2009 Convegno Malattie Rare Carrozzo [23 01]

DERMATOPATIE BULLOSE E RARE: COINVOLGIMENTO DEL CAVO ORALECOINVOLGIMENTO DEL CAVO ORALE

Prof Marco Carrozzo

Department of Oral Medicine,

School of Dental Sciences

University of Newcastle upon Tyne

DERMATOPATIE BULLOSE

•Il cavo orale è il primo sito coinvolto in più del 80% dei casi di pemfigo volgare

• In più del 50% dei casi è l’unico sito di malattia

Scully C, Challacombe SJ. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13: 397-408

Pemfigo Volgare


• Oltre il 90% dei pazienti ha lesioni orali

• Spesso i pazienti hanno solo lesioni orali

Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68

Pemfigoide delle Membrane Mucose

Bolla Intraepiteliale:alterata adesione intercherat inocitiche

Pemfigo


Bolla Sottoepiteliale: alterata adesione giunzione epitelio-connettivale


Bolla Intraepiteliale: erosione

Pemfigo


Bolla Sottoepiteliale:erosione


PEMFIGO

• Dal greco”pemphix”: bolla

• Gruppo di malattie bollose organo-specifiche

autoimmuni

• Bolla intraepiteliale

• Perdita della normale adesione intercellulare

tra i cheratinociti (acantolisi)tra i cheratinociti (acantolisi)

• Presenza di autoanticorpi (IgG: per lo più

IgG1 e IgG4)che si legano alla superficie delle

cellule epiteliali

• Modelli sperimentali hanno dimostrato che

questi autoanticorpi sono patogenetici

Martell P, Joly P.Clin Dermatol 2001;19: 662-674

PREDOMINANTE COINVOLGIMENTO

ORALE

• Pemfigo Vulgaris

• Pemfigo Paraneoplastico

PEMFIGO

• Pemfigo Paraneoplastico

PREDOMINANTE COINVOLGIMENTO

CUTANEO

• Pemfigo foliaceo


• Pemfigo volgare: Dsg 3 (Dsg 1)

• Pemfigo foliaceo : Dsg 1

Targets Antigenici del Pemfigo

PEMFIGO

• Pemfigo paraneoplastico : DPK I- II ; BP

230 ; ENV ; PPK; Dsg 3

• Pemfigo ad IgA : Dsc 1


• Incidenza tra 0.5 ed il 3.2/100.00 anno

• Colpisce i due sessi in eguale maniera

• E’ più comune tra la 3-6° decade

• Molto rara nei bambini e negli adolescenti

• E’ molto più comune tra gli ebrei Ashkenazi

Epidemiologia

PEMFIGO VOLGARE

• E’ molto più comune tra gli ebrei Ashkenazi

• Esiste una predisposizione genetica legata

agli alleli

DR4(DRB1*0402),DR6(DRB1*14),DQB1*0503

• Malattia potenzialmente letale

• Con l’introduzione degli steroidi sistemici la

mortalità si è ridotta a 5 anni al 5-10%, di solito

secondaria alla terapia immunosoppressiva


• Il cavo orale è il primo sito coinvolto inpiù del 80% dei casi

• In più del 50% dei casi è l’unico sito dimalattia

• Ogni zona del cavo orale può esserecolpita, con predilezione del palato, delle

Clinica.1

PEMFIGO VOLGARE

colpita, con predilezione del palato, delleguancie e delle gengive

• Talvolta possono essere colpite solo legengive

• Il quadro clinico gengivale può esserevario da piccole lesionieritemato/erosive a bolle al quadro digengivite desquamativa


• Il cavo orale è il primo sito coinvolto

perché l’epitelio orale esprime

soprattutto Dsg3, mentre a livello

cutaneo la funzione della Dsg3 viene

vicariata dalla Dsg1

• Quando appaiono anticorpi anti-Dsg1

viene coinvolta anche la cute e la

malattia diventa più severa

Clinica.2

PEMFIGO VOLGARE

• Recentemente sono stati riportati 3

casi con coinvolgimento mucoso

predominante ed anticorpi anti-Dsg3 e

Dp1 e 2

• Alcuni casi di PV presentano anche

anticorpi anti-pemphaxina (recettore

colinergico di circa 75 kDa)

Harman KE et al, Br J Dermatol 2001;144:775-780

Nguyein VT et al, J Biol Chem 2000;38:29466-29476

Mimouni D et al, J Am Acad Dermatol 2004;51:62-67

• L’esordio clinico puo’ essere anche

rappresentato da lievi lesioni gengivali che

possono avere l’aspetto di bolle isolate e/o

erosioni superficiali della gengiva libera

• Solo in fasi piu’ avanzate si puo’ avere il quadro

clinico della cosidetta “Gengivite desquamativa”

• Piccoli traumi in zone apparentemente non

PEMFIGO VOLGARE

Clinica.3

• Piccoli traumi in zone apparentemente non

coinvolte possono causare la formazione di bolle

(segno di Nikolsky)

• Le lesioni orali guariscono senza residuare

cicatrici

• La diagnosi differenziale include : infiammazioni

da placca dentaria, lesioni auto-indotte, ustioni,

aftosi, lichen planus, stomatite erpetica , eritema

multiforme, pemfigoide delle membrane mucose

Mignogna MD, Lo Muzio L, Bucci E. J Clin Periodontol. 2001 ;28:489-93

• Recentemente sono state riportati casi di PV

iniziati come lesioni orali simil-aftose

• In uno studio retrospettivo, su 185 pazienti con

una diagnosi certa di PV, 23% avevano avuto una

storia di lesioni-simil aftose apparentemente

ricorrenti , nel 95% dei casi diagnosticate come

afte

• Talvolta questi pazienti vengono considerati

PEMFIGO VOLGAREClinica.4

• Talvolta questi pazienti vengono considerati

affetti da Morbo di Behcet

• Si tratta spesso di aftosi “atipiche”, perche’

iniziano in eta’ avanzata o perche’ non sono

realmente ricorrenti

•Queste lesioni “abortive” sono presenti anche

dopo un trattamento terapeutico efficace e

normalmente non richiedono un aumento della

dose di mantenimento o una ripresa della terapia

Femiano F, Gombos F, Nunziata M, Esposito V, Scully C. J Oral Pathol Med. 2005 ;34(8):508-10

• Maschio, 52 yrs

• Anamnesi negativa

• No allergie

• No farmaci

• No infezioni

• Diagnosi clinica provisoria:

PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”1.Caso


Aprile 2004

Stomatite Plasmacellulare

• Biopsia orale: infiammazione lichenoide con

predominanza di plasmacellule

• DIF negativa

• IIF non effettuata

• Esami microbiologici (inclusi sifilide)

negativi

•Grande miglioramento con clobetasolo

propionato 0.05% in medium adesivo

• Il paziente masticava di frequente

caramelle di liquirizia che spesso teneva

nel fornice superiore destro affetto

PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”

1.Caso (follow-up)

nel fornice superiore destro affetto

• Gli viene chiesto di interrompere questa

abitudine ed accetta

Luglio 2004

• Mentre la lesione eritematosa a livello

della gengiva vestibolare scompare

completamente, il paziente continua ad

avere un modesto eritema palatale

• Nel maggio 2006 cominciano a


1.Caso (follow-up)

presentarsi alcune lesioni nasali erosive

erosive

• La lesione palatale diventa leggermente

ulcerata

Maggio 2006

• Erosioni multiple e bilaterali palatali

appaiono nel luglio 2006 insieme a piccole

erosioni cutanee suggestive di PV

• Una nuova biopsia orale e la DIF

confermano la diagnosis di PV

• Il paziente inizia un trattamento con

prednisone (1mg/kg di peso corporeo)


1.Caso (follow-up)


July 2006

• Femmina, 51 yrs

• Anamesi negativa

• No allergie

• No farmaci

• No infezioni



2.Caso


Marzo 2005

Piostomatite vegetans

• Biopsia Orale: aspecifica

• DIF positiva per PV (IgG)

• IIF positiva per PV (1:160)

• Una consulenza gastroenterologica ha

escluso la possibile diagnosi di malattia

infiammatoria intestinale (IBD)

• La paziente non ha mai avuto durante il

followp-up alcun sintomo o segno di IBD


2.Caso (follow-up)

• IIF fu ripetuta e diede lo stesso risultato

• Test microbiologici negativi

• La paziente inizia un trattamento con


•Durante il follow upha sviluppato altre

lesioni orali inusuali

Marzo 2006

• Una diagnosi precoce evita la diffusione della

malattia

•La prognosi dei pazienti con lesioni

esclusivamente orali sembra migliore di quelli

mucocutanei

•Ciononostante il ritardo diagnostico nei casi

orali è spesso superiore ai 6 mesi e

PEMFIGO VOLGARE

Perche’ una diagnosi precoce?

orali è spesso superiore ai 6 mesi e

generalmente maggiore che nel caso di pemfigo

cutaneo

• Di solito diverse figure sanitarie (dentista,

medico di base, vari specialisti) vengono

interpellate prima di giungere ad una diagnosi di

certezza

Sirois D, Leigh JE, Sollecito TP. J Am Dent Assoc. 2000 ;131(8):1156-60

CONCLUSIONI

• Benchè le lesioni orali di PV siano quasi sempre la primamanifestazione di malattia, sono molto spesso sottistimate

• Le lesioni orali iniziali sono spesso paucisintomatiche e po limorfe

• La maggior parte dei dati epidemiologici e prognostici disp onibili inletteratura è basata su PV non iniziali

PEMFIGO VOLGARE

letteratura è basata su PV non iniziali

• Non esistono dati circa il possibile significato prognosti co di testELISA anti-Dsg3 ed Dsg1

• Perché compaiono anticorpi anti-Dsg1?

• Qual è la frequenza di targets antigeni diversi dalle Dsg nel P V e qual èil loro significato?

PEMFIGOIDE

• Dermatosi bollosa coinvolgente

frequentemente il cavo orale

• Bolla Sub-epiteliale

• Caratteristici depositi lineari di IgG

e C3 a livello della membrana basalee C3 a livello della membrana basale

Lever WF,Medicine 1953;32:1-123

Beutner EA,Burrows D,Sanford JC, J Invest Dermatol 1968;51:63-80

• PEMFIGOIDE BOLLOSO

• PEMFIGOIDE DELLE MEMBRANE

MUCOSE

PEMFIGOIDE

MUCOSE

• HERPES GESTATIONIS

Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;88:56-68

• Pemfigoide benigno delle membrane

mucose

• Pemfigoide Cicatriziale

Nomenclatura

Pemfigoide delle Membrane mucose

Chan LS et al., Arch Dermatol 2002; 138:370-379

• Gengivite Desquamativa

• Pemfigo Cicatriziale

• MMP e’ un gruppo di malattie croniche

autoimmuni causanti bolle sottoepiteliali e

coinvolgenti in maniera predominate le membrane

mucose e carattetizzte da depositi lineari di IgG,

IgA, o C3 lungo la BMZ

• La cavita’ orale e’ il sito piu’ frequentemente

Definizione


• La cavita’ orale e’ il sito piu’ frequentemente

affetto seguito dalle mucose congiuntivali, nasali,

nasofaringee, ano-genitali, la cute e le mucose

laringee ed esofagee

• La formazioni di esiti cicatriziali e’ la

caratteristica clinica peculiare del MMP ma non e’

frequente nella cavita’ orale

Chan LS et al., Arch Dermatol 2002; 138:370-379

• L’adesione dei cheratinociti basali al

sottostante derma e’ mantenuta da numerose

proteine strutturali degli giunzioni

emidesmodosmiali comprendenti il PBAg1, la

plectina, l’integrine αααα6ββββ4, il BPAg2 e la

laminina 332 (prima chiamata laminina 5)

•Il MMP e’ stato a lungo considerato un’unicaEpidermis


•Il MMP e’ stato a lungo considerato un’unica

entita’ ma e’ adesso evidente che numerose

varianti di MMP esistono, caratterizzate da

autoanticorpi rivolti contro vari componenti

degli emidesmosomi o della membrana

basale epiteliale (BMZ)

• Pazienti con fenotipi clinici simili possono

avere autoanticorpi rivolti verso autoantigeni

differenti


Dermis

Epidermis

Basement membrane

• Pemfigoide Bolloso: BPAg1 (230 kDa),

BPAg2 (180 kDa)

• Herpes Gestationis: BPAg2,BPAg1

PEMFIGOIDE

Targets Antigenici del Pemfigoide

•Pemfigoide delle membrane mucose :

BPAg2, BPAg1, Collagen VII, Laminin 332 (αααα3,ββββ3,γγγγ2, ) ,Laminina 6 (a3), Integrin ββββ 4, Integrin

αααα6, 168 kDa e 200 kDa antigeni, Uncein


• Esistono poche casistiche pubblicate

• Età media di insorgenza: 52-61 anni

• Rapporto femmine/maschi : 1.5-2:1

• Incidenza e prevalenza sconosciuti:1.16 nuovi casi per milione di abitanti/anno in Francia

0.87 casi per milioni di abitanti/anno in Germania

centrale

Epidemiologia


centrale

• Le casistiche odontoiatriche suggeriscono che non sia

cosi’ raro

• Associato con l’allele HLA DQB1*0301

• Eziologia sconosciuta

Carrozzo M, Fasano ME, Broccoletti R et al., Br J Dermatol. 2001 ;145:805-8


• Piu’ del 90% dei pazienti ha lesioni orali

• Frequentemente i pazienti con MMP hanno

esclusivamente lesioni al cavo orale

• Le lesioni orali hanno tipicamente un decorso

cronico

• I siti orali piu’ coinvolti sono le gengive, le

guance, il palato, la mucosa alveolare, la lingua

Pemfigoide delle Membrane mucoseClinica.1

guance, il palato, la mucosa alveolare, la lingua

• Le labbra sono colpite raramente

• Le lesioni al cavo orale possono essere: lesioni

eritematose (soprattutto gengivali), bolle, erosioni

ricoperte da pseudo-membrane di fibrina giallastre

•Cicatrici intra-orali sono rare

• Il segno di Nikolskypuo’ essere positivo


• Dal 3% all’ 85% dei pazienti ha un coinvogimento oculare

• Le lesioni oculari possono portare a cecita’ permanente

• A livello congiuntivale le bolle sono rare

• Di solito le lesioni oculari iniziano come una congiuntivitecronica non specifica

• Periodi di esacerbazione ed apparente remissione sonocomuni

Pemfigoide delle Membrane mucoseClinica.2

comuni

• Il progressivo processo cicatriziale causa

• una riduzione del fornice congiuntivale

• Simblefaron (adesione delle congiuntive alle sclere bulbari )

• Entropion (inversione dei margini congiuntivali) chedetermina Trichiasi (cronica irritazione delle ciglia sugli occhi)

• Ankiloblefaron (fusione delle congiuntive)

FlemingTE, KormanNJ, J Am Acad Dermatol 2000; 43:571-91

• Il coinvolgimento cutaneo varia dallo 0% all’

11% dei casi nelle casistiche odontoiatriche

fino a circa il 30% in serie dermatologiche

• Le lesioni cutanee possono essere simil-

eczematose o bolle ricorrenti senza eritema od

infiammazione


Clinica.3

• Altre sedi di lesione possono essere in ordine

discendente di frequenza: le mucose nasali,

nasofaringee, ano-genitali e le mucose laringee

ed esofagee

• Se il coinvolgimento laringeo e’

particolarmente severo puo’ essere necessaria

una trachestomia

FlemingTE, KormanNJ, J Am Acad Dermatol 2000; 43:571-91

Varietà Antigene Decorso

Pemfigoide Orale Integrina αααα6 e ββββ4; FavorevoleBPAg2;BPAg1;

Pemfigoide Oculare Integrina ββββ4 Cicatriziale


Pemfigoide mucoso BPAg2;BPAg1 Variabile

anti- AgsBP positivo

Pemfigoide anti-laminina 5 Laminina 332 Aggressivo/

cicatriziale


• 54 casi

• 40/54 femmine (74%)

• Età Media: 65±14.52 (range 21-90)

• 40/54 (74%) solo lesioni orali

• Ritardo diagnostico: 12 mesi (mediana)

• Nell’81% dei casi i pazienti non erano

Casistica Torino 1988-2002


• Nell’81% dei casi i pazienti non erano

stati inviati da altri sanitari

• 18% aveva lesioni cicatriziali

• 93% sono stati attivamente trattati

• 26% ha una remissione permanente

delle lesioni

Pemfigoide delle Membrane mucoseCasistica Torino: Immunologia

• Non c’erano differenze tra la frequenza di

autoanticorpi anti-BMZ trovati in pazienti con

lesioni esclusivamente orali o lesioni mucose

multiple e/o cutanee

• Gli autoanticorpi anti-BMZ non hanno

apparentemente un significato prognostico

•Considerando i risultati in Immunoblot, SSS-IIF ed

H2NCOO

H0 1497

TMCYT EXTRA

Central rodGlobular head

Collagenous domainsCleavage site

Flexible tail

•Considerando i risultati in Immunoblot, SSS-IIF ed

ELISAs, 90% dei pazienti presentavano

autoanticorpi circolanti anti componenti della BMZ

• Circa il 70% avevano autoanticorpi circolanti anti-

BP180 e per lo piu’ rivolti verso ectodomini extra-

cellulari

• I pazienti con OP sembravano non avere

autoanticorpi circolanti anti-Laminina 332

Calabresi V,Carrozzo M, Cozzani E et al. Clin Immunol 2006;122:207-13

Carrozzo M,Cozzani E, Broccoletti R et al,. J Periodontol 2004; 75:1308-1314


A D

• Femmina, 63 yrs

• Affetta da circa 4 anni da estese

erosioni orali coinvolgenti gran parte

del cavo orale

• No lesioni altrove

• Anamesi negativa

• Test microbiologi negativi

• PET negativa

Un caso esemplare

Carrozzo M, Arduino PG, Baldovino S, Di Zenzo G, Salzano S, Calabresi V, Roccatello D. Eur J Dermatol. 2008 ;18(2):198-200

B

C

E

F

• PET negativa

• 3 biopsie orali con DIF negative

• 2 IIF negative

• Diagnosi di MMP fatta tramite ELISA

anti BP180 (NC16A) ed IIF positiva

• Non responsiva a 1.5 mg/kg/daily di

prednisone

• Completa remissione ottenuta con

minociclinea (200 mg/day) e

micofenolate mofetil (2 gr/day)

CONCLUSIONI

• Il termine pemfigoide delle membrane mucose definisce alme no 4entità nosologiche che potrebbero essere clinicamente eimmunologicamente distinte

• La prevalenza ed il decorso delle varie forme è sconosciuta

• L’eziopatogenesi è sconosciuta


• L’eziopatogenesi è sconosciuta

• E’ probabile che il trattamento terapeutico debba essere di fferentenelle varie forme

• Recentemente un modello spontaneo canino di MMP è statoidentificato

Olivry T et al..J Autoimmun. 2001 ;16:411-21

Anamnesi

Esame clinico


Tests su tessuto

Tests su siero

DIAGNOSI

Pemfigo Volgare Pemfigoide delle membrane mucose

• Donne anziane

Anamnesi

Ustione


• Donne anziane

• Decorso cronico

• Eziologia sconosciuta (no reazioni allergiche , no traumi meccanici, termici,

chimici o causati da radiazioni ionizzanti radiation)

• La situazione clinica non migliora significativamente dopo trattamenti di igiene

orale

• La cavita’ orale e’ l’unico sito coinvolto all’inizioSegno di Nikolsky positivo

Anamnesi

Esame clinico

Bolle cutaneeLesioni oculari


• La cavita’ orale e’ l’unico sito coinvolto all’inizio

• Spesso le lesioni coinvolgono le gengive

• Segno di Nikolsky e’ positivo

• Le lesioni orali sono: eritematose, erosioni/ulcerazioni, bolle

• Lesioni extra-orali (consulenze oftalmologiche , dermatologiche [inclusi i genitali] ed otorinolarigoiatriche)

• Tendeza a dare esiti cicatriziali

Segno di Nikolsky positivo Bolle cutanee

MMP MMPPV PV

Lesioni oculari

Tests su Tessuto

Raccomandazioni per la biopsia

• Il pezzo bioptico dovrebbe essere ottenuto perilesionalmente (MMP) o in

un’area non coinvolta da lesioni (PV)


un’area non coinvolta da lesioni (PV)

• Nel caso di lesioni solo mucose e’ suggerito di evitare quanto possibile le

congiuntive

• Nel caso di pazienti con lesioni mucose e cutanee, il prelievo dovrebbe

piuttosto essere cutaneo

• Per l’immunoistochimica i prelievi dovrebbero essere congelati subito in

azoto-liquido o incubati in soluzione salina per 24 ore prima di congelarli

Chan LS , Ahmed R, Anhalt G et al. Arch Dermatol 2002; 138:370-379

Vodegel RM, De Jong MCJM, Meijer HJ et al. BMC Dermatology 2004;4:1-70

Tests su Tessuto

Immunofluorescenza Diretta

Utilita’


Utilita’

• Un risultato positivo conferma la diagnosi di malattia bollosa

• Differenzia chiaramente il PV (positivita’ intraepiteliale-intercellulare) dal

MMP (positivita’ lineare alla BMZ)

• Puo’ differenziare il MMP da altre malattie che possono dare bolle sub-

epiteliali ( OLP, Angina Bollosa emorragica, Lupus eritematoso)

• E’ in grado di differenziare tra le malattie IgG-mediate (BP,MMP,EBA) ed

IgA-mediate (DH,LAD, IgA Pemphigus)


Tests su Tessuto

Immunofluorescenza Diretta

BULLOUS DISEASES

Reattivita’intraepiteliale,intercellulare

(IgG): PVDepositi lineari o granulari di

fibrinogeno lungo la (OLP)

Reattivita’ lineare alla

BMZ(IgG,IgA,C3):MMPDepositi granulari di IgA all’apice

delle papille dermiche : HD

Thank you

2009 Convegno Malattie Rare Carrozzo [23 01]

Health & Medicine

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