Post on 27-Oct-2015
description
Vers un traitement personnalisé du cancer colorectal :facteurs pronostiques et prédictifs
A. Lièvre1,2
1Service d’hépatogastroentérologie et oncologie digestive, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP,
F-92104 Boulogne-Billancourt, France2Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 23, rue du Refuge, F-78000 Versailles, France
Correspondance : astrid.lievre@apr.aphp.fr
Reçu le 10 mai 2010 ; accepté le 8 septembre 2010
Toward a personalized treatment
of colorectal cancer: prognostic
and predictive factors
Abstract: Colorectal cancer (CRC)
remains a major public health pro-
blem despite the advent of several
conventional chemotherapies and
targeted therapies. The identifica-
tion of prognostic factors, and also
factors that can predict response
to different treatments and their
toxicity, has become amajor issue
in order to optimize and perso-
nalize treatment of CRC patients.
Although few molecular factors
are validated in the field of CRC
prognosis where the TNM classifi-
cation is the main parameter used
in clinical practice, the fact is not
true for molecular predictive
factors. Several of them are now
validated for predicting response
to certain treatments (KRAS muta-
tions and anti-EGFR antibodies)
and their toxicity (dihydropyrimi-
dine déshydrogenase [DPD] for
5-fluorouracil [5-FU], UDP-
glucuronosyltransferase 1A1 [UGT
1A1] polymorphism for irinotecan)
and open up the way of personali-
zed treatment of CRC. To cite thisjournal: Oncologie 12 (2010).
Keywords: Colorectal cancer –
Prognostic – Chemotherapy –
Anti-EGFR antibodies – KRAS
Résumé : Le cancer colorectal
(CCR) reste un problème majeur
de santé publique malgré
l’avènement de plusieurs chimio-
thérapies et thérapies ciblées.
L’identification de facteurs pro-
nostiques, mais aussi de facteurs
prédictifs de la réponse à ces diffé-
rents traitements et de leur toxicité
est devenue un enjeu majeur afin
d’optimiser et de personnaliser
le traitement du CCR. Si peu de
facteurs moléculaires sont validés
dans le domaine du pronostic des
CCR où la classification TNM reste
le principal paramètre utilisé en
pratique clinique, il n’en est pas
de même des facteurs molécu-
laires prédictifs. Plusieurs d’entre
eux sont désormais validés pour
la prédiction de la réponse à
certains traitements (mutations
de KRAS et anticorps anti-EGFR)
ou à leur toxicité (dihydropyri-
midine déshydrogénase [DPD] et
5-fluorouracile [5-FU], polymor-
phismes de l’UDP-glucuronosyl-
transférase 1A1 [UGT 1A1] et
irinotécan) et ouvrent la voie d’un
traitement personnalisé du CCR.
Pour citer cette revue : Oncologie12 (2010).
Mots clés : Cancer colorectal –
Pronostic – Chimiothérapie –
Anticorps anti-EGFR – KRAS
Introduction
Malgré des progrès remarquables
dans sa prise en charge ces 20 der-
nières années, le cancer colorectal
(CCR) reste un véritable problème
de santé publique en France où
son incidence annuelle s’élève
désormais à plus de 37 000 nou-
veaux cas et sa mortalité à 17 000
décès. D’après les récentes don-
nées publiées par l’Institut national
du cancer, la survie à cinq ans tous
stades confondus est de 56 % en
France et en Europe. Un nombre
encore important de CCR (26 %)
sont diagnostiqués à un stade
métastatique et seuls 25 % le sont
à un stade peu avancé (stade I) [13].
Par ailleurs, la classification TNM,
qui représente la seule classi-
fication pronostique actuellement
validée et utilisée en pratique,
reste imparfaite, notamment pour
ce qui concerne les tumeurs locali-
sées opérées de stades II et III qui
constituent un groupe très hétéro-
gène sur le plan du pronostic et
du bénéfice de la chimiothérapie
adjuvante à base de 5-fluorouracile
(5-FU) ± oxaliplatine. En effet, cette
chimiothérapie n’est indiquée de
façon systématique et consensuelle
qu’en cas de tumeur de stade III où
son bénéfice a clairement été
démontré. En cas de tumeur de
stade II, ce bénéfice reste, en revan-
che, débattu. Or, il est désormais
admis que certaines tumeurs de
stade II ont un mauvais pronostic
et sont dites à « haut risque » de
récidive en présence de facteurs
anatomocliniques péjoratifs pou-
vant rendre la chimiothérapie adju-
vante utile dans ce cas. En situation
métastatique, l’arsenal thérapeu-
tique s’est considérablement étoffé
ces dernières années avec l’arrivée,
en plus des fluoropyrimidines, de
l’oxaliplatine et de l’irinotécan, de
thérapies ciblant l’EGFR (cetuxi-
mab, panitumumab) ou le VEGF
(bévacizumab). Cependant, force
est de constater une réelle hétéro-
généité interindividuelle dans la
ON
CO
LO
GIE
Oncologie (2010) 12: 584–592© Springer-Verlag France 2010DOI 10.1007/s10269-010-1952-1
Les cancers digestifs584
réponse à ces différents traitements
(en termes de réponse tumorale,
mais aussi de survie sans progres-
sion et de survie globale), ainsi
qu’en ce qui concerne leur toxicité
(effets secondaires plus ou moins
sévères en fonction des individus).
L’identification de facteurs pronos-
tiques, mais aussi de facteurs pré-
dictifs de la réponse et de la toxicité
des traitements est donc un enjeu
actuel majeur, dont l’objectif est de
pouvoir proposer un traitement
« personnalisé » du CCR.
Facteurs pronostiques du CCR
Stade TNM et autres paramètres
anatomopathologiques
Concernant les CCR localisés
opérés, la classification TNM, basée
sur l’analyse anatomopathologique
de la pièce opératoire et requérant
l’examen d’au moins 12 ganglions,
est actuellement la seule classifica-
tion pronostique validée et utilisée
pour prédire le risque de récidive
tumorale après chirurgie et poser
l’indication d’une chimiothérapie
adjuvante dont le standard, après
avoir longtemps été le 5-FU, est
désormais l’association 5-FU +
oxaliplatine dans les stades III [2].
Le bénéfice d’une telle chimio-
thérapie dans les stades II, considé-
rés de meilleur pronostic, est plus
controversé, si bien qu’elle ne
constitue pas un standard. Cepen-
dant, cette classification TNM reste
imparfaite, car il existe une hétéro-
généité manifeste au sein des CCR
de stades II et III. En pratique, outre
le stade T4ou l’analyse demoins de
12 ganglions, d’autres paramètres
anatomopathologiques ont une
valeur pronostique péjorative
comme la présence d’emboles vas-
culaires, périnerveux ou lymphati-
ques, le caractère peu différencié
ou indifférencié de la tumeur et la
présence d’une perforation [48]. La
présence d’un de ces critères en cas
de stade II peut alors faire discuter
l’indication d’une chimiothérapie
adjuvante dont les modalités (5-FU
seul ou associé à l’oxaliplatine)
ne sont pas établies à ce jour. À
l’inverse, certaines tumeurs de
stade III sont probablement de bon
pronostic et pourraient ne pas rele-
ver d’une chimiothérapie adjuvante
potentiellement toxique pour le
patient, mais aucune recommanda-
tion dans ce sens n’a actuellement
vu le jour.
L’hétérogénéité du pronostic
au sein des CCR localisés a été, de
nouveau, bien mise en lumière par
l’étude pronostique de la cohorte
américaine SEER (Surveillance
Epidemiology and End Results)
récemment publiée [11,12] et ayant
conduit à l’établissement de la
septième édition de la classification
de l’AJCC (AmericanJointCommit-
tee on Cancer) (Tableaux 1, 2).
Dans cette étude, entre autres, le
pronostic des stades T1-2N1 était
proche de celui des stades T3N0
et celui des stades T1-2N2 proche
de celui des stades T4N0 ou T3N1
(Tableau 2). Une évaluation plus
fine du nombre de ganglionsméta-
statiques (N1a : n = 1 ; N1b : n= 2-3 ;
N2a : n = 4–6 ; N2b : n ≥ 7) ainsi
qu’une distinction pour les stades
T4, entre les tumeurs perforant le
péritoine viscéral (T4a) et les
tumeurs adhérant ou envahissant
les organes de voisinage (T4b),
avaient également un impact pro-
nostiquesignificatif pour lamajorité
des combinaisons TN (Tableau 2).
Outre le nombre de ganglions
envahis, la valeur pronostique du
nombre total de ganglions exami-
nés et du ratio nombre deganglions
envahis/nombre de ganglions
examinés est désormais également
bien documentée.
Instabilité microsatellite
Schématiquement, il existe au
moins deux mécanismes molé-
culaires différents à l’origine de la
transformationmalignedes cellules
épithéliales coliques. Le premier
mécanisme est caractérisé par la
présence d’une instabilité des loci
microsatellites liée à un défaut de
réparation des mésappariements
de l’ADN. Les tumeurs appartenant
à ce groupe ont un phénotype dit
MSI (microsatellite instability) et
représentent 15 % des CCR spora-
diques. Les microsatellites sont des
séquences mono- à tétranucléotidi-
ques répétées du génome humain,
particulièrement sujettes à des
erreurs d’appariement (mésappa-
riements) de nucléotides survenant
de façon physiologique au cours de
la réplication de l’ADN et normale-
ment réparées par les protéines du
système de réparation des mésap-
pariements de l’ADN MMR (mis-
match repair). En cas de déficience
de ce système de réparation, par
mutation, délétion ou méthylation
de la région promotrice, il existe
une accumulation de mutations
secondaires au niveau de ces
séquences répétées dont les consé-
quences peuvent être délétères si
ces dernières se situent au niveau
de régions codantes de l’ADN.
Ainsi, toute une série de gènes
Tableau 1. Nouvelle classification AJCC des cancers colorectaux (7e édition)
T1 T2 T3 T4a T4b
N0 T1N0 (I) T2N0 (I) T3N0 (IIA) T4aN0 (IIB) T4bN0 (IIC)N1a T1N1a (IIIA) T2 N1a (IIIA) T3 N1a (IIIB) T4a N1a (IIIB) T4b N1a (IIIC)N1b T1N1b (IIIA) T2 N1b (IIIA) T3 N1b (IIIB) T4a N1b (IIIB) T4b N1b (IIIC)N2a T1N2a (IIIA) T2 N2a (IIIB) T3 N2a (IIIB) T4a N2a (IIIC) T4b N2a (IIIC)N2b T1N2b (IIIB) T2 N2b (IIIB) T3 N2b (IIIC) T4a N2b (IIIC) T4b N2b (IIIC)
T4a : perforation de la séreuse ; T4b : adhésion ou invasion d’un organe de voisinage.N1a = un ganglion métastatique ; N1b = deux ou trois ganglions métastatiques ; N2a = quatre à six ganglions métastatiques ;N2b ≥ 7 ganglions métastatiques.
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
585
impliqués dans des voies de
contrôle du cycle cellulaire, la proli-
fération cellulaire ou l’apoptose et
de la réparation de l’ADN est inacti-
vée par la survenue de mutations
dansdes régions codantes répétées
(gène du récepteur de type II du
TGFβ, le gène proapoptique BAX,
les facteurs de transcription TCF-4
ou E2F4). Le phénotype MSI est
caractérisé par la présence d’allèles
supplémentaires après amplifica-
tion par PCR (polymerase chain
reaction) de marqueurs microsatel-
lites à partir de l’ADN extrait des
cellules tumorales par rapport à
celui extrait des cellules coliques
normales. Les tumeurs colorectales
MSI sont classiquement diploïdes
et comportent très peu de muta-
tions des gènes suppresseurs de
tumeur TP53 et APC (Tableau 3).
Plusieurs études ontmontré que
le phénotype MSI était un facteur
indépendant de bon pronostic
dans les CCR sporadiques, quel
que soit le stade tumoral [5]. Une
analyse poolée de 32 études,
regroupant un total de 7 642 CCR,
retrouve un risque relatif de décès
en cas de tumeur MSI de 0,65
(IC 95 % : 0,59–0,71) par rapport
aux tumeurs de phénotype micro-
satellite stable (MSS). Ce risque
relatif était de 0,67 (IC 95 % : 0,58–
0,78) lorsque l’analyse était limitée
aux stades II–III [35]. Une autre
étude a montré que le phénotype
MSI, défini par la perte d’expression
des protéines MSH2 ouMLH1, était
un facteur indépendant de bon
pronostic chez des patients ayant
un CCR de stade II et T3 [33]. Enfin,
une récente étude ayant poolé plus
de 1 000 patients inclus dans cinq
essais évaluant l’intérêt d’une
chimiothérapie adjuvante par 5-FU
versus chirurgie seule a confirmé la
valeur pronostique du statut MSI
puisque, chez les patients non
traités par 5-FU, le phénotype MSI
était associé à une survie sans
maladie significativementmeilleure
(HR = 0,51 ; IC 95 % : 0,29–0,89 ;
p = 0,009), de même que la survie
globale (HR : 0,47 ; IC 95 % : 0,26–
0,83 ; p = 0,004) [38]. Même si toutes
les études ne retrouvent pas cette
valeur pronostique du statut MSI
[3,19], la majorité d’entre elles sont
en faveur, ce qui en pratique,
peut conduire à recommander
l’absence de prescription d’une
chimiothérapie adjuvante en cas
de cancer colique de stade II et
MSI comme cela est proposé dans
le Thésaurus national de cancéro-
logie digestive [14].
Instabilité chromosomique :
pertes alléliques et aneuploïdie
Le second mécanisme moléculaire
de carcinogenèse colorectale et
également le plus fréquent, puis-
qu’il rend compte de 80 à 85 % des
CCR sporadiques, est l’instabilité
chromosomique. Il est caractérisé
par la survenue de pertes alléliques
(pertes de fragments chromoso-
miques ou pertes d’hétérozygotie)
sur le bras court des chromosomes
17 et 8 (17p et 8p) et sur le bras long
des chromosomes 18, 5 et 22 (18q,
5q et 22q), d’où leur phénotype dit
LOH (loss of heterozygosity). Ces
pertes alléliques sont associées à
des mutations fréquentes des
gènes suppresseurs de tumeurs
TP53 et APC respectivement locali-
sées en 17q et 5q (Tableau 3).
L’association de ces deux événe-
ments génétiques, pertes alléliques
etmutations, conduità l’inactivation
biallélique de ces gènes suppres-
seurs de tumeur, favorisant ainsi la
prolifération tumorale.
Plusieurs anomalies moléculai-
res qui sont le reflet d’une instabilité
chromosomique peuvent être ana-
lysées dans les CCR. Les premières
sont les pertes alléliques précitées
et la deuxième est une anomalie du
contenu en ADN (aneuploïdie),
conséquence des multiples altéra-
tions chromosomiques structurales
et numériques présentes en cas
d’instabilité chromosomique.
Parmi les pertes alléliques, la
perte en 18q a été la plus étudiée.
Les gènes suppresseurs de
tumeurs connus localisés sur ce
bras sont le gène DCC (deleted in
colon cancer) et les gènes SMAD2
Tableau 2. Survie en fonction de la nouvelle classification AJCC selon Gundersonet al. [5]
Stade UICC Classification TNMcorrespondante
Taux de survieà cinq ans (%)
Stade I pT1N0 97,4pT2N0 96,8
Stade IIIIA pT3N0 87,5IIB pT4aN0 79,6IIC pT4bN0 58,4Stade IIIIIIA pT1N1a 90,6
pT1N1b 81pT1N2a 68,5pT2N1a 90,4pT2N1b 83,7
IIIB pT1N2b 68,4pT2N2a 81,7pT2N2b 60,3pT3N1a 74,2pT3N1b 65,3pT3N2a 53,4pT4aN1a 67,6pT4aN1b 54
IIIC pT3N2b 37,3pT4aN2a 40,9pT4aN2b 21,8pT4bN1a 38,5pT4bN1b 31,2pT4bN2a 23,3pT4bN2b 15,7
ON
CO
LO
GIE
586
etSMAD4 impliquésdans la voiedu
TGF-β. La plupart des études mon-
trent une valeur prédictive péjora-
tive indépendante de la LOH en
18q sur la survie globale et la survie
sans récidive des CCR de stades
II–III [16,21,32] avec des résultats
très significatifs pour les tumeurs
de stade II (survie à cinq ans : 93 et
54 % pour les tumeurs LOH
18q-négatives et positives respecti-
vement) [16]. Les résultats d’une
méta-analyse regroupant les
études évaluant la LOH en 18q et/
ou la perte d’expression de DCC
vont dans le même sens avec un
hazard ratio à 2 (IC 95 % : 1,5–2,7)
en présence d’un de ces deux para-
mètres, tous stades confondus, et
de 1,69 (IC95 %: 1,1–2,5) pour les
tumeurs de stades II–III [34]. Cepen-
dant, une large étude prospective
récente remet en cause le pronostic
péjoratif des tumeurs LOH 18q-
positives et suggère qu’il pourrait,
en fait, s’expliquer par une plus
grande fréquence du phénotype
MSI, de meilleur pronostic, parmi
les tumeurs [31]. D’autres pertes
alléliques ont montré une valeur
pronostique péjorative, comme la
perte allélique en 8 ou en 17p [8,47].
Beaucoup d’études rapportent
l’aneuploïdie, présente dans 50 à
70 % des CCR, comme un facteur
demauvais pronostic qui n’apparaît
toutefois pas toujours indépendant
du stade et du grade tumoral et a
fait l’objet de résultats discordants.
Une méta-analyse regroupant
10 126 CCR retrouve cette valeur
pronostique péjorative de l’instabi-
lité chromosomique, tous stades
confondus ou dans le sous-groupe
de tumeurs de stades II–III [45], et
plusieurs études ont montré que
l’aneuploïdie était corrélée au
risque de récidive et de métastase
dans les CCR de stade II [20].
Même si de nombreuses études
rétrospectivesmontrent que l’insta-
bilité chromosomique, et en parti-
culier la perte d’hétérozygotie en
18q, est un facteur de mauvais pro-
nostic, cela reste à valider de façon
prospective et ne peut être utilisé en
pratique clinique actuellement.
Autres altérations génétiques :
mutations de KRAS et de TP53
D’autres altérations génétiques
impliquées dans la carcinogenèse
colorectale ont été évaluées.
Concernant les mutations de
KRAS, leur valeur pronostique
reste controversée. Plusieurs
études ont rapporté un mauvais
pronostic, indépendamment du
stade tumoral, en présence de ces
mutations, notamment au niveau
des codons 12 et 13, mais d’autres
études ne le retrouvent pas [7].
S’agissant des mutations du gène
TP53, les résultats sont également
discordants. Ces marqueurs molé-
culaires ne sont pas des facteurs
pronostiques fiables et leur recher-
che n’est, par conséquent, pas
recommandée en pratique clinique
par les sociétés ou groupes experts
américains et européens [9,27].
Facteurs prédictifs
de la réponse aux traitements
du CCR ou de leur toxicité
5-FU
Thymidylate synthase (TS)
La principale cible du 5-FUest la TS,
enzyme clef de la synthèse de
l’ADN. Il existe, dans le promoteur
du gène de la TS, un polymor-
phisme au niveau d’une séquence
nucléotidique de 28 pb qui peut
être répétée de 2 (TSER*2) à
9 (TSER*9) fois, les allèles les plus
fréquents étant TSER*2 et TSER*3.
Il existe une relation génotype–
phénotype, l’allèle TSER*3 étant
associé à une activité transcription-
nelle plus élevée de TS que celle de
l’allèle TSER*2. Ainsi, des taux
d’ARNm intratumoraux de la TS
en moyenne quatre fois supérieurs
sont observés chez des patients
homozygotes TSER*3/TSER*3 par
rapport aux patients homozygotes
TSER*2/TSER*2, le génotype
TSER*2/TSER*3 était associé à des
taux intermédiaires. Plusieurs
études chez des patients traités par
5-FU pour un CCR ont montré que
ce polymorphisme de TS était un
facteur prédictif de l’effet du 5-FU,
à la fois en termes d’efficacité et
de tolérance, les patients homo-
zygotes TSER*2/TSER*2 ayant un
taux de réponse au 5-FU supérieur
à celui des patients homozygotes
TSER*3/TSER*3 dans ces études
[10,36], ainsi qu’un risque accru de
toxicité au 5-FU [27]. Toutefois, il est
apparu que certains patients homo-
zygotes TSER*3/TSER*3 pouvaient
bénéficier d’une chimiothérapie par
5-FU [15] et qu’environ 25% d’entre
eux exprimaient de faibles taux
Tableau 3. Caractéristiques moléculaires des cancers colorectaux de phénotypeMSI et LOH
Tumeur LOH Tumeur MSI
Hyperploïde DiploïdePertes alléliques sur 17p, 5q,
18q, 8p 22qPeu ou pas de pertes alléliques
Perte de la fonction de APCprécoce
Perte de la fidélité de la réplication de l’ADN
Mutations fréquentesdes gènes suppresseursde tumeurs TP53, APC
Mutations rares des gènes suppresseursde tumeurs APC, TP53
Mutations fréquentesde l’oncogène KRAS
Mutations fréquentes de l’oncogène BRAF
Altérations des gènes de la réparationdes mésappariements de l’ADN (hMSH2,hMLH1, hMSH6) par mutation,délétion ou hyperméthylation du promoteur
Mutations des gènes TGFRII, BAX, TCF4,β-caténine
Localisation colique distaleprépondérante
Localisation colique proximale prépondérante
Instabilité chromosomique Instabilité génétique
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
587
d’expressiondeTS, ce qui fait poser
la question d’autres facteurs capa-
bles demoduler cette expression et
rend ce polymorphisme inutilisable
en pratique clinique.
Dihydropyrimidine déshydrogénase
La dihydropyrimidine déshydro-
génase (DPD) est l’enzyme clé du
catabolisme du 5-FU, capable
d’inactiver plus de 80 % de cette
substance au niveau hépatique.
Les sujets présentant un déficit en
DPD ont un risque accru de toxicité
hématologique et/ou digestive
sévère, voire létale au 5-FU en
raison d’une biodisponibilité
accrue du médicament dans cette
situation. Plus d’une vingtaine de
polymorphismesdugènede laDPD
(présents dans 3 % à l’état hétéro-
zygote et 0,1% à l’état homozygote)
sont associés à une diminution de
l’activité de cette enzyme, dont le
plus fréquent est l’allèle DPYD*2A
(IVS14 + 1G > A) puisqu’il explique
40 à 50 % des cas de déficit en DPD
[46]. Une étude a montré que la
présence d’au moins un des trois
polymorphismes de la DPD sui-
vants, IVS14 + 1G > A, 2 846 A > T
ou 1679 T > G (présents au moins à
l’état hétérozygote dans 1,4, 1,6 et
0,16 % des cas respectivement
dans cette étude), était particulière-
ment importante puisqu’elle per-
mettait d’identifier les patients à
risque de faire une toxicité de gra-
des 3–4 au 5-FU avec une sensibilité
et une spécificité de 31 et 98 % res-
pectivement (60, 60 et 100 % versus
0, 5,5 et 15 % de toxicité de grades
3–4 en présence de chacun de ces
polymorphismes respectivement)
[29]. La recherche, par différentes
techniques de détection, d’un défi-
cit enDPD, si elle n’est actuellement
pas réalisée systématiquement
avantmise en route d’un traitement
par fluoropyrimidine, est cependant
facilement accessible et est
fortement recommandée en cas de
toxicité sévère même s’il en existe
des limites, notamment en ce qui
concerne la poursuite du 5-FU et
de sa dose en cas de déficit avéré.
En effet, tous les patients porteurs
d’un des polymorphismes réperto-
riés de la DPD ne font pas systé-
matiquement une toxicité sévère
au 5-FU et vice versa [37].
Instabilité microsatellite
L’influence du statut MSI sur le
bénéfice d’une chimiothérapie
adjuvante par 5-FU a été largement
étudiée dans la littérature. Hormis
une première étude ayant rapporté
des résultats contraires, les nom-
breuses autres études publiées
ensuite ontmontré l’absence d’effet
bénéfique, voire un effet délétère,
d’une chimiothérapie adjuvante par
5-FU chez des patients opérés d’un
CCR de stades II–III en cas de
phénotype MSI [5]. Cela a été de
nouveau bien démontré dans la
récente analyse poolée d’essais
comparant une chimiothérapie
adjuvanteàbasede5-FUversuschi-
rurgie seule rapportée par Sargent
et al. et déjà citée plus haut [38].
Cette étude confirme l’absence de
bénéfice de la chimiothérapie adju-
vante par 5-FU en cas de phénotype
MSI, que la tumeur soit de stade III
(HR = 1,01 ; IC 95 % : 0,41–2,51 ;
p = 0,98) ou de stade II (HR = 2,3 ;
IC 95 % : 0,85–6,24 ; p = 0,09). Ce
bénéfice était, en revanche, bien
retrouvé chez les patients ayant
une tumeur MSS de stade III
(HR = 0,64 ; p = 0,001), mais pas en
cas de tumeur MSS de stade II. Ces
données, couplées au bon pronos-
tic des tumeurs MSI, incitent à ne
pas recommander de chimio-
thérapie par 5-FU en cas de cancer
colique de stade II de phénotype
MSI [14].
Irinotécan
L’UDP-glucuronosyltransférase1A1 (UGT 1A1)
L’UGT 1A1 est une enzyme clé du
catabolisme du SN-38, métabolite
actif de l’irinotécan, dont elle assure
l’inactivation par glucuronidation
au niveau hépatique. Il existe une
grande variabilité interindividuelle
de l’activité de l’UGT 1A1, en
grande partie génétiquement
déterminée par la présence d’un
polymorphisme dans le promoteur
du gène, au niveau d’une répétition
d’un dinucléotide (TA) [l’allèle sau-
vage = UGT 1A1*1 correspondant à
six répétitions et l’allèlemuté =UGT
1A1*28 à sept répétitions]. L’allèle
UGT 1A1*28 est associé à un déficit
de l’activité de l’UGT 1A1 corres-
pondant, sous sa forme homo-
zygote, à la maladie de Gilbert
(10 % de la population). Le déficit
de la glucuronidation du SN-38 en
présence de cet allèle à l’état homo-
zygote, mais aussi hétérozygote à
un moindre degré, est associé à un
risque accru de toxicité sévère
hématologique (neutropénie) et
digestive (diarrhée) [30]. En pra-
tique, ces données ont conduit à la
mise en place, dans de nombreux
centres, du dépistage systématique
du polymorphisme de l’UGT 1A1
chez tout patient devant recevoir
une chimiothérapieà based’irinoté-
can et à recommander une diminu-
tion de dose, en cas d’homozygotie
UGT 1A1*28/UGT 1A1*28.
Oxaliplatine
Famille excision repaircross-complementary (ERCC)
L’oxaliplatine, comme les autres
sels de platine, exerce ses fonctions
cytotoxiques en formant des
adduits à l’ADN qui inhibent la
synthèse de l’ADN et interfèrent
avec les mécanismes de réparation
de l’ADN. Le principal système de
réparation de ces lésions de l’ADN
est le système NER (nucleotide
excision repair), en particulier les
enzymes de réparation de la famille
ERCC. Une faible expression du
gène ERCC1 est associée à une
meilleure sensibilité des cellules
tumorales colorectales à l’oxali-
platine in vitro et à une meilleure
survie des patients traités par
5-FU/oxaliplatine pour un CCR
métastatique [39]. Différents poly-
morphismes fonctionnels des
gènes ERCC ont été rapportés
comme associés à l’efficacité
d’une chimiothérapie à base
d’oxaliplatine dans le CCR, comme
le polymorphisme C118T du gène
ERCC1 ou le polymorphisme
A751C du gène ERCC2, avec
toutefois des résultats parfois
contradictoires [22,23,44] et, plus
ON
CO
LO
GIE
588
récemment, non retrouvés dans
une étude prospective, randomisée
et à larges effectifs [28], ce qui les
rend, à l’heure actuelle, inexploi-
tables en pratique clinique.
Glutathion S-transférases (GST)
L’oxaliplatine est, en partie, déto-
xiqué par des GST, notamment les
isoformes GSTP1 et GSTM1. Ainsi,
il a été montré que le polymor-
phisme A313G du gène GSTP1
était associé à une faible activité
enzymatique, ainsi qu’à une meil-
leure survie des patients traités par
5-FU/oxaliplatine pour CCR [41] et à
une neurotoxicité plus importante
[24], mais ces données n’ont pas
toujours été confirmées, notam-
ment dans la récente étude pros-
pective de pharmacogénétique de
McLeod et al. [28] où, en revanche,
c’est le polymorphisme GSTP1
I105V (génotype GSTP1 I105V T/T)
qui s’est avéré être associé à un
risque plus important d’inter-
rompre l’oxaliplatine en raison
d’une neurotoxicité chez les
patients traités par FOLFOX (24 vs
10 %, p = 0,01) et à un risque de
neurotoxicité de grade 3 chez les
patients traités par IROX (irinoté-
can + oxaliplatine) [18,6 vs 0 %,
p = 0,003]. De plus, le polymor-
phisme correspondant à la délétion
GSTM1*0, observé à l’état homozy-
gote chez 47 % des patients, était
associé à un risque plus élevé de
neutropénie de grade 4 chez les
patients traités par FOLFOX (28 vs
16 %, p = 0,02). Le caractère trop
disparate de ces données ne per-
met pas leur utilisation en pratique
clinique.
Anticorps anti-EGFR
(cetuximab et panitumumab)
Mutations somatiques du gène KRAS
Récemment, deux anticorps mono-
clonaux ont vu le jour dans le
Raf
p21 GSK3
P
Ligand
EGFR
P PIP3
AKT1/2
mTOR
PIP2
PDK1/2
eIF4E
4EBP1
p70S6K
TraductionSynthèse protéique
BAD
Survie cellulaire
VEGF
Angiogenèse
p27
Prolifération cellulaire
Grb
hSOS
MEK1
MEK2
ERK1/2
Voie PI3K/AKT
VoieRas/MAPK
transcriptionSurvie cellulaire
ProliférationAngiogenèse
Migration
PI3K
Ras
Facteurs detranscription
ADN
PTEN
dimérisationEGF, TGF αamphirégulineépiiréguline…
Cetuximab, Panitumumab
Mutation KRAS30-40%
activation
membrane
Fig. 1.
EGFR et voies de signalisation intracellulaire RAS/MAPK et PI3K/AKT, mécanisme d’action des anticorps anti-EGFR et mécanismede résistance aux anticorps anti-EGFR des mutations de KRASL’EGFR et les voies RAS/MAPK et PI3K/AKT sont activées au cours de la carcinogenèse colorectale suite à la fixation du ligand à la partieextramembranaire de l’EGFR. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab et panitumumab) exercent leur action antitumorale en sefixant à cette partie extramembranaire de l’EGFR, ce qui empêche la fixation du ligand sur le récepteur et ainsi la dimérisation et l’activationde ce dernier ainsi que des voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT situées en aval. Les mutations du gène KRAS, lorsqu’elles sontprésentes au niveau tumoral (30–40 % des cas), entraînent une activation constitutive de la voie RAS/MAPK, mais aussi de la voie PI3K/AKT,ce qui rend inefficace les anticorps agissant en amont.
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
589
traitement du CCR métastatique :
le cetuximab (Erbitux®), anticorps
chimérique de type IgG1, et le pani-
tumumab (Vectibix®), anticorps
totalement humain de type IgG2.
Ces deux anticorps possèdent le
mêmemécanismed’action. Ils vien-
nent se fixer sur la partie extracellu-
laire de l’EGFR, empêchant ainsi
que leurs ligands ne s’y fixent
(Fig. 1). Il en résulte une inhibition
de la dimérisation et de l’activation
de l’EGFR et, par conséquent, des
voies de signalisation intracellulaire
contribuant au processus tumoral
et situées en aval de ce récepteur
(voies RAS/MAPK et PI3K/AKT prin-
cipalement) (Fig. 1). Le cetuximab a
été le premier anticorps anti-EGFR à
avoir montré son efficacité dans le
traitement du CCRmétastatique, en
monothérapie ou associé à l’irinoté-
can chez des patients ayant une
tumeur résistante à une chimio-
thérapieàbased’irinotécan,puisaux
autres chimiothérapies convention-
nelles du CCR [6,17,40]. Le panitu-
mumab a ensuite également
montré sa supériorité en mono-
thérapie par rapport à des soins
de confort chez des patients chimio-
résistants [43]. Cette efficacité
restait cependant modeste (taux
de réponse : 8 à 23 %), d’où l’intérêt
d’identifier des facteurs permettant
de mieux sélectionner les patients
susceptibles de bénéficier au mieux
de ces thérapies ciblant l’EGFR.
Compte tenu, d’une part, du
mécanisme d’action des anticorps
anti-EGFR au niveau de la partie
extramembranaire de la cellule
tumorale et, d’autre part, de la pré-
sence dans 35–40 % des CCR de
mutations du gène KRAS respon-
sables d’une activation de la voie
RAS/MAPK en aval de l’EGFR, il a
été émis l’hypothèse selon laquelle
ces mutations pouvaient conférer
aux cellules tumorales une résis-
tance aux anticorps anti-EGFR
(Fig. 1). Cette hypothèse a été rapi-
dement confirmée dans des études
rétrospectives puis randomisées où
les patients ayant une tumeurKRAS
mutée ne tiraient aucun bénéfice
d’un traitement par anticorps
anti-EGFR en termes de réponse
tumorale et de survie, contraire-
ment aux patients avec tumeur
non mutée [1,18,25] (Tableau 4). La
valeur prédictive des mutations de
KRAS a plus récemment été confir-
mée en première ligne théra-
peutique où le bénéfice de l’ajout
du cetuximab à une chimiothérapie
conventionnelle (FOLFOX ou
FOLFIRI) était uniquement observé
chez les patients ayant une tumeur
non mutée pour KRAS, chez les-
quels il existait un gain significatif
en termes de réponse tumorale et
de survie par rapport à ceux traités
par chimiothérapie seule [4,42], ce
qui n’était pas le cas des patients
avec tumeur mutée.
Ces résultats ont conduit l’AMM
à restreindre l’utilisation du cetuxi-
mab et du panitumumab aux
patients dont la tumeur colorectale
ne comporte pas de mutation du
gène KRAS.
Autres facteurs prédictifs pertinentsen cours d’évaluation
Cependant, ces mutations du gène
KRAS n’expliquent pas, à l’heure
actuelle, toutes les résistances aux
anticorps anti-EGFR observées. En
effet, s’il n’existe pratiquement
aucune réponse à ces thérapies
ciblées en cas de mutation de
KRAS, seulement 50 % des patients
ayant une tumeur non mutée en
bénéficient en termes de réponse
objective et de survie, ce qui sug-
gère l’existence d’autres facteurs
capables de moduler la réponse
aux anticorps anti-EGFR. Parmi ces
facteurs, les plus pertinents et en
cours d’évaluation sont, au niveau
tumoral, les mutations somatiques
du gène BRAF ou du gène de la
PI3K, la perte d’expression de
PTEN, le nombre de copies du
gène EGFR et l’expression de
ligands de l’EGFR (amphiréguline,
épiréguline) [26]. D’autres facteurs,
non plus somatiquesmais constitu-
tionnels, semblent également
intéressants. Il s’agit de polymor-
phismes génétiques au niveau des
gènes de l’EGF ou de l’EGFR, mais
aussi au niveau de gènes codant
pour les récepteurs de la portion
Fc des IgG (FCGR3A et FCGR2A)
qui sont impliqués dans la cytotoxi-
cité anticorps-dépendante ouADCC
(antibody dependant cell mediated
cytotoxicity) par l’intermédiaire
de laquelle le cetuximab peut
également exercer son activité
antitumorale [22].
Tableau 4. Essais contrôlés randomisés ayant évalué la valeur prédictive des mutations de KRAS sur la réponse aux anticorpsanti-EGFR dans les cancers colorectaux métastatiques
Référence Traitement Nombredepatients
Réponse objective, % (n/N) Survie sans progression Survie globale
MT WT MT WT MT WT
AmadoJ Clin Oncol2008
PanitumumabSoinsde confort
208219
0 (0/84)–
17 (21/124)–
7,4 sem7,3 sem
12,3 sem (p < 0,0001)7,3 sem
–
–
–
–
KarapetisN Engl J Med2008
CetuximabSoinsde confort
198196
1,2 (1/81)0 (0/83)
12,8 (15/117)0 (0/113)
1,8 mois1,8 mois
3,7 mois (p < 0,001)1,9 mois
4,5 mois4,6 mois
9,5 mois (p < 0,001)4,8 mois
Van CutsemN Eng J Med2009
Cetuximab +FOLFIRI FOLFIRI
630533
31,3 (67/214)36,1 (66/183)(p = 0,34)
57,3 (181/316)39,7 (143/360)(p < 0,0001)
7,4 mois7,7 mois(p = 0,26)
9,9 mois8,4 mois(p = 0,0012)
16,2 mois16,7 mois(p = 0,75)
23,5 mois20,0 mois(p = 0,0094)
BokemeyerJ Clin Oncol2009
Cetuximab +FOLFOXFOLFOX
159166
33,8 (27/77)52,5 (31/59)(p = 0,029)
57,3 (47/82)34 (33/97)(p = 0,0027)
5,5 mois8,6 mois(p = 0,015)
8,3 mois7,2 mois(p = 0,0064)
13,4 mois17,5 mois(p = 0,20)
22,8 mois18,5 mois(p = 0,38)
MT : KRAS muté, WT : KRAS wild-type (sauvage), sem : semaine.
ON
CO
LO
GIE
590
Conclusion
Si des avancées importantes ont
été réalisées dans le domaine de
la biologie moléculaire du CCR,
permettant d’identifier des facteurs
capables de prédire la réponse
à certains traitements ou à leur
toxicité, d’énormes efforts restent
encore à fournir pour combler les
nombreuses zones d’ombre qui
persistent dans le domaine de la
prédiction des effets théra-
peutiques et celui du pronostic. Le
traitement personnalisé du CCR
est un idéal que l’on ne touche
que du bout des doigts…
Déclaration de conflit d’intérêt :
l’auteur déclare ne pas avoir de
conflit d’intérêt.
Références
1. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al.(2008) Wild-type KRAS is required forpanitumumab efficacy in patients withmetastatic colorectal cancer. J ClinOncol 26: 1626–34
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, etal. (2004) Oxaliplatin, fluorouracil, andleucovorin as adjuvant treatment forcolon cancer. N Engl J Med 350: 2343–51
3. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM,et al. (2006) Identification and survival ofcarriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl JMed 354: 2751–63
4. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A,et al. (2009) Fluorouracil, leucovorin, andoxaliplatin with and without cetuximab inthe first-line treatment of metastaticcolorectal cancer. J Clin Oncol 27:663–71
5. Boland CR, Goel A Microsatellite instabi-lity in colorectal cancer. Gastroenterology138:2073–87 e3
6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al.(2004) Cetuximab monotherapy andcetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.N Engl J Med 351: 337–45
7. Di Fiore F, Michel P (2009) [Prognosticrole of KRAS mutation in colorectalcancer]. Bull Cancer 96: S23–30
8. Diep CB, Thorstensen L, Meling GI, et al.(2003) Genetic tumor markers withprognostic impact in Dukes’ stages B andC colorectal cancer patients. J ClinOncol 21: 820–9
9. Duffy MJ, van Dalen A, Haglund C, et al.(2007) Tumour markers in colorectal can-cer: European Group on Tumour Markers
(EGTM) guidelines for clinical use. Eur JCancer 43: 1348–60
10. Etienne MC, Chazal M, Laurent-Puig P,et al. (2002) Prognostic value of tumoralthymidylate synthase and p53 in metasta-tic colorectal cancer patients receivingfluorouracil-based chemotherapy:phenotypic and genotypic analyses. J ClinOncol 20: 2832–43
11. Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ, etal. (2010) Revised TN categorization forcolon cancer based on national survivaloutcomes data. J Clin Oncol 28: 264–71
12. Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ,et al. (2010) Revised tumor and nodecategorization for rectal cancer basedon surveillance, epidemiology, and endresults and rectal pooled analysis out-comes. J Clin Oncol 28: 256–63
13. http://www.e-cancer.fr/les-soins/4211-survie-des-patients-atteints-de-cancers-en-france-linca-dresse-un-etat-des-lieux
14. http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/publication5/sommaire-thesaurus.asp
15. Iacopetta B, Grieu F, Joseph D, et al.(2001) A polymorphism in the enhancerregion of the thymidylate synthasepromoter influences the survival of colo-rectal cancer patients treated with5-fluorouracil. Br J Cancer 85: 827–30
16. Jen J, Kim H, Piantadosi S, et al. (1994)Allelic loss of chromosome 18q and pro-gnosis in colorectal cancer. N Engl JMed 331: 213–21
17. Jonker D, Karapetis C, Moore M, et al.(2007) Randomized phase III trial of cetu-ximab monotherapy plus best supportivecare (BSC) versus BSC alone in patientswith pretreated metastatic epidermalgrowth factor receptor (EGFR)-positivecolorectal carcinoma: a trial of theNational Cancer Institute of CanadaClinical Trials Group (NCIC CTG) and theAustralasian Gastro-Intestinal TrialsGroup (AGITG). American Associationfor Cancer Research Annual meeting latebreaking abstract 1
18. Karapetis CS, Khambata-Ford S, JonkerDJ, et al. (2008) KRAS mutations andbenefit from cetuximab in advanced colo-rectal cancer. N Engl J Med 359: 1757–65
19. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, et al.(2007) Prognostic and predictive roles ofhigh-degree microsatellite instability incolon cancer: a National Cancer Insti-tute–National Surgical Adjuvant Breastand Bowel Project Collaborative Study.J Clin Oncol 25: 767–72
20. Lanza G, Gafa R, Santini A, et al. (1998)Prognostic significance of DNA ploidy inpatients with stage II and stage III coloncarcinoma: a prospective flow cytometricstudy. Cancer 82: 49–59
21. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. (1998)Chromosome 18q allelic loss and prog-nosis in stage II and III colon cancer.Int J Cancer 79: 390–5
22. Laurent-Puig P, Lievre A, Ducreux M, etal. (2008) [The biological point of view onpharmacogenetics of anticancer agentsin colorectal cancer]. Bull Cancer 95:935–42
23. Le Morvan V, Smith D, Laurand A, et al.(2007) Determination of ERCC2 Lys751Glnand GSTP1 Ile105Val gene polymor-phisms in colorectal cancer patients:relationships with treatment outcome.Pharmacogenomics 8: 1693–703
24. Lecomte T, Landi B, Beaune P, et al.(2006) Glutathion S-transferases P1 poly-morphism (Ile105Val) predicts cumulativeneuropathy in patients receivingoxaliplatin-based chemotherapy. ClinCancer Res 12: 3050–6
25. Lievre A, Bachet JB, Boige V, et al. (2008)KRAS mutations as an independent pro-gnostic factor in patients with advancedcolorectal cancer treated with cetuxi-mab. J Clin Oncol 26: 374–9
26. Lievre A, Blons H, Laurent-Puig P Onco-genic mutations as predictive factors incolorectal cancer. Oncogene 29: 3033–43
27. Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al.(2006) ASCO 2006 update of recommen-dations for the use of tumor markers ingastrointestinal cancer. J Clin Oncol 24:5313–27
28. McLeod HL, Sargent DJ, Marsh S, et al.(2010) Pharmacogenetic predictors ofadverse events and response to chemo-therapy in metastatic colorectal cancer:results from North American Gastro-intestinal Intergroup Trial N9741. J ClinOncol 28: 3227–33
29. Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, et al.(2006) Clinical relevance of differentdihydropyrimidine dehydrogenase genesingle nucleotide polymorphisms on5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther5: 2895–904
30. O’Dwyer PJ, Catalano RB (2006) Uridinediphosphate glucuronosyltransferase(UGT) 1A1 and irinotecan: practicalpharmacogenomics arrives in cancertherapy. J Clin Oncol 24: 4534–8
31. Ogino S, Nosho K, Irahara N, et al. (2009)Prognostic significance and molecularassociations of 18q loss of heterozygosity:a cohort study of microsatellite stablecolorectal cancers. J Clin Oncol 27: 4591–8
32. Ogunbiyi OA, Goodfellow PJ, Herfarth K,et al. (1998) Confirmation that chromo-some 18q allelic loss in colon cancer isa prognostic indicator. J Clin Oncol 16:427–33
33. Parc Y, Gueroult S, Mourra N, et al. (2004)Prognostic significance of microsatelliteinstability determined by immunohisto-chemical staining of MSH2 and MLH1 insporadic T3N0M0 colon cancer. Gut 53:371–5
34. Popat S, Houlston RS (2005) A systematicreview and meta-analysis of therelationship between chromosome 18qgenotype, DCC status and colorectalcancer prognosis. Eur J Cancer 41: 2060–70
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
591
35. Popat S, Hubner R, Houlston RS (2005)Systematic review of microsatellite insta-bility and colorectal cancer prognosis.J Clin Oncol 23: 609–18
36. Pullarkat ST, Stoehlmacher J, Ghaderi V,et al. (2001) Thymidylate synthase genepolymorphism determines response andtoxicity of 5-FU chemotherapy. Pharma-cogenomics J 1:65–70
37. Sanoff HK, McLeod HL (2008) Predictivefactors for response and toxicity inchemotherapy: pharmacogenomics. SeminColon Rectal Surg 19: 226–30
38. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al.(2010) Defective mismatch repair as apredictive marker for lack of efficacy offluorouracil-based adjuvant therapy incolon cancer. J Clin Oncol 28: 3219–26
39. Shirota Y, Stoehlmacher J, Brabender J,et al. (2001) ERCC1 and thymidylatesynthase mRNA levels predict survivalfor colorectal cancer patients receiving
combination oxaliplatin and fluorouracilchemotherapy. J Clin Oncol 19: 4298–304
40. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L,et al. (2008) EPIC: phase III trial of cetu-ximab plus irinotecan after fluoro-pyrimidine and oxaliplatin failure inpatients with metastatic colorectalcancer. J Clin Oncol 26: 2311–9
41. Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, et al.(2002) Association between glutathioneS-transferase P1, T1, and M1 geneticpolymorphism and survival of patientswith metastatic colorectal cancer. J NatlCancer Inst 94: 936–42
42. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al.(2009) Cetuximab and chemotherapy asinitial treatment for metastatic colorectalcancer. N Engl J Med 360: 1408–17
43. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al.(2007) Open-label phase III trial of pani-tumumab plus best supportive care com-pared with best supportive care alone inpatients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 25: 1658–64
44. Viguier J, Boige V, Miquel C, et al. (2005)ERCC1 codon 118 polymorphism is apredictive factor for the tumor responseto oxaliplatin/5-fluorouracil combinationchemotherapy in patients with advancedcolorectal cancer. Clin Cancer Res 11:6212–7
45. Walther A, Houlston R, Tomlinson I (2008)Association between chromosomal insta-bility and prognosis in colorectal cancer:a meta-analysis. Gut 57: 941–50
46. Yen JL, McLeod HL (2007) Should DPDanalysis be required prior to prescribingfluoropyrimidines? Eur J Cancer 43:1011–6
47. Zhou W, Goodman SN, Galizia G, et al.(2002) Counting alleles to predict recur-rence of early-stage colorectal cancers.Lancet 359: 219–25
48. Zlobec I, Lugli A (2008) Prognostic andpredictive factors in colorectal cancer.J Clin Pathol 61: 561–9
ON
CO
LO
GIE
592