03 eliane ignotti

SIMPÓSIO NACIONAL DO BENZENO

Autor: James McCluskey

Benzene Related Hematological Disorders:

Evidence for a Threshold in Animals and

Humans

Eliane Ignotti

SIMPÓSIO NACIONAL DO BENZENO

McCluskey, J. Benzene Related Hematological

Disorders: Evidence for a Threshold in Animals

and Humans. A dissertation submitted in partial

fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of

Philosophy. Department of Environmental and

Occupational Health, College of Public Health,

University of South Florida. 2008.

INTRODUÇÃO

✽ Exposição ao benzeno tem sido historicamente associada com o

desenvolvimento de uma série de distúrbios hematológicos em

humanos e animais

✽ O benzeno é conhecido por provocar distúrbios do sangue

periférico, anemia aplástica e câncer no sistema linfohematopoiético

✽ Os órgãos reguladores utilizam uma extrapolação linear, ou

nenhuma dose limite para exposição ao Benzeno

INTRODUÇÃO

✽ Em 1928 foi publicado o primeiro relatório sobre associação da

associação do benzeno ao câncer – seguido de outros relatos de

caso em vários países

✽ Entre os as décadas de 1960 e 1970 vários relatos de casos

mostravam a relação entre a exposição ao benzeno com câncer

hematológico entre trabalhadores de curtumes na Itália e Turquia

✽ Exposição qualitativa – sintomas subjetivos

INTRODUÇÃO

✽ Agência internacionais regulatórias (OSHA, EPA, IARC) usam um

modelo linear para associação causal para câncer

✽ Embora esses modelos não estejam comprovados e apresentem

claras inconsistências, tais agências assumem que não existe limiar

para agentes cancerígenos – aumento na exposição – aumento no

risco

Questão

✽ Existe um limiar abaixo do qual nenhum risco ou nenhum

incremento no risco é observado para o desenvolvimento de câncer

hematológico relacionado à exposição ao Benzeno?

Hipótese

✽ Há evidências de uma dose limiar para o benzeno em que o risco

teórico para câncer hematológico seria esperado

OBJETIVO

✽ Avaliar a existência de um limiar para o desenvolvimento de

câncer hematológico relacionado à exposição ao benzeno, por

meio da análise dos principais estudos epidemiológicos sobre o

tema.

METODOLOGIA

✽ McCluskey testou a extrapolação linear aplicando os critérios de

causalidade Bradford Hill (1965) para o conjunto dos estudos

epidemiológicos selecionados nesta revisão sistemática

✽ Avaliou o peso das evidências no estabelecimento de uma dose

limiar de causalidade para câncer em humanos após exposição ao

benzeno

✽ Avaliação de estudos de humanos com medidas quantitativas de

exposição ao Benzeno e Estudos com animais

METODOLOGIA

Foram avaliadas 450 publicações decorrentes das coortes ocupacionais

- 50 publicações foram selecionadas:

1. A coorte de Pliofilm – 18 publicações

2. A coorte Chinesa – 19 estudos

3. Estudos das Indústrias Químicas - Dow Chemical Studies -3

publicações; Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies – 4

publicações

4. Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido – 2 publicações

5. Estudos da Indústria Canadense de Petróleo: 3 publicações

6. Swaen, G. M., T. Scheffers, et al. (2005). "Leukemia risk in

Caprolactam workers exposed to benzene.”Ann Epidemiol.

RESULTADOS

Estudos de Pliofilm – Utilização do Benzendo em várias etapas do

processo produtivo em indústrias localizadas no estado de Ohio.

Primeira coorte:

1950 a 1975 com 748 trabalhadores (status vital 75%).

Controle – homens brancos com análise padronizada por idade e

1447 homens brancos que trabalharam na indústria de fibra de vidro.

A COORTE DE PLIOFILM

✽ Infante, P. F., R. A. Rinsky, et al. (1977). "Leukaemia in benzene

workers." Lancet 2(8028): 76-8.

✽ Tabershaw, I. R. and S. H. Lamm (1977); Paustenbach, D. J., P. S.

Price, et al. (1992); Crump, K. S. (1994); Paxton, M. B., V. M.

Chinchilli, S.M. Brett and J.V. Rodricks (1994); Paxton, M. B.

(1996); Wong, O. (1995); Rinsky, R. A., R. W. Hornung, et al.

(2002);

✽ Williams, P. R. and D. J. Paustenbach (2003). "Reconstruction of

benzene exposure for the Pliofilm cohort (1936-1976) using Monte

Carlo techniques." J Toxicol Environ Health A 66(8): 677-781


Até 1996 foram observados 22 casos de leucemia e 08 casos de

mieloma múltiplo.

Diferentes fontes de exposição geraram diferentes níveis de risco,

mas todas revelaram relação estatisticamente significativa com

mortalidade por leucemia.

Nenhuma mostrou elevação significativa do risco de leucemia em

concentrações < 50ppm-anos (Paxton, 1994)


Limitações

- Informações incompletas do status vital

- Análise da parte “úmida” da indústria e não da parte “seca”

- Consideradas exposições idênticas entre as indústrias

- Medidas categorizadas de exposição – qualitativas

- Ausência de informações ocupacionais antes de Pliofilm; de

registros de picos de exposição; de registros de equipamentos de

proteção individual.

RESULTADOS

Estudos Chineses – os autores do estudo caso-controle de 1997

encontraram uma elevação não significativa de leucemia não linfocítica

aguda com exposição média <10 ppm e uma elevação não

significativa

do risco nos casos expostos a níveis <40 ppm-anos. A significância

só foi obtida na exposição cumulativa para 40-99 ppm-anos.

Entretanto, ao contrário da coorte de Pliofilm, os trabalhadores

dos estudos chineses não foram expostos apenas ao benzeno.

A COORTE CHINESA

Coorte (1982 a 1983) – 28.460 trabalhadores expostos ao benzeno –

178.556 pessoas-ano entre 1972 a 1981 equivalente número de

controles

233 fábricas (benzeno) e 83 fábricas controle em 12 cidades

chinesas.

A COORTE CHINESA

Yin, S. N., G. L. Li, et al. (1987). Leukaemia in benzene workers: a

retrospective cohort study

Dosemeci, M., G. L. Li, et al. (1994); Travis, L. B., C. Y. Li, et al.

(1994); Dosemeci, M., N. Rothman, et al. (1997). Validation of

benzene exposure assessment.

Wong, O. (1998); Budinsky, R. A., R. P. DeMott, et al. (1999);

Hayes, R. B., S. Yin, et al. (2000); Hayes, R. B., Y. Songnian, et al.

(2001); Wong, O. (2002).

.

A COORTE CHINESA

LIMITAÇÕES

-Os trabalhadores foram expostos a inúmeros compostos químicos

inclusive ao benzeno

-Ausência de registros relativos às medidas de higiene e picos de

exposição

-Dados baseados em registros gerais das empresas (não dados

individuais)

-Não detalhamento da ausência de exposição ao benzeno para os

controles

-Dados dos desfechos baseados em registros hospitalares

-Falta de controle de confundimentos e efeitos modificadores (Tabaco)

RESULTADOS

Dow Chemical Studies – 594 trabalhadores (1938 a 1973)

O estudo inicial publicado em 1978 mostrou aumento não significativo

de leucemia em doses cumulativas estimadas em 25,4 ppm-anos.

A coorte de 2004 não encontrou nenhum caso novo de leucemia aguda

não linfocítica (ANLL) e a razão de mortalidade padronizada não foi

significativa.

RESULTADOS

Dow Chemical Studies – Three Successive Retrospective Mortality Studies:

Ott, M. G., J. C. Townsend, et al. (1978). "Mortality among individuals occupationally exposed to benzene." Arch Environ Health 33(1): 3-10.

Bond, G. G., E. A. McLaren, et al. (1986). "An update of mortality among chemical workers exposed to benzene." Br J Ind Med 43(10): 685-91.

Bloemen, L. J., A. Youk, et al. (2004). "Lymphohaematopoietic cancer risk among chemical workers exposed to benzene." Occup Environ Med 61(3): 270-274.

RESULTADOS

LIMITAÇÕES

- Exposição não é baseada em dados individuais, mas em registros

de amostragens de curto prazo;

- Exposição a vários compostos químicos além do benzeno;

- População controle – “trabalhadores saudáveis” reduz SMR

- Incompleto seguimento da coorte

- Ausência de controle de fatores de confundimentos e efeitos

modificadores

RESULTADOS

Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies

Primeira coorte 1987 (1940 a 1941) 4.091 trabalhadores.

Wong (1987) quando analisado por exposição cumulativa (ppm-meses),

foi evidenciado uma relação dose-resposta para a leucemia

estatisticamente significativa

Collins e Ireland et al (2003) sugerem que a frequência de picos de

exposição foi melhor preditor de risco que a exposição cumulativa

RESULTADOS


Ireland, B., J. J. Collins, et al. (1997). "Cancer mortality among workers with benzene exposure." Epidemiology 8(3): 318-20.

Collins, J. J., B. Ireland, et al. (2003). "Lymphohaematopoietic cancer mortality among workers with benzene exposure." Occup Environ Med 60(9): 676-9.

Wong, O. (1987). "An industry wide mortality study of chemical workers occupationally exposed to benzene. I. General results." Br J Ind Med 44(6): 365-81.

Wong, O. (1987). "An industry wide mortality study of chemical workers occupationally exposed to benzene. II. Dose response analyses." Br J Ind Med 44(6): 382-95.

RESULTADOS


LIMITAÇÕES

- Perdas do seguimento

- Detalhamento da exposição em razão das atividades na indústria

- Coorte pequena para algumas análises

- Exposição a vários compostos químicos

- Causa específica da mortalidade – registros incompletos de

informações clínicas.

RESULTADOS

Estudo da Indústria Australiana de Petróleo

Glass, D. C., C. N. Gray, et al. (2003). "Leukemia risk associated with low-level benzene exposure." Epidemiology 14(5): 569- 77

Estudo caso-controle aninhados pareado por idade para todas as

causas de mortalidade e de incidência de câncer na indústria

australiana de petróleo.

(Health Watch) baseado numa coorte (1998) de 15.732 homens 1.178

mulheres.

RESULTADOS


Glass, D. C., C. N. Gray, et al. (2003). "Leukemia risk associated with low-level benzene exposure." Epidemiology 14(5): 569- 77

Os dados produziram de associação de exposição ao benzeno

aumento de risco para leucemia em exposição > 2 ppm-anos e 8 ppm-

anos.

Faz referência a diferença na exposição acumulativa de máximo < 60

ppm-anos enquanto outros estudos mostram 220 ppm-anos.

RESULTADOS


LIMITAÇÕES

- Pequeno número de câncer hematológico no seguimento (33 casos de leucemia)

- Estimativa de média para cada tarefa- Incosistências com resultados dos estudos do Canadá e Reino

Unido com exposição mais elevada e menor risco- Bias de memória

- Reanálises em 2006 – para High Exposure Events (HEEs)

RESULTADOS

Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido

Rushton, L. and H. Romaniuk (1997). "A case-control study to investigate the risk of leukaemia associated with exposure to benzene in petroleum marketing and distribution workers in the United Kingdom." Occup Environ Med 54(3): 152-66.

Wong, O. and G. K. Raabe (1998). "Acute myeloid and monocytic leukaemia and benzene exposure in petroleum distribution workers in the United Kingdom." Occup Environ Med 55(5): 360-1.

RESULTADOS


Nos estudos realizados com essa coorte de participantes não foram

encontrados aumentos significativos no risco de leucemia com a

intensidade de exposição

O risco duplica em trabalhadores expostos há mais de dez anos.

Não se encontrou aumento significativo para leucemia mielóide ou

Monocítica com exposição cumulativa entre 4,5 e 45 ppm-anos.

RESULTADOS


LIMITAÇÕES

- Histórico profissional para casos e controles

- Bias – informações dos sobreviventes

RESULTADOS

Estudos da Indústria Canadense de Petróleo

A média da concentração de benzeno variou de 0,01 a 6,2 ppm.

Principais fatores de risco – História familiar de câncer e tabagismo.

Limitações – maior risco entre funções de gerência.

RESULTADOS

Estudos da Indústria Canadense de Petróleo

Schnatter, A. R., T. W. Armstrong, et al. (1996). "The relationship between low-level benzene exposure and leukemia in Canadian petroleum distribution workers." Environ Health Perspect 104 Suppl 6: 1375-9.

Schnatter, A. R., T. W. Armstrong, et al. (1996). "Lymphohaematopoietic malignancies and quantitative estimates of exposure to benzene in Canadian petroleum distribution workers." Occup Environ Med 53(11): 773-81.

Armstrong, T. W., E. D. Pearlman, et al. (1996). "Retrospective benzene and total hydrocarbon exposure assessment for a petroleum marketing and distribution worker epidemiology study." Am Ind Hyg Assoc J 57(4): 333-43.

RESULTADOS

Swaen, G. M., T. Scheffers, et al. (2005). Leukemia risk in

Caprolactam workers exposed to benzene.

Coorte retrospectivo com 311 homens (43.725 pessoa

anos) observou-se apenas uma morte por leucemia.

Exposição de benzeno com a pele.

A exposição estimada para o grupo foi de 159 ppm-anos. A

média de exposição diária foi de 20,9 ppm.

Trabalhadores – calçados e eletricidade.

•Força da associação,

•Consistência,

•Especificidade,

•Temporalidade,

•Gradiente biológico,

•Plausibilidade biológica,

•Coerência,

•Evidências experimentais e

•Analogia.

CRITÉRIOS DE ASSOCIAÇÃO CAUSAL – Bradford Hill, 1965

FORÇA

Se uma certa dose pode causar elevação da taxa de câncer

acima do esperado devido ao acaso?

A significância estatística é usada para avaliar

a probabilidade de causalidade ao acaso.

O que significa 0,1 mortes por milhão de pessoas? Pode ser

assumido que poderá morrer por esta causa 1/10.000.000.

CONSISTÊNCIA

Existe uma dose em que há aumento mensurável na

mortalidade?

ESPECIFICIDADE

Existe uma dose em que a pessoa exposta está no mesmo

nível de risco comparado a alguém sem qualquer exposição

conhecida?

Há outras causas da doença que poderia explicar a

ocorrência da doença independente da dose proposta?

TEMPORALIDADE

A doença deve seguir a exposição de forma lógica e

explicável? Existe um período de latência conhecido?

GRADIENTE BIOLÓGICO

Existe relação de dose - resposta consistente?

PLAUSIBILIDADE

Se o evento depende da base atual de conhecimento.

Existe uma dose em que efeitos subclínicos são evidentes

e que levariam invariavelmente ao câncer?

COERÊNCIA

Há evidência sugestiva em estudos experimentais em animais,

ou baseada em alterações celulares?

EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS

Se as doses são reduzidas ao longo do tempo, existe um ponto

no qual a taxa de câncer cairia a uma taxa imperceptível?

ANALOGIA

Existem outros produtos químicos com mecanismos de ação

semelhante em que um limiar é claramente evidente?

LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS - BENZENO

Registros imprecisos da exposição e do desfecho

São necessárias medidas quantitativas acuradas da

exposição

1. Medidas não acuradas para séries históricas de exposição

ao benzeno

2. Diferenças no tempo de exposição

3. Instalação e utilização de exaustores

4. Absorção de benzeno através da pele – tipo de exposição

5. Uso de medida de proteção por alguns trabalhadores.

6. Ausência de informações de variáveis de controle -

tabagismo

Os resultados revelaram que existem evidências suficientes para

o estabelecimento de uma dose limiar (TWA de 1ppm, por 8

horas/dia, 250 dias por ano, correspondendo a 1 ppm TWA por

ano, por 50 anos) de 50 ppm-anos para um risco teórico para o

benzeno induzir leucemia, embora possa ser maior com base

nas informações apresentadas em outros estudos.

Para Benzeno - dose limiar é baseada na exposição cumulativa

PRINCIPAL ACHADO

CONSIDERAÇÕES

Esta avaliação revelou que há suficiente evidência para uma dose

limiar e que a extrapolação linear foi concebido para proteger não para

predizer a doença.

“Risco" não é "doença" - o risco é uma medida estatística que

sugere aumento teórico de probabilidade de um evento adverso.

Obrigada!

Eliane [email protected]

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