THROMBOSESVEINEUSES

Evénements résultants de la conjonctiond ’un ensemble de phénomènes:

STASES

ImmobilisationGrossesseInsuf. VeineuseObésité...

SUBSTANCESprocoagulantes

ChirurgiesCancers….

THROMBOPHILIE

CongénitaleATIIIPCPSVleidenII 20210...

AcquiseACCACL...

IatrogèneCorauxTHS...

MTHFR Alimentation

Hyperhomocystéïnémie

AGE

TVP et nombre de facteurs de risque

0%0%0%0%+ de 4

0%1.6%0.6%3.8%4

1.6%3.9%1.2%11.9%3

4.8%33.9%13%35.6%2

38.7%37.8%37.3%31.9%1

58.8%22.8%47.8%16.9%0

Cont (124)Cas (127)Cont (161)Cas (160)

Plus de 55 ansMoins de 40 ans

Bilan biologique

• Numération formule– Syndrome myéloprolifératif– Hémopathies– Myélodysplasie

• HPN Hemoglobinurie paroxistique nocturneThrombose à localisation inhabituelleDiagnostic en Cytométrie de Flux .

Déficit en AT

• Neutralise les sérines protéases (IIa, Xa,...) formés en excès au niveau du caillot.En présence de GAG naturels ou d ’héparine son activité est multiplié par 1000

• Fréquence population générale: 0,01 à 0.03%

• Fréquence en cas de TVP: 1 à 2 %

• Risque Relatif: 10 à 40

AT: dosageActivité

cofacteur del’héparine (%)

Activitéprogressive

(%)

Dosageantigènique

(%)Type I <80 <80 <80

Type II RS(Réactif Site)

<80 <80 80 à 120

Type II HBS(HéparinBinding Site)

<80 80 à 120 80 à 120

AT Déficit acquis

• Insuffisance hépatique

• syndromes néphrotiques

• coagulopathies de consommation.

• traitement par oestro-progestatifs, HNF et HBPM, asparaginase, tamoxifène...

FTPhase

Contact

PL

XaVa

PL

IXaVIIIa

IIaIIa

Fibrinogène Fibrine

XII XIVII

BLESSURE VASCULAIRECE

FTPhase

Contact

PL

XaVa

PL

IXaVIIIa

IIaIIa

Fibrinogène Fibrine

XII XIVII

BLESSURE VASCULAIRECE

PCPCaPS PCa

FTPhase

Contact

PL

XaVa

PL

IXaVIIIa

IIaIIa

Fibrinogène Fibrine

XII XIVII

BLESSURE VASCULAIRECECE

PCPCaPS PCa

IIaIIa

Déficit en Proteine C

• Synthèse hépatique vitamine K dépendante

• Fréquence population générale: 0,2 à 0.5%

• Fréquence en cas de TVP: 2 à 3%

• Risque relatif 5 à 10

Déficit en PC: dosage

Activitéanticoagulante

(%)

Activitéamydolitique

(%)

Dosageantigènique

(%)

Type I <70 <70 <70

Type II <70 <70 70 à 140

Proteine C: variations

• Déficit acquis– insuffisance hépatiques– coagulopathies de consommation– traitement par AVK, L-asparaginase

• Augmentation du taux– diabète– syndromes néphrotiques– traitement par oestrogènes, androgènes

Déficit en Proteine S

• Synthèse hépatique vitamine K dépendante

• Fréquence dans la population générale: nd

• Fréquence en cas de TVP: 3 à 6 %

• Risque Relatif estimé: 5 à 10

PS Libre active PS-C4bp inactive

PS Libre active PS-C4bp inactive

inflammationC4bp

Proteine S: Dosage

Activitécofacteur de la

PC(%)

Activitéantigenique

libre (%)

Dosageantigèniquetotale (%)

Type I <60 <60 <60

Type II <60 60 à 140 60 à 140

Protéine S: diminutions

• Physiologique parfois très importantes dès les premières semaines de grossesse

• traitement AVK, oestro-progestatifs, L-asparaginase,…

• syndrome inflammatoire, insuffisance hépatique

• Présence d ’une RPCA.

VII (4H) IX (16H) X(24H) II (60H)

PC(4H)

AVK

EffetAnticoagulant

Diminution significativeDu taux d’inhibiteur

Risque thrombotique

AVK

RPCA: résistance à la proteine C activée

• Décrite par Dahlback en 1993

• TCA en présence de PC activée est normalement plus de 2 fois supérieur au TCA de base.– Chez + de 20% des patients avec une MTEV la

PCact. n ’allonge pas significativement le TCA.

• La RPCA a été initialement définie comme:TCA+ PC activée

TCA< 2

RPCA

• Actuellement dosage par activation directe par un venin de serpent: valeur normale >120 sec.

• Dans 95% des cas la RPCA est due à une mutation Glu>arg en position 506 de la molécule du facteur V: mutation V Leiden.

• Les 5 % restant sont liés a d ’autres mutations: V Cambridge, V Hong Kong, ou a des anomalies acquises: SAPL, oestroprogestatifs,...

Mutation V Leiden

• R 506 Q: arg remplacé par un glu

• Incapacité de la PC act à inhiber le V act

• Prévalence: 5% (9% Strasbourg, 3% Toulouse)

• Fréquence en cas de TVP: 15 à 20%

• RR forme Hétérozygote: 2 à 4 forme Homozygote: >10

Mutation prothrombine G 20210 A

• Décrite en 1996

• Mutation qui n’a pas effet sur la fonctionnalité de la II, elle modifierait la polyadénylation intervenant dans la maturation des ARNm dont elle augmenterait l ’efficacité entrainant une augmentation du taux de facteur II. (Pollack Blood 2002)

II 20210 AG

• Prévalence 0.5 à 2%

• Fréquence en cas de TVP 6 à 10 %

• RR 2 à 3

• RR supérieur dans les formes homozygotes et chez les doubles hétéro. Vleiden/II20210.

Hyperhomocystéïnémie

METHIONINE

HOMOCYSTEINE

CYSTEINE

CBS

MS

Vit B6

Vit B12

MTHFR

FolatesSAM

Hyperhomocystéïnémie

• Homocystéïnurie: maladie autosomique récessive (déficit en CBS) avec homocystéïnémie élevée (>100µm)– Accid. Thromboemb. 25% à 16 ans à 50% à 29

ans– Ostéoporose sévère avec complications

cyphoscoliotiques précoces, retard mental, luxation du cristallin.

– Rare 1/200 000

• Homocystéïnémie modérée– Taux entre 15 et 100 µm.

– Association entre hyperhomocystéïnémie et TVP établi par plusieurs études (RR 2 à 3)

– Origine génétique (polymorphime de la MTHFR C677T, A1298C), ou acquise (déficit en B12, B6, Folates, alcool, IR)

– Possibilité de diminuer le taux d’homocystéïnémie par un traitement par les folates, vit B12, vit B6.

Hyperhomocystéïnémie

Hyperhomocystéïnémie Traitement

• L’augmentation des réserves en folates même en l’absence de déficit permet dans 80% des cas environ de diminuer significativement le taux d’homocystéine plasmatique.

Augmentation du Taux des Fact. de Coagulation

• Facteur VIII– Age, Groupe Sanguin, Augmentation de

l’expression du gène.– VIII > 150 % RR 2à 3

RR de récidive

• Facteur IX

• Facteur XI

SAPL: Syndrome des Anti PhosphoLipides

• Association d’un autoanticorps du groupe des antiphospholipides à:- une thrombose veineuse et ou artérielle - une naissance prématurée liée à une insuffisance placentaire- une mort fœtale inexpliquée - au moins 3 pertes embryonnaires (3ème sem. à 9ème sem. de gest.) ou pré-embryonnaires (concept à 3ème sem. de gest.) consécutives.

SAPL

• Auto anticorps antiphospholipides– Anti CoagulantCirculant (ACC) de type

antiprothrombinase.– Anti Cardiolipines (ACL) IgG et ou IgM– Anti Beta2GP1 IgG et ou IgM

– Anti PhosphatidylEthanolamine (anti PE) et Anti Prothrombine (anti II)

ACC

• Test de dépistage: TCA, TVVRD, TTD– Nécessite des réactifs spécifiques qui ne sont utilisés

que sur prescription particulière.

• Mise en évidence de l ’inhibiteur– mélange plasma du patient + plasma normal

• Confirmation de la dépendance en phospholipide– correction du test initialement perturbé par un apport

en phospholipides exogènes

Autres facteurs de risque biologique• G163T gène du facteur XIII

• C46T gène du facteur XII

• polymorphisme 4G/5G du gène du PAI

• Hypofibrinolyse et augmentation du taux de PAI– DNID, obésité.

• Molécules cantidates: TFPI, TAFI, Thrombomoduline

• Ne doivent pas faire partie du bilan de 1ere intention.

val ref bilan(n) def(n) % prev%AT <80 % 382 6 1,6 <0,02PC <65% 337 7 2,1 <0,2PS <60% 335 19 5,7 nd

V Leiden hetero 397 72 18,1 5V Leiden homo 397 3 0,7II G20210A hetero 397 32 8,1 2,5II G20210A homo 397 1 0,2V L + II 20210 397 8 2

homocyst. <13 µM 390 67 17,2 5MTHFR homo 363 37 10,2

SAPL 397 53 13,3 0

VIII < 150 196 113 57,7VIII < 175 196 35 17,9 <2,5groupe O 229 59 25,8 43,5groupe non O 229 170 74,2 56,5