clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf ·...

51
! "#$%$&’$ $(’)&&% *+,++-

Transcript of clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf ·...

Page 1: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������������������� �������

����������������� ��� ������������ ��������

������ ���������������������

������� ������������������� ��������� �!�

"��#�$���%$&���'$������$(����'��)�&���&���%

������*+��,++-

Page 2: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������������������� �����

����������������� ���������������� ������� �������������������������������� ���������������� �� ����� ����������������������������

Page 3: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������� ����������������

� �������#���������������� ���������������� ��������������.����������/ ����$$'���#���%$� ���� ������ �����������(������� ������������������%������������,+������'�%

� ����� ����� ������� �.���&�%�0��/�� ������� �������� �� ������� �.���#%/ (��� ��������������.���'$���������/�

� ���%�(���$��(�����������('���������������� � �����)�(�����1���� �������2'���� � �������(��'���%��� ���$$���� ��'��� �

Page 4: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������� ����������������

� "�������� ����!������ �������� �������&��� �#$������(%��$$'������&��������������������%��&���������3�������'����4�������5������ ������������(���� 6

� ��'���������� ���������������������(����3�$$'������&������&�� '���#�����'�� �$�#�6

Page 5: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������� ����������������

� ���������789-��.��$(����'����$��'���&������/ 3���$������ �(%�4���"����789+6��������' � �������&����'$����"#��� �$����%%���������������� & ���������' � �.�&�� ���&������/ ��.�('���#�$��'���&������/���� ����������$�����.���������)/ 3�������������:���6

Page 6: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� ������ ��!�

� ;��789-��'���#������ ������ <������������$����������#��'�����(��� =�����%� �����#'���� ���������� ���������������� ����� ��������$��&���#���������%���&����������$��&�� ���&������3������� �$���$������#�������6���('���#�$��'���&�������3������� �$�$(����&������������)6��� �.��������$� �������)/ 3&��(�(%��2'������������������������ ��������#$�����#�$��'���������6

"#$����%�&�'$ (�)� &*+,-./�0�1(��23

Page 7: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 8: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 9: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� ������ ��!�

� ������$����������������������� ���)������$� ��������(�����������'���#����������������� ��������&�����������

� �� �����(�'��������$����$��*�� ���+�!������ �������� &'(���� ����%��(����������'���#�������������$�������&���������������������< ����� �&�����������$(����'��#�$��'���&������

=�)1�!(�4����)'(��'$ (�)� *+,-#/(�51)(�&6������(�4���4$�78��4*+,-

Page 10: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� ������ ��!�

� ;��������&����������� ����,����) �� � �����(� ���������������$$'��&�����#������'�������$�$(����'��#�$��'���&�����������%���������������7899������������$�����(���������'���#���������������2'������$$'���'����������$�������&%��� ��'�������$����>'#��� �����<#�$$�#�('������(� ����

#�� �����&����!(��9$9�78��4&*+,,

Page 11: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 12: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 13: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

������ ��)��78���'���( �(0��(�����

� ;��7898�������0&���$������������$�$(����'��#�$��'���&�����������'����� ����(%�-������+�-��.��+�-������+�/�� �������-���� ���� ������� ��������&��� $�����������������' �������� ��%���$�#�������������$&����:��'� ?��� >'�������������� '�� �������������%�� �������3������%��� �$��&���#���%6�����'$���$�$(����'��#�$��'���&������@ .A�%$���)�&������/

#���'(��:&��( 9 ������78��� ��4&*+,+3

Page 14: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 15: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�1����''1����

� -������ &���'��� ������������������������� '���������&�� '���������.�'��<�$$'���%/ ��������3#�$��'��6�����'�

� )�� �������� ���������'��<����(� ��������&�������

Page 16: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�)�������1'��;����

� ;��78B7��'�0��+�!� ��1�����*������ �����(� �����&�� '���������$�$(����'��#�$��'���&������������((����(%���������� $����������������$���$�'�������"���3���"��6���'������������$������������#����0������������#�����������(� %������������'�����������%�&���'��� �������$$'�����$&�0������$� ������������'������ �&����� ����#�$��'�

"#%�7��&/� 4'(�&6(�51�<$9�78��4&*+=*>%�7��&�(��������1���*+=?3

Page 17: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�)����'(������!��

� ;��78BC����� ��.+�#�������+�/� �������'�0��) ��&���� �����������������&����#���������#������.�����/ A�%$�����&�������

D��$#��� ���������'���������������'('���&�������3��46�������� ����������3:07�6����������� ��%���$�#�����<A����&�&������E#%��&������

D�)��$�%�&���������������0�1�)0��4���@8��7�'( ���( �101 ��3F('������#�$��'�6

D������#��:����>���������������������?A!�@��� �����'�������������� '��� ����������������#�&���� ����G<C����������������������������&&���������������'����#�����<��4��'��<����(� %

#� (����;�&��( $�78��4&*+=B

Page 18: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 19: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

������������������ ��C�� �����"����3

� ���� �$����������������A�%$���)�&��������� '�� �(%�-2��3��4E�:������������ ���������&������� �&�������������$��4����#�$��'�����#����������;#���� ��������&��&�����������.�'���#�'��;$$'�����$&�0/ =$�������$������������$����������'(�&�������;�@ ���� �&������������#����$�;�����$� ������������'������(%��'��<����(� %���$(����#�������'���#�'����4������������'�����

=��4!��!�����&� (����;�$&%�7��/$9������*+=-

Page 20: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 21: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

��������������� ��C%����

� �����;�)�$�������$������.�����/A�%$�����&���������������(����������������� ��� ������������%���$'�����'�%��!���'����+������������� ��+����� �$�������� ������ �&���������������(� %�3����<:07�6����#�$��'�����������������������'����#�����#����� ����������A�%$�������#������������������� ������������<����� �&�������&� ��%���

=�6(�%(''��$�&��( 9�(0������*+-B#��1���:�&��( 9$� ��������*+-B

Page 22: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 23: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 24: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 25: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

/��������/�������

� ����$���'��������������������������A�%$�������#���������'��������#���%� �����(� �(%�4��5� �.� ����*�� ���)���78C,�3#&**+< ���������'�������$������������""6��� �&� ��%���

� �������'�����������������(���*�3�� �������B��� ��9(<�86� �&�� ������� ��'���%����� �&�� ����(%�6����+�����) ���78C+

#D��E(��);�%&/(�51)(���9 ����(���(4��&*+BF#( (��%$&�� �;&�(4(���&��1���:�&$� ��������

*+BG

Page 26: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 27: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

C6 depletion prevents proteinuria in Passive Heymann Nephritis

C6DControl

76543210

20

15

10

5

0Glomerular antibody binding

(µµµµg/76,000 glomeruli)Proteinuria(mg/24 hr)

Page 28: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

��������)��78���'���( �(0��(�����

� ��'���(%�78C,��,*�%��������������������� �����&����������&����#����������A�%$���)�&�����������$���%�'� ������

� .�����/ 3��$��#�'��E�������#�'�������<�� '�� 6��� �.������/3��$��#�'�E�������#�'��������<�� '�� 6����$������� �����(� ��� �'���1� ����.�(������%/ $� ������$�$(����'���)

Page 29: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

IgG Antibody Forms Subepithelial Deposits by Binding to Heymann Nephritis Antigenic Complex (Megalin/RAP)

= Clathrin Coat= gp330= Anti gp330 IgG

A B C D

Page 30: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

� (���4� ����!���

� ;��78C7��7����������/���)����� ������� $����������������������1� "��������((����&�� '�� ������������$�$(����'��#�$��'���&������� '���������������<�������(�� ��#�����������������"������������������������"��������'(��2'����������������������'����#�����<"�������(� %

"#���4��&:(�!9$9� ��������*+B*3

Page 31: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

10��8��)� �( �''1��%�8�����

�������� ��������3

�1�������8���@��� (���1�4�� ���!8(�)�!������

Page 32: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

��'0�(��1�� �'��1 ���8)�����H (�)�!������

Page 33: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�����@ .�)��78���'���( �(0��(�����

� �)�����'(����8)������ '�4� �@���I(�1��4���78 ����

D���������$�����&������'����3������&���'������%6@

D�!�������������������&����%

D������2'���������'�����%��('$������

D���������$������%&���&� �$������)�

Page 34: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

������� ����1�����)���4��4��

� ��������� ���� ���������������������������� ���������������� �� ���� ������

D�)��'���������%����'������� � ������H�����������&�������'����$��������� �&��#�����������4���

D�;��'����������E�������'���$���

D������ ��%����$��3)��&��������'#���;�����������'��<�$$'���%6

D���������&�� ��&��������3A!�<������������6

D����'������ �����������������#�����

D�. �<���/ �����������������#�����

D�����$(�������$&���������3���' ��#��I�6

Page 35: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����4(����'0�(��1�� �'��1 ���8)�����

9J7-JK����

*CJ*J���������������'#�

9GJL7J)��&����

,J9*JI����;��������

7J,-J�!4

�41 ��

J=G�"F,K �@��3

�)� 4���L*=�"-,K �@��3

Page 36: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

������� ����1�����)���4��4��

� 4����������� �����%�����.����#��/���� ����.� ��&�����/ ��)�&��� ���#�%�'��'������'

� "'����'$���'������#���������� ������� ����.����� ��%/ ��)

Page 37: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�������!�������'0�(��1�� �'��1 ���8)�����

� 4'�� ��� �'�<�'�� ������(��&���������$�7B�&�������������.; ��&�����/ ��)�������0�$��� ����������<��4�����(� %�3&�%�������((���;#���;;:6

� ��������$�79�&�������������; ��&��������)���' �� ���������<��4�����(� %�(%�;;:

� ��! �'��1 (�4�8������@���������1 (���!(�������(���0�4�I���4������4

":)��I���)$&��( � ����8)�� *+-,3

Page 38: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����!���������4(����'0�(��1���

� �������� 8��������

D��'$��<�&��������#�3������6

D�)'������#�3�!46

D���4�3��� ������6

D���%��#�('��

D���<����#����3)�'������ �&�&�� �����A!�6

� #0������

D�I��������&�E������#�3A�&�E"6

D�"���������#�3���&���$�6

D�A#���'���#

Page 39: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus

• Neutral endopeptidase (NEP) is expressed on tubular brush border and podocytes

• Mother has neutral endopeptidase deficiency• Mother and baby have anti-NEP antibody• Baby born with nephrotic syndrome• Biopsy: MN, subepithelial IgG, C3, and NEP• Rabbits given mother’s IgG developed MN

IgG NEP

Debiec et al. NEJM 346:2053, 2002

Page 40: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

��'0�(��1���8)��8(�)�H�!�10� (��%�����01����

MMMMMMMM3����� ��

±MMMMMMMM9���

MMMM±MM%�������

;#�G;#�*;#�,;#�7

Page 41: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

�(�4�4(������!��N����0�4�����'����1'(���4��8(�)��� ��'0�(��1���

� )�'������ �&�&�� ���E����<)4�

� �&���4�����E����<������3�������<��(����%�������(� %6

� ������'('����&�������3&� ��%��<�&������6�����#���3�����������$�#���E���6

� �������I��������&�E���������#����3&��&��� �('��������(���� 6

� ����� �3��������6�&��$��&��������3&��&��� �('�������(���� 6

Page 42: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� O�/�������������3�,3�,%3���,3$�,!#�6:

� 4��%��(������������' ����3&��<78C+6�����������'� � �(%�'�&�� ����(���&�������'����$��������3�����#�����G+J6

� 4��%�������� ��������������������$��3��� �2'���%�&����� 6��� �#�������������������'��

Page 43: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

��$�����������������%�����%����/������������O��%����������/�������������������� �����

� ��'�#��� �4���������

� ��$����E�'����E���

� �����E�����

� )��E���1

� ��������E���������EN'�����

� �������

� �����&&���E��$'11�E�����E�'##������

� ���� ��E:����1�

� ��##���E���;)�

� ���1��

� A�������

� :��EA�#��

Page 44: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� O�/����������������4� �����"���<,++-

� ������ ������< %����������3�������������#��������&���� �����LB�$�����6

� �1�����&�����M������� �< %���������� ��%����#��#�����M������� �< #������� ������E��H����(�(%��������������&�������#�4���

� ������'��������(������M������� �< #�������������H�&����(%��������������&�������#E ��%��#�4���

� �%�����������A< #������� ������E��H�F�4������������&������������4���

Page 45: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� O�/�����������H����4� �����"���

� �%��&��������$�����< ��.����('��&����(%������������E��< ��#�����&�������

� �����$'�< ��.����;�����(%���0��

� ���'0�$�(< ��.���� ('������'��#��#�3�������%� ������6H�F����&�������H�F������%

� ��$&�$��������(������3���(6<��.����� ������� ��

Page 46: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� O�/����������������������������������

� ������������������.����/��(��� ������$&���������&���$����������������� ������������<���$�3B�$�����6�����(���������'�� ����.�����/ �����&%

� ������('�������������&�����#%����������������������'��������

� "9����� .&� ���$����:����E��O�L*�&���������"%������������ .&� ���$����:����E��O�D�*��� �LB�����B�$�����"-����� .&� ������#���:��� E����E���DB�����B�$�����

"�@����(���(�&FGG-3

Page 47: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� �H����������� ��������

� ��������3���6�����.&�����$�/ 3�6���������$$'��� �&�������&������#����.� ��&�����/��)F

� A�����#�(����������� ����������$�������� ������(� �����&&���������������'�����

� ��%������)����.��#�����/ �������3;#�G� �$������ �&�������6F

� ��������������������&����(�������������$�����������������������������.�'���#�'�/ ����#���

� �������������������('������&� ��%�����>'�%F

Page 48: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)

����� �������������� ��������

� ��������������������� ��������&��&�����%���������$(�<�$(���������F����������&��&�%�������������#'������ ����� F�A�����#����' ����%�(��#���F

� A�������.���&����/ ��������&%�(����(��&�� ���� �3:4�;#�6

� ��������' �(������.�����<���/ �����&%F�3���������);�����'0��6

� ���������&��$��.����'�/ �����&%F�3��:���);�����'0��6

� A������' ����&����(�������� F�

Page 49: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 50: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)
Page 51: clinicalweb.marionegri.itclinicalweb.marionegri.it/membranous/doc/presentation/glassock.pdf · Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus •Neutral endopeptidase (NEP)