胖或超重,有或没有其他体重相关疾病的参与者。研究结果表明,与安慰剂

    相比,使用 Saxenda治疗的患者在 56周后体重显著降低。与安慰剂相比,使用 Saxenda

    治疗的患者体重减轻了 5%和 10%。

    图 29:Saxenda 临床结果

    资料来源:FDA, 长江证券研究所(注:Study 1 和 Study 2 临床研究的主要功效参数包括体重的平均百分比变

    化和从基线到第 56 周达到大于或等于 5%和 10%体重减轻的患者的百分比;Study 3 研究的主要疗效参数包括

    随机化的体重变化百分比,未随机化获得超过 0.5%体重的患者百分比,以及达到大于或等于 5%体重减轻的患

    者百分比随机分到第 56 周。)

    Saxenda 上市后迅速放量,目前已进入 41 个地区销售。2018 年,Saxenda 销售额已

    达 38.69 亿丹麦克朗(约合 5.8 亿美金),目前已占公司销售收入的 4%,成为未来利拉

    鲁肽的持续增长的又一推动引擎。

    图 30:Saxenda 销售额情况(单位:亿丹麦克朗)

    资料来源:公司年报, 长江证券研究所

    15.77

    25.62

    38.69

    0

    5

    10

    15

    20

    25

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    2016A 2017A 2018A

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    公司研究┃深度报告

    除了利拉鲁肽,公司针对其目前核心品种索马鲁肽也开展了 NASH(非酒精性脂肪肝炎)、

    肥胖、心血管获益三个临床试验。

    表 4:公司后续的临床布局

    试验名称 入组人数 临床进度 试验目的

    STEP 4500 临床III期 2.4 mg索马鲁肽用于治疗肥胖

    SELECT 17500 临床III期 对已确立的心血管疾病的超重或肥胖患者,安慰剂与2.4 mg

    注射用索马鲁肽对主要不良心血管事件发生率的影响

    NN9931 - 临床II期 索马鲁肽用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

    资料来源:公司年报,长江证券研究所

    口服索马鲁肽获批,天堑变通途

    口服给药方便合理、易于被患者接受,是一种理想的给药方式。但多肽和蛋白质类大分

    子药物直接口服易被胃肠道相关酶代谢分解,只能以注射途径给药。多次或长期注射给

    药给患者带来诸多不便和痛苦,为提高患者的依从性以及避免注射给药带来的诸多不良

    反应,国内外研究者一直致力于大分子药物的口服给药途径的研究。

    据 Cortellis 以及火石创造统计,目前处于活跃状态的口服给药约有 300 多个,但其中有

    200 多个仍处于发现阶段,另有 300 多个项目显示为无进展或已终止,也从侧面反映了

    生物大分子口服给药开发的挑战性。

    图 31:生物大分子药物口服给药研发阶段分布

    资料来源:Cortellis,火石创造, 长江证券研究所

    生物大分子口服给药的开发最早可追溯到 1922 年,也就是胰岛素被首次发现的第二年,

    现代糖尿病学创始人 Joslin 博士开始尝试研发口服胰岛素。但是时至今日,仍未有有效

    的口服胰岛素上市,研发之路更是被认为是一条无人生还之路:1)Diasome 公司的

    OralHDV-insulin 是首个 FDA 批准的进入 III 期临床研究的口服胰岛素,但之后无相关进

    12% 1%

    39%

    27%

    8%

    10%

    3%

    中止

    终止

    无后续进展报道

    发现

    临床I期

    临床II期

    临床III期

    注册前

    注册

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    公司研究┃深度报告

    展报道;2)2016 年,糖尿病巨头诺和诺德宣布取消其 II 期试验成功的口服胰岛素候选

    物 I338 的开发计划。

    诺和诺德在口服 GLP-1 领域率先突破。2019 年 9 月 20 日,FDA 正式批准诺和诺德

    Rybelsus(口服索马鲁肽,每日 1 次)的上市申请,用于结合饮食和运动以改善 2 型糖

    尿病患者的血糖控制。这是全球第一个和唯一一个实现商业化的口服多肽类药物。根据

    EvaluatePharma 的预测,索马鲁肽皮下注射剂的全球销售额到 2024 年预计可以达到

    52.8 亿美元,口服索马鲁肽预计可以达到 32.3 亿美元。

    图 32:FDA 批准口服索马鲁肽上市 图 33:糖尿病产品销售预测

    资料来源:FDA, 长江证券研究所 资料来源:Evaluate Pharma, 长江证券研究所

    药物联用,与副作用说再见

    胰岛素作为一种合成代谢激素,除降血糖外,还具有促进脂肪及蛋白合成的作用,故胰

    岛素的过度分泌可导致肥胖。针对 1 型糖尿病的糖尿病控制与并发症(DCCT)随访 6

    年的研究结果表明,采用胰岛素强化治疗的 1 型糖尿病患者平均体重较常规胰岛素治疗

    者增加 5kg。

    另一方面,体重增加会直接导致心血管事件风险的上升。DCCT 研究发现,在糖化血红

    蛋白控制相当的情况下,体重指数与心血管事件发生风险呈正相关。

    根据 LEADER 研究,利拉鲁肽可显著改善糖尿病患者血糖、体重、血压、血脂等多重

    代谢及心血管危险因素,其优势正好可以弥补胰岛素带来的风险。

    受到复方制剂的启发,诺和诺德于 2014 年在欧盟推出首个长效胰岛素和 GLP-1 受体激

    动剂复方制剂——Xultophy。Xultophy 由德谷胰岛素(Tresiba)和利拉鲁肽 (Victoza)

    组成,临床试验表明,Xultophy 不仅能显著改善血糖水平,同时还提供了显著的减肥作

    用。

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    公司研究┃深度报告

    图 34:Xultophy 临床结果

    资料来源:FDA, 长江证券研究所

    Xultophy 上市以来销售额持续攀升,2018 年全球销售额达 16.14 亿丹麦克朗(约合 2.4

    亿美金),销售额增速高达 121%。

    图 35:Xultophy 销售额情况(单位:亿丹麦克朗)

    资料来源:公司年报, 长江证券研究所

    粘性和弹性兼具的体系化销售

    全球差异化定价,追求资产最大周转

    由于不同地区的医保及个人消费支付能力不同,胰岛素在全球的定价情况也不尽相同。

    根据英国医学杂志《BMJ Global Health》的研究,人胰岛素的全球售价在 2.24-43.51

    美金/mL 不等,甘精胰岛素的定价在 36.36-85.67 美金/mL 不等,赖脯胰岛素售价在

    18.4-48.2 美金/mL 不等。

    2.07

    7.29

    16.14

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    2016A 2017A 2018A

  • 请阅读最后评级说明和重要声明 25 / 49

    公司研究┃深度报告

    图 36:胰岛素产品全球价格情况

    资料来源:BMJ Global Health, 长江证券研究所

    针对不同地域的消费力差异,公司的胰岛素价格在全球也采取差异化定价的销售策略。

    以公司的门冬胰岛素(Novolog)为例,其全球售价区间在 18.35-35.78 美元/mL 不等。

    其中中东地区,尤其是吉尔吉斯斯坦、伊朗等地区售价较高,分别为 35.78 美元/mL、

    34.2 美元/mL。

    图 37:公司门冬胰岛素在全球售价情况(美元/mL)

    ·

    资料来源:BMJ Global Health(注:GCC 为海湾阿拉伯国家合作委员会), 长江证券研究所

    35.7834.2

    2725.19 24.91

    21.0119.36

    18.35

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    吉尔吉斯斯坦 伊朗 芬兰 新西兰 马来西亚 美国 GCC 英国

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    公司研究┃深度报告

    不断优化的注射系统,增加患者粘性

    除了临床效果优异的糖尿病产品组合,先进的注射系统也是诺和诺德的一大核心优势。

    产品和注射系统共同推动了公司胰岛素和 GLP-1 产品的快速放量。

    早在 1924 年,诺和推出自己的胰岛素 Insulin Novo 的同时,也推出了一款特殊的注射

    系统,Novo Syringe(诺和注射器)。诺和注射器能够有效保证糖尿病患者注射胰岛素

    的精确性。

    二十世纪 80 年代,医生开始意识到,稳定的控制患者血糖,可以延迟或避免糖尿病并

    发症的产生。由此,如何稳定有序的注射胰岛素成了关键。1983 年,诺德推出了第一

    款胰岛素泵 Nordisk Infuser。就像健康人的胰腺一样,这种泵会不断向体内释放少量胰

    岛素,使患者的血糖水平接近正常。

    图 38:最早的胰岛素注射系统 图 39:胰岛素泵

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所 资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    诺和笔

    1985 年,诺和公司推出了 NovoPen®(诺和笔)。诺和笔为糖尿病患者提供了一种更加

    简单的方法,可以每天多次向体内注射适当剂量的胰岛素。

    随着诺和笔的不断更新迭代,患者的注射体验也越来越好。诺和推出的最新款诺和笔

    (NovoPen 5),不但能够方便且精确控制胰岛素的注射剂量,还同时设置的记忆功能,

    避免患者出现因遗忘而导致重复或遗漏注射胰岛素的情况。

    图 40:最早的诺和笔 NovoPen® 图 41:最新的诺和笔 NovoPen 5 ®

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所 资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

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    公司研究┃深度报告

    预充装置

    1989 年,诺和成功推出全球首个一次性胰岛素注射器 NovoLet。NovoLet 最大的优势

    在于预充了胰岛素,因此携带和使用都更为便捷,极大的方便了胰岛素的注射,提升了

    患者的依从性。

    2001 年以来,合并后的诺和诺德不断推出新的预混装置以满足不同的患者需求:1)2001

    年推出的人胰岛素预充装置 InnoLet 是专为视力不佳或手部操作不灵活的患者设计;2)

    自胰岛素类似物和 GLP-1 相继上市后,诺和诺德都会推出相应的预充装置。这也极大

    的推动了产品的销售;3)公司也推出了通用的预充装置 FlexPen®,既能够配合胰岛素

    使用和可以配合 GLP-1 使用。

    图 42:最早的预充装置 NovoLet 图 43:预充装置的演变

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所 资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    持续开展医生、患者和支付方教育

    诺和诺德专注于糖尿病用药领域的研发、生产和销售已经有近百年历史,在糖尿病领域

    诺和诺德做到市场份额第一,其中对患者、医生和支付方的教育活动至关重要,不仅提

    高了对糖尿病及其危害的认知进而提高患者的诊断率和治疗率,也有助于提高诺和诺德

    的品牌形象以及建立品牌粘性。

    目前全球的肥胖患者群体数量庞大,但是无论是医生还是患者,意识到肥胖作为一种疾

    病及其潜在的并发危害的群体依然是少数。诺和诺德上市了减肥效果显著的利拉鲁肽,

    还有包括索马鲁肽等一系列处于临床不同阶段用于减肥适应症的产品有待上市,在产品

    布局上面走在最前沿。更为重要的是,诺和诺德也通过一系列针对患者、医生、雇主和

    支付方的教育活动,提高患者对肥胖的重视程度,建立诺和诺德在肥胖治疗领域的品牌

    形象。

    糖尿病

    在医生教育活动中,“改变城市的糖尿病”这一计划最具有代表性。改变城市的糖尿病

    (Cities Changing Diabetes)是由诺和诺德与伦敦大学学院和斯坦诺糖尿病中心合作发

    起的一项全球计划。

    “城市变化糖尿病”计划投入了一年多的时间研究休斯顿的糖尿病情况,评估确定罹患

    糖尿病风险最高的人群,并编制了该人群的资料。

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    公司研究┃深度报告

    整个活动活动由三个部分组成:

    1) MAP the problem:对多个样本城市进行分析,尤其重点研究样本城市休斯顿的糖

    尿病人群情况,了解糖尿病人的现状和需求;

    2) SHARE solutions:建立组织网络,将多个城市的数据连接起来进行分析和处理,

    制定解决方案;

    3) Drive ACTION:实施糖尿病预防及护理举措,致力于有效控制糖尿病人的血糖水

    平,改善糖尿病人的生活质量。

    图 44:改变城市的糖尿病活动

    资料来源:公司官网, 长江证券研究所

    糖尿病倡导联盟(DAA)

    Novo Nordisk 是 DAA 的创始成员,该联盟代表患者,贸易协会,其他非营利组织和相

    关公司。DAA 致力于改变美国对糖尿病的看法和治疗方式。DAA 的成员致力于向立法

    者和其他决策者提供有关以下方面的信息和教育:1)糖尿病和前驱糖尿病对美国的健

    康和繁荣构成了巨大挑战。2)立法和公共政策如何帮助改变 2 型糖尿病患者人数的显

    著增长过程以及在未来几十年内预计与该疾病相关的并发症。

    糖尿病治疗法(ACT for Diabetes)

    糖尿病法案代表“共同实现糖尿病的变革”, 倡导对于实现政策变革和立法以给予糖尿

    病应有的重视至关重要。

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    公司研究┃深度报告

    肥胖

    根据诺和诺德年报数据显示,目前全球有超过 6.5 亿人患有肥胖的疾病,正迅速成为对

    全球健康的最大威胁之一。然而现在很少有可用于治疗肥胖的药理干预措施,主要是肥

    胖仍未被广泛认为是一种疾病。根据诺和诺德估算,实际肥胖人群中实际治愈者不足

    2%。

    鉴于肥胖领域市场广阔且治愈患者严重不足,患者教育成为扩宽肥胖领域市场的重要手

    段。诺和诺德通过患者、医生、支付者三重教育的方式,持续对市场进行教育。

    图 45:肥胖领域患者教育方式

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    工艺与规模效应构筑强大生产壁垒

    通过诺和诺德的公开披露信息我们发现,除了在大中华区存在甘李、通化东宝这样的竞

    争者,在全球其他的区域胰岛素的市场份额基本全部被诺和诺德、赛诺菲、礼来三家占

    据,鲜有本土参与者。

    原因之一在于,胰岛素的单位蛋白价值极低且生产工艺复杂,如果做不到大规模的销售,

    很难实现盈利。

    原因之二在于,除了中国区以外,没有任何一个本土市场有充足的人口和患病人数来消

    化跨国药企以外的产能。跨国药企先入为主,已经构筑品牌粘性和形成庞大用户群,本

    土企业一旦涉足胰岛素生产难以形成规模效应。

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    图 46:胰岛素分地区竞争格局(按销售量统计)

    资料来源:公司年报, 长江证券研究所

    胰岛素的生产工艺较为复杂。我们把胰岛素生产与分子量同样很大的干扰素的生产对比,

    干扰素只有一条链,而胰岛素有两条链,两条链是通过一条多肽链进行表达的,称为前

    体,表达完一条链后,需要进行酶切、提纯、连接等形成双链结构,工艺复杂很多。

    图 47:胰岛素与干扰素结构对比

    资料来源:Endocrineweb,Dreamstime, 长江证券研究所

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    基因泰克公司(后被罗氏收购)是全球最早利用基因重组技术实现细菌表达人胰岛素序

    列的公司。目前全球主流的胰岛素生产技术有两种,第一种是诺和诺德的酿酒酵母表达

    体系(全球成本最低),第二种是礼来的大肠杆菌表达体系。

    表 5:两种重组胰岛素生产方式对比

    诺和诺德重组胰岛素 礼来重组胰岛素

    生产方式 酵母菌生物合成 大肠杆菌E.coli表达

    杂质情况 无须破裂细菌,带入的杂质较少 需要破裂细菌细胞,杂质较多,纯化较难

    资料来源:CNKI,长江证券研究所

    胰岛素的单位蛋白价值较低,如果不能实现规模化销售,成本摊销等无法覆盖。以单位

    蛋白价格衡量,胰岛素价格远低于生长激素、单抗等生物制品。因此胰岛素行业的成本

    控制十分重要,如果没有大规模发酵纯化系统,很难控制每批次品质重要指标一致,如

    活性及纯度。所以胰岛素产业既要优化生产工艺,又需要较大规模的生产(分摊成本、

    提高毛利),才能控制成本,实现盈利。

    表 6:单位蛋白价格比对

    分类 人胰岛素 胰岛素类似物

    (甘精)

    生长激素 单抗

    冻干粉针 水针 雷珠单抗 阿达木单抗

    生产厂家 通化东宝 赛诺菲 金赛药业

    (长春高新)

    金赛药业

    (长春高新) 诺华 艾伯维

    价格(元) 46.6 184.62 176.29 132.94 5700 7586.5

    中标省份 四川 四川 四川 四川 四川 甘肃

    中标时间 2019年6月 2019年6月 2019年6月 2019年6月 2019年6月 2018年6月

    规格 3ml:300IU 3ml:300IU 1.33mg(4IU) 0.4ml:2单位 0.2ml 0.8ml:40mg

    有效蛋白含

    (mg) 10.4 10.92 1.33 0.66 2 40

    单位蛋白价格

    (元) 4.5 16.9 132.5 201.4 2850.0 189.7

    资料来源:药智网,长江证券研究所

    诺和诺德全球差异化定价销售,不断扩充产能和生产基地覆盖范围,形成规模效应,构

    筑坚实生产壁垒。诺和诺德除了在总部所在地丹麦设有生产工厂,后续也在法国、中国、

    巴西、俄罗斯等地布局工厂。

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    图 48:2018 年诺和诺德全球生产工厂布局情况

    资料来源:公司年报, 长江证券研究所

    公司的全球化工厂布局有效的覆盖了其销售辐射的区域,降低了公司的运输成本,实现

    了成本管控最优。由于胰岛素制剂产品对运输的要求较高,直接运输制剂对于诺和诺德

    这样全球化销售的企业来说成本极高。因此公司在中国、日本、欧洲、北美、南北、北

    非地区均设有生产基地,可以对胰岛素原料药进行后续加工。

    以中国和东南亚市场为例,公司在中国天津以及日本郡山设立了两个生产中心,其生产

    的产品可以辐射中国、韩国、日本以及大部分东南亚地区。合理的布局有效的维护了公

    司在全球的市占率。2018 年,公司在中国的市占率为 51%,在韩国、日本地区为 50%,

    在东南亚地区为 57%。

    图 49:2018 年诺和诺德全球生产工厂布局情况及其市占率

    资料来源:公司年报, 长江证券研究所

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    诺和诺德优秀的背后

    长坡厚雪的赛道

    糖尿病市场

    患病人群基数大,市场空间广阔。据 IDF 统计,2015 年全球糖尿病患病者数量(20-79

    岁)为 4.15 亿人,随着人口老龄化进程加快、超重肥胖患病率增加,预计 2040 年糖尿

    病患病人数可能提升至 6.42 亿人。

    图 50:2015 及 2040 年全球糖尿病人数(20-79 岁)预测

    资料来源:IDF Diabetes Atlas. 7th Edition,长江证券研究所

    除了现有庞大的患病人群,全球仍有约 1.93 亿糖尿病患者没有得到诊断。根据 IDF 统

    计,全球的糖尿病未诊出率达 46.5%,这就意味着每两个糖尿病患者中几乎就有一人未

    被诊断出。

    表 7:糖尿病未诊出率高

    地区 未诊出率 未诊出糖尿病患者人数(百万人)

    非洲 66.7% 9.5

    欧洲 39.3% 23.5

    中东和北非 40.6% 14.4

    北美和加勒比 29.9% 13.3

    南美洲和中美洲 39.0% 11.5

    东南亚 52.1% 40.8

    西太平洋 52.1% 79.8

    全球 46.5% 192.8

    资料来源:IDF Diabetes Atlas. 7th Edition,长江证券研究所

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    由于糖尿病未诊出率高,许多人在确诊糖尿病时已经出现了并发症,包括足部、眼部、

    肾脏及心脏损伤等。这使得在全球范围内,糖尿病相关的医疗支出一直居高不下。根据

    IDF 的统计,2015 年美国在糖尿病相关的医疗支出已高达 3200 亿美金,而在中国,这

    一支出费用也达到 510 亿美金。

    表 8:2015 年糖尿病相关医疗开支 TOP10 的国家/地区情况

    排名 国家/地区 糖尿病相关医疗开支(亿美金)

    1 美国 3200

    2 中国 510

    3 德国 350

    4 日本 290

    5 巴西 220

    6 法国 190

    7 加拿大 170

    8 俄罗斯 140

    9 英国 130

    10 意大利 120

    资料来源:IDF Diabetes Atlas. 7th Edition,长江证券研究所

    根据 IDF 数据,全球糖尿病市场规模持续稳定增长,2018 年全球糖尿病药物市场规模

    达 830亿美元,预计 2022 年全球糖尿病市场规模将超 1240 亿美元。根据米内网数据,

    中国糖尿病市场规模近年来高速发展,2013-2018 年复合增速达 10%,2017 年市场规

    模突破 400 亿元,2018 年突破 450 亿元。

    图 51:全球糖尿病市场规模(亿美元) 图 52:国内糖尿病市场规模(亿元)

    资料来源:IDF, 长江证券研究所 资料来源:米内网, 长江证券研究所

    目前,糖尿病治疗方案基本按照“生活方式干预→口服降糖药治疗→胰岛素治疗”的路

    径。当单纯的生活方式干预无法使血糖达标时,患者开始药物治疗。按照作用机制的不

    同,可以分为双胍类、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)、胰岛素促泌剂(磺脲类、格列

    奈类)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖)、DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑

    制剂、GLP-1 受体激动剂和胰岛素八类主要药物。

    0

    200

    400

    600

    800

    1000

    1200

    1400

    2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019E 2020E 2021E 2022E

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    300

    350

    400

    450

    500

    2013 2014 2015 2016 2017 2018

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    表 9:糖尿病类主要治疗药物

    分类 作用机理 代表药物 主要生产厂家

    双胍类 通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外

    周胰岛素抵抗而降低血糖 盐酸二甲双胍 华东医药、中美施贵宝

    磺脲类 通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加

    体内的胰岛素水平而降低血糖

    格列本脲、格列美脲、格列齐

    特、格列吡嗪和格列喹酮 江苏万邦、北陆药业、重庆康刻尔

    TZDs 通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感

    性而降低血糖 罗格列酮和吡格列酮

    武田制药、华东医药、山东绿叶、江苏德源、

    北京太洋

    格列奈类 通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低

    餐后血糖

    瑞格列奈、那格列奈和米格列

    奈 格林格殷格翰、豪森药业、北陆药业

    α -糖苷酶抑制

    通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸

    收而降低餐后血糖

    阿卡波糖、伏格列波糖和米格

    列醇 拜耳、华东医药

    DPP-4抑制剂 通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内

    的失活,使内源性GLP-1的水平升高

    西格列汀、沙格列汀、维格列

    汀、利格列汀和阿格列汀 默沙东、诺华

    SGLT2抑制剂 通过抑制肾脏肾小管重吸收,促进尿

    葡萄糖排泄,从而降低血糖

    达格列净、恩格列净和卡格列

    净 强生、阿斯利康、礼来

    GLP-1 受体激

    动剂

    通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖

    的作用

    艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那

    肽和贝那鲁肽 诺和诺德、阿斯利康

    第一代动物源

    胰岛素

    通过促进血循环中葡萄糖进入肝细

    胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细

    胞合成糖原使血糖降低

    万苏林 江苏万邦

    第二代重组人

    胰岛素

    诺和灵、优泌林、甘舒霖、万

    邦林、优思灵 诺和诺德、礼来、通化东宝、珠海联邦

    第三代重组胰

    岛素类似物

    优泌乐、速秀霖、长秀霖、诺

    和锐、诺和平、来得时 诺和诺德、礼来、赛诺菲、甘李药业

    第四代超长胰

    岛素 德谷胰岛素 诺和诺德

    中成药

    消渴丸、降糖舒、金芪降糖片

    资料来源:公司年报,长江证券研究所

    近年来全球糖尿病用药规模趋于稳定,但是其中以 GLP-1、SGLT-2 为代表的新型降糖

    药起量迅速。

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    图 53:全球主要降糖药销售趋势

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    从厂家的竞争格局看,目前糖尿病市场仍然保持巨头垄断格局,诺和诺德、赛诺菲、礼

    来、默沙东四大巨头共占据糖尿病市场 72%的市场份额。

    图 54:2018 年全球糖尿病各企业市场份额占比

    资料来源:米内网,长江证券研究所

    肥胖市场

    在美国,约有 8000 万受影响的肥胖成年人,其相关的医疗保健费用支出高达 4.28 亿美

    金。同时,肥胖也会带来一系列的疾病,据不完全统计,肥胖可带来超过 230 种疾病。

    图 55:2018 年美国肥胖领域市场情况

    资料来源:公司公告, 长江证券研究所

    诺和诺德

    29%

    礼来

    16%赛诺菲

    15%

    默沙东

    12%

    阿斯利康

    4%

    BI3%

    诺华

    3%

    强生

    3%

    其他

    15%

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    在全球范围内,约有 6.5 亿肥胖患者,然后其中大部分未得到合适的治疗,根据诺和诺

    德估算,实际肥胖人群中实际治愈者不足 2%。

    图 56:肥胖领域患者情况

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    由于肥胖领域患病人数众多,对应的开支也极其庞大。根据诺和诺德统计,2017 年,

    全球在肥胖领域的开支高达 8000 亿美金。同时,诺和诺德预测,2025 年,全球在肥胖

    领域的开支将会进一步提高至 1.2 万亿美金。

    图 57:肥胖领域开支情况

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    目前, FDA 共批准了 5 个主要的减肥药物,分别是 Orlistat( 奥利司他 ) 、

    Phentermine/Topiramate( 苯丁胺 / 托吡酯 ) 、 Lorcaserin( 氯卡色林 ) 、 Naltrexone

    /Bupropion(纳曲酮/安非他酮)和 Liraglutide(利拉鲁肽)。除奥利司他外,其他产品的批

    准时间均在 2010 年之后,说明肥胖领域产品的开发尚处于起步阶段。

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    表 10:FDA 批准的减肥药情况

    商品名 通用名 生产厂家 药效机理 FDA批准时间

    Xenical 奥利司他 罗氏 胰腺和胃脂肪酶抑制剂

    1999-4-23

    Alli 奥利司他(非处方) GSK 2007-2-7

    Belviq 氯卡色林 卫材 5-羟色胺受体2c受体激动剂 2012-6-27

    Qsymia 苯丁胺+托吡酯 VIVUS 拟交感胺类药物与降食欲、抗癫痫药复合药物 2012-7-17

    Contrave 纳曲酮-安非他酮 武田 阿片类抗抑郁剂和氨基酮类抗抑郁复合药物 2014-9-10

    Saxenda 利拉鲁肽 诺和诺德 GLP-1 2014-12-23

    资料来源:FDA,长江证券研究所

    虽然其他减肥药物上市时间均领先利拉鲁肽,但是放量情况并不乐观。以诺和诺德年报

    统计数据口径来看,除利拉鲁肽的其他类减肥产品的市占率不足 50%,其中品牌药占比

    36%,仿制药仅占 6%。利拉鲁肽则凭借良好的治疗效果和专业的学术推广,取得 58%

    的市占率。

    从处方量来看,利拉鲁肽的处方量占比仅为 4%,未来提升空间巨大。

    图 58:2018 年美国肥胖领域市场情况

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    诺和诺德的利拉鲁肽自上市后放量迅速。目前,利拉鲁肽已在全球 41 个地区成功上市。

    从诺和诺德年报中披露数据来看,公司在不同地区的市占率(按销售额统计)均有明显

    提升,放量趋势显著。

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    图 59:Saxenda 市占率(按销售额统计)随上市月份数的变化情况

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    利拉鲁肽在减肥的领域的成功也充分证明减肥市场空间广阔,产品渗透率存在显著提升

    空间。诺和诺德因此也不断加强自身在肥胖领域的布局。公司目前在研的 16 个品种中,

    有 7 个产品均是针对肥胖领域的品种,也充分体现公司对肥胖领域的重视。

    图 60:公司肥胖领域在研产品

    资料来源:诺和诺德官网, 长江证券研究所

    胰岛素的销售是体系,而不是简单的药品销售

    全球糖尿病的主流用药按分子量大小可分为两类,一类是以胰岛素、GLP-1 为代表的大

    分子类药物,另一类是以 DPP-4、SGLT-2 抑制剂为代表的口服小分子