Varicela y herpes zoster en adultos

Dr. Alberto FicaSubDepartamento de Infectología, Hospital Base de Valdivia

Antecedentes} Virus varicela zoster (VVZ) es un virus DNA que sólo infecta seres

humanos} La infección primaria causa varicela seguida de una latencia del VVZ en

ganglios neuronales} VVZ se reactiva generando cuadros de herpes zoster (HZ) a medida que

se desvanece la inmunidad celular por edad, medicamentos o enfermedad} La enfermedad primaria es generalmente benigna en niños y el HZ en

adultos, puede generar un dolor crónico llamado neuralgia postherpética (NPH)

} Existen drogas antivirales, vacunas e inmunización pasiva disponible para VVZ y son efectivas para tratar o prevenir la infección en sus diferentes etapas

} El enfoque de la infección primaria en pediatría difiere de la de adultos

VVZ en adultosGherson AA, et al. Nat Rev Dis Primers 2011; 1:15016

} Aunque sólo represente el 5% de las varicelas, en adultos se asocia a una mayor probabilidad de complicaciones y explica más de 1/3 de los fallecidos. Puede afectar a mujeres embarazadas y tener repercusiones fetales. En pacientes inmunosuprimidos el cuadro clínico es de mayor gravedad

} La NPH es la complicación más frecuente del HZ en adultos pero pueden observarse otras complicaciones neurológicas, oculares o de otro tipo

El tratamiento de varicela zoster} ¿Cuál es la dosis correcta para tratar un caso de VVZ por

vía oral?} 800*5=4 g} 400*5=2g} 200*5=1g

} Las concentraciones plasmáticas de ACV al ser administradas como VCV son superiores a las concentraciones obtenidas con ACV

} Ello permite asegurar el efecto inhibitorio sobre la replicación viral

Curva farmacocinética de aciclovir en diferentes dosiso luego de la administración de valaciclovir como prodroga

horas luego de la administración oral

mic

rogr

amos

por

mL

1 2 3 4 5 6 7 8 90

1

2

3

4

5

ACV 200 mg

ACV 800 mg

ACV luego de VCV 1000 mg

Virus AciclovirConc inhib µg/mL

Herpes simplex tipo 1 0,02 – 0,9Herpes simplex tipo 2 0,3 – 2,2Varicela-zoster 0,8 – 4Citomegalovirus 2 – 57Epstein-Barr 1,6

Antivirales para el manejo de varicela y herpes zoster

Varicela Herpes zosterVentana de tiempo para inicio de tratamiento 24-48 h 72h

Dosis mínima de aciclovir al día 4 4

Dosis mínima de valaciclovir al día 3 3

Duración del tratamiento 7 7

} Lamentablemente sólo una fracción de los pacientes podrá ser tratado en las ventanas de tiempo apropiadas

} Recuerde: ventana máxima y dosis mínima

Situación} Se presenta un paciente de 22 años con varicela en la

consulta sin antecedentes mórbidos} Inició el exantema hace 48 horas y usted lo escucha toser

} Normotenso} Frecuencia de pulso de 90/min} Temp 39oC axilar. } No tiene sobreinfección de las lesiones cutáneas} Frecuencia Respiratoria (rara vez alguien lo mide): 30/min

} ¿Que complicación sospecha?} ¿Lo trata o no lo trata?

Neumonía varicelosaRodríguez JC, et al. AN Med Interna (Madrid) 2003; 20:612-16.

} Es la complicación más frecuente y grave de la varicela en adultos (15%)

} el 90% ocurren en > 19 años} Sospecha

} Tos} Disnea} Dolor pleurítico} Taquipnea

} Antecedentes asociados} Mayor parte con tabaquismo,

} Otros: Embarazadas, EPOC, DM, VIH

} Requieren hospitalización y algunos UPC y VM por falla respiratoria

} Secuelas: fibrosis, asma

} Auscultación normal en 2/3} Rx tórax ante sospecha} Progresión de exantema a

hospitalización 4 días

Situación} Se presenta un paciente de 22 años con varicela en la

consulta sin antecedentes mórbidos} Aparte de la fiebre y el exantema no se observan otras

alteraciones al examen físico ni evidencias de sobreinfección. Tiene 36 h de evolución

} ¿Lo trata o no lo trata?

La varicela no complicada en adultos y adolescentes se beneficia del tratamiento antiviralWagstaff AJ, et al. Drugs 1994; 47:153-205.

} El inicio de ACV hasta 24-48 h acorta el período sintomático de la varicela

Situación} Se presenta una mujer embarazada de 20 años de 26

semanas de gestación, preocupada porque su hermano menor está con varicela

} La erupción cutánea se inició hace 2 días} ¿Algo especial que preguntar y/o recomendar?

VaricelaRiesgos para la embarazada, feto, neonato o lactante

} Madre} Depende de si la madre es

susceptible (baja % susceptibles)

} Riesgo varicela: 0,1 a 3 por 1000 embarazos

} Neumonía por varicela} Mortalidad ocasional por

complicaciones

} Feto, neonato o lactante} Depende de madre

susceptible y momento contagio} Síndrome varicela congénita

(SVC)} Varicela neonatal} HZ en período lactancia

EmbarazoNeumonía, SVC

PeripartoVaricela neonatal

LactanciaHZ

Riesgo de varicela en mujeres embarazadasDe Paschale M, et al. World J Virol 2016; 5:97-124.

} Cerca del 90% adquiere infección/enfermedad antes de los 15 años, dejando una pequeña población en edad fértil susceptible

} Riesgo de complicaciones en mujeres embarazadas con varicela: } hepatitis, meningoencefalitis y especialmente neumonía

} Neumonía es más grave en mujeres embarazadas que en no embarazadas, especialmente si aparece en el 3T

} Riesgo neumonía en embarazadas con varicela: 5-20%} Letalidad de neumonía en embarazadas:

} 20-45% sin tratamiento} 0-14% con tratamiento

Varicela: Riesgos fetales, neonatales y en lactantesDe Paschale M, et al. World J Virol 2016; 5:97-124Harger J, et al. Obstet Gynecol 2002; 100_260-65.

} Riesgo fetal: SVC} Riesgo promedio:0,7% de casos con varicela en el embarazo (casos aproximados

en Chile: 2 por año con 300.000 embarazos anuales)} Casos se agrupan cuando contagio ocurre entre 5-28 semanas de embarazo} Mortalidad 30% en primer año de vida

} Varicela neonatal} Si varicela en la madre ocurre entre -7 y + 7 días del parto} RN tiene alto riesgo de infección sintomática (67%) y grave (50%) por ausencia

de Acs maternos. } El período más crítico es cuando varicela en la madre ocurre entre -5 a +2 días

del parto.

} HZ en lactantes} Riesgo 0,8 a 1,7% en hijos de mujeres con varicela en el embarazo

Manejo

Situación

Varicela o HZ en la madre

Tratamiento

Aciclovir 4 g/día por 7 d

Valaciclovir 3 g/día por 7 d

Exposición a caso varicela

Protocolo 3 pasos

Intervenciones posibles luego de una exposición

} El riesgo de transmisión desde una fuente, ocurre desde 48 h antes de la erupción hasta unos 5 días después de la erupción cuando las lesiones están costrosas (-2 d + 5 d)

} Objetivos de las intervenciones: } Disminuir varicela en la madre y sus complicaciones} Disminuir transmisión intrauterina} Disminuir riesgo de SVC

} 3 acciones consecutivas} Anamnesis/serología IgG VZV} Inmunoglobulina hiperinmune (VZIG) (PPE: Profilaxis post

exposición)} Antivirales (PPE)

De Paschale M, et al. World J Virol 2016; 5:97-124Bapat P, et al. Expert Rev Vaccines 2013; 12.1243-8.

Koren G, et al. J Clin Pharmacol 2002; 42:267-74.Daley AJ, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008; 48:26-33.

Seroprevalencia IgG+ VZV

De Paschale M, et al. World J Virol 2016; 5:97-124.

Intervenciones en la madre ante exposición

De Paschale M, et al. World J Virol 2016; 5:97-124 Bapat P, et al. Expert Rev Vaccines 2013; 12.1243-8.

Koren G, et al. J Clin Pharmacol 2002; 42:267-74

•Anamnesis: Si + No hay riesgo•Serología IgG en resto (resultado no es inmediato)

•Vacunadas también requieren IgG

Susceptibilidad

•Hasta 4 (> efectividad) -10 días de contacto

•Interrumpe desde primera viremia•CAFU/Stock Farmacológico de Urgencia. También en Valdivia

•1 ampolla (125 U) cada 10 Kg. Vía IM. Dosis máxima 5 ampollas (625 U)

VZIG•En caso de no conseguir VZIG•Como terapia anticipada antes erupción cutánea a los +7 a +9 días de contacto

•Dosis terapéutica de aciclovir (4g/d) o valaciclovir (3g/d) para VZV por 7 días

Antivirales

Resultado IgGVZV: Si Positivo No hacer intervencionesDerive si es necesario

Indicaciones de tratamiento y esquemas terapéuticos con compuestos antivirales en pacientes con varicela

Indicacionesdetratamiento• Adultosoadolescentes• Mujeresembarazadas• Pacientesgravesocongrancompromisodelestadogeneral• Inmunosuprimidos• Condesarrollodecomplicaciones(neumonía,encefalitis,etc.)Esquemasterapéuticos• Enpacientessincomplicaciones

Aciclovirendosisdediariospor7días.Criteriodeinclusión:hasta48horasdelaerupcióncutáneaValaciclovircada8horaspor7días.Criteriodeinclusión:hasta48horasdelaerupcióncutánea

• Enpacientesgraves,pacientesconcomplicacionesvisceralesyenneonatosAciclovir10mg/Kg/8horasporvíaendovenosayluegotraspasoaterapiaoralsegúnevoluciónclínicaconaciclovir4g/díaovalaciclovir3g/día

Aciclovir actúa selectivamente sobre las células infectadas,inhibiendo la replicación del DNA viral y con una baja toxicidad celular

Herpes zoster} El virus varicela zoster establece una infección latente en los ganglios

radiculares dorsales luego de una infección primaria (varicela) } Su reactivación, conocida como herpes zoster, es un evento común en la

población general, particularmente en población adulta mayor. } Consiste en la aparición de un exantema vesicular que sigue la distribución

de un dermatoma, siendo usualmente precedido por dolor neuropático} Los objetivos del tratamiento son disminuir la morbilidad aguda y la

neuralgia postherpética } Se dispone de una droga y una prodroga

HZ: cuadro clínico} La fase prodrómica se caracteriza por la

aparición de dolor o hiperestesia en el trayecto de un dermatoma, habitualmente torácico o lumbar, es de duración variable y habitualmente se extiende por 2 a 3 días

} En la fase de erupción vesicular, aparecen pápulas eritematosas que evolucionan a vesículas, luego pústulas y finalmente costras, sobre la zona afectada

} La distribución por dermatomas específicos determina que el cuadro sea siempre unilateral y que no sobrepase la línea media

Diagnóstico} Cuadro clínico permite establecer el Dg en la mayor

parte de los casos} Dermatoma} Erupción vesicular que evoluciona a costras

} En casos de duda Dg} RCP para VZV y HSV

Frecuencia HZ en la población general y evolución sin tratamientoHope-Simpson RE. J R Coll Gen Pract 1975; 25:571-5.Drolet M, et al. J Pain 2010; 11:1211-21.

} Incidencia RU: 3,4 por 1000 personas-año} NPH en 14,3% de los casos} Sin casos NPH en < 30 años} Predictores NPH

} Edad

} Intensidad dolor al inicio} Pobre status funcional basal

} NPH declina con el tiempo } La mayor parte dura < 6 meses

Impacto del herpes zoster} Herpes zoster es un importante problema de salud

pública } NPH} Prolongada discapacidad en algunos pacientes} Gasto asociado en medicamentos y evaluaciones médicas.

} Los puntajes de calidad de vida retornan sólo a un valor basal varios meses después del inicio del rash

Discapacidad por NPHDrolet M, et al. Hum Vaccin Immunother 2013; 9:1177-84.

} La calidad de vida de los pacientes con NPH se resiente significativamente

Opciones terapéuticas} Aciclovir / Valaciclovir} Compuestos antivirales que

} Reducen la intensidad y duración de los síntomas del herpes zoster

} Reducen frecuencia y duración de la NPH

Indicaciones de tratamiento del herpes zoster y esquemas terapéuticos con antivirales

Indicaciones de tratamiento• Pacientes con HZ cutáneo especialmente > 50 años• Síndrome de Ramsey Hunt• Herpes zoster oftalmicus• Pacientes inmunodeprimidos

Esquemas terapéuticos• Esquema preferencial: valaciclovir 1 g/8h oral por 7 días• Aciclovir 4 g/día por 7 días (habitualmente 800 mg por 5 veces al

día)• Criterio inclusión: hasta 72 horas desde aparición de la erupción

cutánea

Valaciclovir es mejor que aciclovir para el tratamiento del HZBeutner KR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1546-53.

} Valaciclovir acelera la resolución del dolor respecto a ACV

} Valaciclovir disminuye la neuralgia postherpética respecto a ACV

Costo VCV 42 comp 500 mgOriginal: 92.000 pesos

Copia: 42.000 pesos

Pregabalina y HZKanodia SK, et al. Ann Neuro Sci 2011: 18:148-50.

} Estudios randomizados han demostrado el beneficio de incluir desde el inicio de la consulta pregabalina vs placebo} En aquellos con dolor ≥ 5/10} Dosis 75 mg/12 h oral} Duración: 4 semanas

Prevención HZ por vacunaOxman MN, et al, NEJM 2005; 352:2271-84.

} Vacuna atenuada} Para prevenir HZ se utiliza una dosis mayor de la cepa

atenuada OKA a la utilizada en la vacuna para prevenir varicela. } La dosis supera las 30.000 ufp versus las 2000 de varicela. } Esta mayor dosis permite una estimulación inmunológica en las

personas senescentes suficiente para impedir la reactivación viral

} Eficacia para disminuir HZ en > 60 años: 51%} Eficacia para disminuir NPH en > 60 años: 66%} Seguridad: La vacuna segura en inmunocompetentes

Prevención HZ por vacunaOxman MN, et al, NEJM 2005; 352:2271-84.

Aspectos no resueltos con la vacuna } El alto costo de la vacuna para países en vías de desarrollo como Chile

impide su incorporación al PNI debido a la existencia de otras prioridades en salud, especialmente si se considera la evolución benigna en la mayor parte de los casos y una población aún no tan senescente.

} La incorporación al PAI sólo ha podido ser considerada en países con un mayor producto geográfico bruto. Ello relega esta vacuna a un plano secundario, donde la pesquisa de candidatos de riesgo debe ser asumida por el médico tratante y considerando lamentablemente las posibilidades económicas del paciente

} Se requiere efectuar una evaluación costo-efectividad para decidir apropiadamente sobre su incorporación como una vacuna en el PNI. Hasta ahora estos estudios se han efectuado sólo en países desarrollados que tienen otra estructura demográfica y de gastos

} Además, la eficacia de la vacuna decae progresivamente con los años y su eficacia protectora para HZ desaparece luego de 8 años

Situación} Un paciente de 50 años consulta por herpes zoster} Además, refiere cefalea intensa y náuseas de 3 días de

evolución sin fiebre} ¿Qué signos se le ocurre buscar?

Complicaciones neurológicas por VVZPersson A, et al. J Clin Virol 2009; 46:249-53.

} En países nórdicos es la tercera causa de infección viral del SNC después de HSV 1-2

} Frecuencia estimada 1,8 casos por 100.000 habitantes

} La mayor parte ocurre por reactivación viral

} No todos los casos se asocian a erupción vesicular (38%)

} Formas más frecuentes} Meningitis} Encefalitis} Compromiso pares craneanos} Tienen pleocitosis mononuclear

en LCR} Difieren en su carga viral en el

LCR} Buscar

} Orientación T-E} Signos meníngeos} Invertir series

Compromiso neurológico por varicela zoster

La carga viral de VVZ difiere entre diferentes formas de compromiso del SNCPersson A, et al. J Clin Virol 2009; 46:249-53.

} La carga viral es mayor en cuadros de meningitis y encefalitis

AciclovireveslaúnicaformadelograrconcentracionesapropiadasenelLCR

Farmacocinetica en plasma y LCR de ACV luego dosis 10 mg/Kg ev.

tiempo en horas

conc

entr

acio

n en

mcg

/mL

Y Y

1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

CI VHS 1 < 0,9 mcg/mL

CI VHS 2 < 2,2 mcg/mL

CI VVZ < 4 mcg/mL

Plasma

LCR

VEB

Otras complicaciones} HZ oftálmico

} Compromiso de la rama oftálmica del nervio trigémino

} Conjuntivitis, queratitis o uveítis junto a lesiones vesiculares frontales o palpebrales unilaterales.

} Corresponde a una variante grave de esta enfermedad con riesgo de ceguera.

} Síndrome de Ramsay Hunt} Compromiso simultáneo de varios pares

craneanos (neuropatía policraneal) } Tríada clásica: otalgia, erupción vesicular en el

pabellón y conducto auditivo externo y parálisis facial ipsilateral.

} Puede acompañarse de alteraciones auditivas (tinnitus), vestibulares (vértigo) o del gusto.

Complicaciones cutáneasMifsud F et al. BMJ Case Rep 2013

} Los pacientes con varicela o HZ pueden complicarse a nivel local de 2 formas

} Sobreinfección estafilócica} Rodete celulítico en vesículas o celulitis local} Se maneja con ATB por período breve (cloxacilina, flucloxacilina,

cotrimoxazol, otro)} Shock tóxico estreptocócico

} De muy rara ocurrencia en pacientes adultos con varicela} Cuadro fulminante con hipotensión} Requiere manejo intensivo

Manejo complicaciones HZ} Derivación / Hospitalización} Terapia soporte} Terapia antiviral, intravenosa

} Permite mejores concentraciones plasmáticas y en sitio como

} En shock tóxico estreptocócico} Cirugía / Antibióticos /Gamaglobulina humana IV

Precauciones generales durante la consulta y consejos para los pacientes} VVZ se disemina por aerosoles} Grupos de riesgo: IS jóvenes, embarazadas, neonatos} Atender al paciente con varicela en primer lugar y derivar

rápidamente a casa} Evitar contacto en el lugar de atención o en la casa con

} Embarazadas sin antecedentes de varicela} Neonatos} IS jóvenes

Conclusiones} Varicela y HZ representan 2 extremos de una misma infección viral:

primoinfección y reactivación} En adultos y adolescentes todos los casos de varicela no complicada tiene

indicación de tratamiento por el riesgo de desarrollar complicaciones. La limitación está dada por la oportunidad de la consulta

} Los casos de HZ deben ser tratados para acortar la morbilidad y disminuir la intensidad y duración de la NPH

} La exposición de mujeres embarazadas a casos de varicela requiere de un manejo especial

} Para el tratamiento de la infección por VZV existen 2 compuestos relacionados, ofreciendo la prodroga valaciclovir ventajas PK y terapéuticas

} Existe una vacuna atenuada disponible que reduce el riesgo de HZ y de la NPH pero sobre la cual existen puntos de controversia