SINTOMI · 2018-10-10 · Adulti e pazienti in terapia con 2-agonisti Adulti in monoterapia morte...
Transcript of SINTOMI · 2018-10-10 · Adulti e pazienti in terapia con 2-agonisti Adulti in monoterapia morte...
Mucus lines the
bronchial tubes
Inflamed
airway
Alveoli w/trapped air
Inflamed swollen
airway
Extra mucus
Tight muscle
Bronchial tube
Bronchial
smooth
muscle
Bronchiole
SINTOMI
Dispnea sibilante
Tosse
Senso di costrizione
toracica
CLASSIFICAZIONE DELLA GRAVITA’ DELL’ASMA:
CARATTERISTICHE CLINICHE PRIMA DEL TRATTAMENTO
episodica fino a 2 volte la settimana normale
>= 80%
lievi e meno di una il
mese
fino a 2 volte
il mese
nessuna influenza sull'attività
quotidiana
lieve
cronico
più di 2 volte la settimana
ma meno di 1 volta il dì
normale
>= 80% lievi e circa una il mese
più di 2 volte
il mese
le riacutizzazioni possono
influenzare l'attività quotidiana
moderato
cronico quotidiana 60-80%
lievi o medie 1-2 volte il
mese
più di 1 volta
la settimana condiziona l'attività quotidiana
grave
cronico continua <= 60%
lievi o medie più di 2
volte il mese o gravi frequenti limita l'attività fisica
frequenza dei sintomi FEV1 riacutizzazioni sintomi
notturni note gravità
FEV1: volume espiratorio forzato in un secondo
Terapia farmacologica dell’asma
Antiinfiammatoria
Broncodilatante
Profilattica
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-ASMA
Sintomatici (broncodilatatori)
Agonisti dei 2-adrenocettori
Anticolinergici
Xantine
Per la profilassi (prevengono l'infiammazione)
Cromoni
Xantine
Antileucotrieni
Glucocorticoidi
Anti-infiammatori
Glucocorticoidi
Struttura chimica
Sali fortemente stabili, non liposolubili
Farmacocinetica
• Somministrazione per via inalatoria (aerosol
e nebulizzatori)
• 1-10% assorbiti per os ed escreti
immodificati in bile ed urine
• Biodisponibilità del 6-9% quando inalato,
Tmax entro i 15 min, emivita di eliminazione di
45-100 min (livelli ematici minimi)
• Via orale (prevenzione allergie alimentari)
Meccanismo d’azione
• Meccanismo poco noto ma sembrano…
– Inibire il rilascio dei mediatori
dell’infiammazione dalle mastcellule bronchiali
(inibizione dei canali lenti del cloro ?)
– Diminuire l’attivazione leucocitaria (aumentata
negli asmatici)
– Soppressione della attività chemiotattica di
neutrofili, eosinofili e monociti
Undem e Lichtenstein. 2000; 326: 1540
Indicazioni terapeutiche
• Profilassi dell’asma
• Congiuntivite allergica
• Rinite allergica
Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003
Vantaggi terapeutici
• Efficace solo quando depositato
direttamente sulle vie aeree
• Inalazione regolare può diminuire la
frequenza degli attacchi asmatici (più
efficace nei bambini) da inalazione di
antigene
• Previene asma indotta da esercizio fisico
• Riduce uso dei farmaci broncodilatatori
Effetti indesiderati
• Di lieve entità e limitati ai siti di deposito
• Irritazione della gola (inalazione polvere), tosse, xerostomia, costrizione toracica
• Effetti collaterali gravi (rari):
Dermatiti reversibili
Miositi e gastroenteriti
• Nausea, vomito e sapore sgradevole (nedocromil)
Metilxantine
CENNI STORICI
• Thea sinensis (teofillina), Theobroma cacao (teobromina), Coffea arabica (caffeina)
• da secoli sfruttate per le loro proprietà stimolanti in gran parte del mondo
• Effetto broncodilatatore di un “caffè forte” descritto nel 1800 da Dr. Salter
• Uso della teofillina nel trattamento dell’asma dal 1930
• Negli ultimi anni l’uso terapeutico di queste sostanze sta diminuendo
Struttura chimica
Teofillina: 1,3-dimetilxantina
Teobromina: 3,7-dimetilxantina
Caffeina: 1,3,7-trimetilxantina
Aminofillina:
complesso teofillina-
etilendiamina
Derivati purinici di origine vegetale
Farmacocinetica teofillina
• Somministrazione per via orale ed endovenosa
• Rapidamente e completamente assorbita
• Preparazioni a lento rilascio
• Grandi variazioni interindividuali nella clearance e nel metabolismo epatico (cit. P450)
• Più elevate concentrazioni plasmatiche al mattino
• Emivita varia con l’età:
neonati, 20-36 h
bambini, 3.5 h
adulti, 8-9 h
LIVELLI PLASMATICI TERAPEUTICI 5-20 mg/L
Meccanismo d’azione
• Inibizione delle fosfodiesterasi III & IV (↑cAMP) –
rilasciamento muscolatura liscia bronchiale (in vitro)
• Antagonisti competitivi dei recettori dell’adenosina
• Blocco recettore A2B – mediatore della risposta
infiammatoria all’adenosina
• Inibizione sintesi e secrezione dei mediatori da
parte di basofili e mastcellule
• Miglioramento della contrattilità diaframmatica
Farmacodinamica delle metilxantine
• SNC: stimolazione corticale con aumento dell’attenzione e diminuzione senso fatica; stimolazione centri respiratori
• Sistema cardiovascolare: effetto cronotropo e inotropo positivo (↑ rilascio catecolamine per inibizione recettori presinaptici dell’adenosina)
• Sistema gastrointestinale: stimolazione secrezione acida gastrica ed enzimi digestivi
• Reni: diuretici deboli (↑ della filtrazione glomerulare)
• Muscolatura scheletrica: potenziamento contrazione (diaframma)
Indicazioni terapeutiche
• Ostruzione reversibile delle vie aeree
• Asma acuta grave
È fondamentale il monitoraggio
terapeutico!
Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003
Effetti indesiderati
Adulti e pazienti in terapia con 2-agonisti
Adulti in monoterapia
morte
convulsioni
cefalea
aritmie
pericolose
nausea – vomito – crampi
diarrea – emorragia G - E
palpitazioni – tachicardia - aritmie
ansia -nervosismo
insonnia -tremori
10 0 5 20 50 40 30 60 70
effetto
anti-infiammatorio
effetto
broncodilatatore
sinto
mi
finestra terapeutica
concentrazioni sieriche (mg/ml)
alle quali possono comparire effetti tossici
LO SPETTRO DELLE REAZIONI AVVERSE ALLA TEOFILLINA IN FUNZIONE DELLA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA E DELL’ASSUNZIONE DI β2-AGONISTI
Interazioni farmacologiche
• Antiaggreganti piastrinici (ticlopidina): ↑ conc. plasmatiche
• Antibatterici: chinoloni, eritromicina (↑ rischio convulsioni)
• Antidepressivi (fluvoxamina): ↑ conc. plasmatiche
• Calcio-antagonisti (verapamil): ↑ conc. plasmatiche
• Farmaci anti-ulcera peptica (cimetidina): ↑ conc. plasmatiche
Struttura chimica
Farmacocinetica
• Somministrazione orale
• Rapidamente assorbiti con elevata
biodisponibilità (90%)
• Altamente legati alle proteine plasmatiche
(>95%)
• Estensivamente metabolizzati a livello
epatico (cit. P450; CYP2C9 e CYP3A4)
Via metabolica della 5-lipossigenasi
5-HPETE: ac. 5-idroperossieicosatetraenoico
5-HETE: ac. 5-idrossieicosatetraenoico
Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450
Recettori dei leucotrieni
• OH-LTR: recettori per il LTB4
3 stati del recettore:
bassa affinità (media la degranulazione)
alta affinità (chemiotassi e adesione)
altissima affinità (?)
• Cys-LTR: recettori per i leucotrieni sulfidopeptidici (C4, D4 e E4)
Cys-LT1, Cys-LT2 mediano la vasocostrizione e broncocostrizione
Effetti farmacologici
• Inibizione della
broncocostrizione
• Diminuzione stravaso
microvascolare
• Diminuzione
produzione di muco
• Diminuzione
infiltrazione vie aeree
da parte di basofili ed
eosinofili Spector et al., Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 618
Reiss et al., J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528
Indicazioni terapeutiche
• Profilassi dell’asma (solitamente in
associazione con basse dosi di
glucocorticoidi)
• Profilassi rinite allergica (Montelukast)
Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003
Effetti indesiderati
• Solitamente pochi effetti avversi:
- Disturbi gastrointestinali
- Secchezza delle fauci
- Raramente possibile sviluppo di eosinofilia
e vasculiti (Sindrome di Churg-Strauss)
- 4-5% pazienti trattati con zileuton,
aumento degli enzimi epatici
• Aspirina (↑ conc. plasmatiche zafirlukast)
• Eritromicina (↓ conc. plasmatiche
zafirlukast)
• Warfarin (↑ effetto anticoagulante)
• Teofillina (↑ conc. plasmatiche)
Interazioni farmacologiche
Antagonisti muscarinici
(anticolinergici)
CENNI STORICI
• Dal 1700, le foglie di
Datura Stramonium
sono state impiegate
per il miglioramento
dell’attacco asmatico
Atropina Scopolamina
LOCALIZZAZIONE DEI DIVERSI
SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
Meccanismo d’azione
• Gli antagonisti muscarinici inibiscono
competitivamente l’effetto dell’acetilcolina
(liberata da terminazioni afferenti dei nervi
vaghi) sui recettori muscarinici
• Blocca contrazione della muscolatura
liscia delle vie aeree
• Blocca aumentata secrezione di muco
indotta dall’attività vagale
Antagonisti muscarinici
Ipratropio bromuro
(derivato ammonico dell’atropina, più
selettivo e scarsamente assorbito)
Oxitropio bromuro
(aerosol di solfato di atropina)
Uso clinico
• Antagonizza broncocostrizione in 1/3 – 2/3 dei
pazienti asmatici (es. bambini)
• Utilizzati per via inalatoria nel trattamento
dell’asma cronica in associazione con altre
terapie standard (corticosteroidi)
• In attacchi asmatici potenzialmente letali o in
asma acuta non responsiva a terapie
convenzionali
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva
• Ipratropio bromuro:
- Secchezza delle fauci
- Raramente ritenzione urinaria e stitichezza
- Possibile insorgenza di glaucoma acuto (nebulizzazione ► precauzioni per protezione occhi del paziente)
- Sapore particolarmente amaro
Effetti indesiderati
Farmaci simpaticomimetici
NORADRENALINA
ADRENALINA
ISOPRENALINA
(ISOPROTERENOLO)
SALBUTAMOLO
(ALBUTEROLO)
CH
OH
OH
OH
CH
H
NH H
CH
OH
OH
OH
CH
H
NH CH3
CH
OH
OH
OH
CH
H
NH
CH
OHOH
HOH2C CH
H
NH
CH(CH3)2
C(CH3)3
Meccanismo d’azione
Farmaci β2-selettivi
Short-acting Long-acting
(sintomatici) (profilassi)
Albuterolo Salmeterolo
Levalbuterolo Formoterolo
Metaproterenolo (↑ liposolubilità)
Terbutalina
Pirbuterolo
Utilizzati principalmente per via inalatoria
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β2-AGONISTI
• Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti;
• Inducono broncodilatazione mediante attivazione diretta
dei recettori β2-adrenergici sulla muscolatura liscia;
• Riducono la neurotrasmissione colinergica attivando
recettori presinaptici β2 che inibiscono il rilascio di
acetilcolina.
• Aumentano la clearance muco-ciliare;
• Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la comparsa
di edema della mucosa bronchiale dopo esposizione a
mediatori come l’istamina;
Tolleranza
LA TERAPIA CRONICA CON UN
AGONISTA β2 ADRENERGICO
CONDUCE SPESSO AD ABITUDINE O
SUBSENSITIVITÀ, DOVUTA A
DESENSIBILIZZAZIONE E DOWN-
REGULATION RECETTORIALE
TOLLERANZA NEL TRATTAMENTO CRONICO DELL’ASMA
CON β-AGONISTI: Andamento nel tempo delle riacutizzazioni
dell’asma in pazienti trattati con β-agonisti solo al bisogno o in
modo regolare
Taylor et al., Thorax 1993; 48: 134
Effetti indesiderati “if one is good, two has to be better”
• Effetti cardiovascolari: tachicardia e palpitazioni
(stimolazione diretta dei beta recettori/attivazione simpatica riflessa dovuta a vasodilatazione sistemica dei beta2 vascolari);
• Tremore muscolare per attivazione dei recettori β2 sulla muscolatura scheletrica;
• Effetti metabolici:
- ipokaliemia (aritmie);
- iperglicemia;
- aumento corpi chetonici e lattati nel plasma.
• Irritazioni oro-faringee, alterazioni del gusto
• Cefalea e disturbi del sonno
• Corticosteroidi, diuretici e teofillina: aumento del rischio di ipokaliemia
Glucocorticoidi antiinfiammatori
• Corticosteroidi: i più efficaci agenti
antiinfiammatori
• Corticosteroidi orali sono utilizzati per
l’asma cronica grave o esacerbazioni
gravi
• Principalmente utilizzati per la profilassi
Corticosteroidi per via inalatoria
Minimizzano reazioni avverse
• Beclometasone dipropionate
• Budesonide
• Flunisolide
• Fluticasone propionato
• Triamcinolone acetonide
• Efficaci su più vie dell’infiammazione
bronchiale
• Nessun effetto sulla broncocostrizione
Distribuzione dei farmaci inalati
Circolo ematico
farmaco effetto sistemico + metaboliti
10%
effetto topico
>10 µm: cavo orale
<0.5 µm: espirati
1-5 µm: piccole vie
aeree
Azioni farmacologiche
• Inibizione della produzione di citochine
e chemochine
• Inibizione della sintesi degli ecosanoidi
• Inibizione dell’accumulo di basofili,
eosinofili e altri leucociti
• Diminuzione della permeabilità
vascolare (riduzione edema mucosa)
• Diminuzione dell’uso di 2 agonisti per
via inalatoria
Tossicità glucocorticoidi: Sistemica
< 5-10 giorni
• Disturbi dell’umore
• Aumento dell’appetito
• Perdita del controllo glicemico in
diabetici
• Candidiasi
What can go wrong
• habitus caratteristico
da “overuse”
– Ridistribuzione adipe
– Striae
– Ecchimosi
– Acne
– Irsutismo
What can go wrong (dose-related)
• Disturbi dell’equilibrio idro-elettrolitico
• Ipertensione
• Iperglicemia
• Aumentata suscettibilità alle infezioni
• Osteoporosi
• Miopatia
• Disturbi del comportamento
• Cataratta (in particolare nei bambini)
• Arresto della crescita
Tossicità glucocorticoidi: Inalazione
Effetto avverso RISCHIO
Soppressione asse
ipotalamo-surrene
Non rischi significativi fino a dosaggi di budesonide
o beclometasone maggiori di 1500 µg/die in adulti o
>400 µg/die in bambini
Riassorbimento osseo Modesto, ma effetti a dosi maggiori di 500 µg/die.
Alterazioni del
metabolismo di
carboidrati & lipidi
Minore, cambiamenti clinicamente non significativi
possono avvenire con dosaggi di beclometasone in
un range di 400-2000 µg/die.
Cataratta reports aneddotici, non provato.
Assottigliamento della
cute
Dose correlato con beclometasone nel range di
400-2000 µg/die.
Porpora Aumento dose correlato con beclometasone nel
range di 400-2000 µg/die.
Disfonia Usualmente senza conseguenze (miopatia della
laringe).
Candidiasi Incidenza <5%, ridotto dall’uso di spaziatori.
Ritardo della crescita Dati contrastanti; usualmente non incidenza
significativa