Post on 10-Oct-2020
Thrombocytémie Essentielle en 2019
Stephane Giraudier,
Hôpital Saint Louis,
INSERM U1131
French Intergroup for Myeloproliferative disorders (FIM)
Espérance de vie en France à 60 ans
Femmes Hommes24/27/28 ans 21/22/24 ans
ETPV
PMF
ET (n = 292), PV (n = 267) and PMF (n = 267).
Thrombocytémie Essentielle
• Risque de transformation: 10% à 10 ans et 20% à 20 ans • Risque artériel et veineux: 7,5%/an.• Incidence cumulée de thromboses: 64% à 10 ans.
• La Thrombose est le premier risque de mortalité dans la TE.
• La Thrombose est 4 fois plus fréquente que la transformation.
• (Risque aussi important de mourir d’un autre cancer).
• Diagnostic
• Facteurs pronostics
• Traitements
Thombocytoses chroniques• 1. Chroniques?• 2. Causes non SMP+++:
- Carence en fer, Anemie Hémolytique- Rebond post traitement de thrombopénie- Inflammation, infection- Sd Inflam chr: PR, Mal Inflam du TD, - POEMS- Exercice- Allergie/medicaments- Asplénie- Causes familiales: TPO, JAK2, MPL- MDS (5q- et sideroblastiques, et MPN/MDS).3. SMP: LMC, PV, PV masquée, MF, TE
Thombocytoses chroniques• 1. Chroniques? NFS ancienne• 2. Causes non SMP+++:
- Carence en fer, Anemie Hémolytique Ferritine, LDH, hapto- Rebond post traitement de thrombopénie ATCD- Inflammation, infection CRP- Sd Inflam chr: PR, Mal Inflam du TD, CRP, ATCD- POEMS EPP, ATCD- Exercice ATCD- Allergie/medicaments ATCD- Asplénie ATCD- Causes familiales: TPO, JAK2, MPL ATCD, biomol- MDS (5q- et sideroblastiques, et MPN/MDS). Myélo, SF3B13. SMP: LMC, PV, PV masquée, MF, TE BCR-ABL, LDH,
JAK2/MPL/CALR
Autotal: Bilan diag ATCD et anciennes NFS, Frottis, Ferritine, LDH, CRP, EPP, (Biomol).Confirmation Diagnostique: Biomol, BOM, Masse sanguine.
Thrombocytose> 450 G/L
Réactionnelle(Causes secondaires)
Persistante(non réactionnelle)
FROTTIS SANGUIN
BCR-ABL
Dysplasie?non Oui
LMC
Oui Non
JAK2 CALR MPL
PV mPV TE PMF
SF3B1
A.Sidérobl. MDS/MPN
NGS?
BOM
Diagnostic différentiels desThrombocytoses JAK2+
PV masquée Pré-MF
Risque +++ Risque +++Sous-traitementAnti-JAK2 Anti-JAK2
45%
70%
70%
40%
RCM Nl Augmenté Nl Augmenté
VPla Nl Nl Diminué Augmenté
Masse
Sanguine
Masse Plasmatique
Masse Globulaire
70% 40%
Quels examens additionnels?
• Affirmer un diagnostic
• Déterminer un pronostic
• Orienter un choix thérapeutique
2.Pronostic
La biologie moléculaire: Risque de Transformation
Impact des anomalies moléculaires addititonnelles dans la TE
Testing moléculaire pour tous?
Facteurs de risques étudiés
• 1- Age • 2- ATCD thrombotiques• 3- Risques Vasculaires• 4- Leucocytose Thrombocytose• 5-JAK2V617F Charge allélique• 6-mutation CALR • 7-Cytoréduction• 8- Aspirine• 9- autres…
• 1- Age • 2- ATCD thrombotiques• 3- Risques Vasculaires• 4- Leucocytose Thrombocytose• 5-JAK2V617F Charge allélique• 6-mutation CALR • 7-Cytoréduction• 8- Aspirine• 9- autres…
Facteurs de risques étudiés
Classification ELN
Haut risques: Age > 60 ansATCD thrombose
Intermédiaire:Age >40 et < 60 anspas d’ATCD de thrombose
Faible risque: Age <40 ansAbsence d’ATCD de thrombose
20% des TE ont un ATCD vascul thrombotique et 8% Hémorragique au Diag,
Mais:La récurrence de thromboseveineuse (seulement)dans la pop généraleest de 29% à 10 ans!(Schulman, JTH, 2005)
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
CV risk factors increase the risk, but it is almost true whenmore than 1 CV risk factor is present2 risk factors: p=0,0072 versus 1 risk factor p=0,014
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
Relationship between blood counts during follow-up and risk of thrombosis.
Campbell, Blood, 2012
Relationship between blood counts during follow-up and risk of thrombosis.
Campbell, Blood, 2012
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
BUT:Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia.
Finazzi, Blood, 2014.
CALR mutations: a (anti) thrombotic factor?
CALR pts are younger (53.5 vs 60.8 years, p = .001)and present less previous thrombosis, ((8% vs 17%, p= .005) than JAK2V617F pts.
=> In multivariate analysis: No impact of CALR mutation.
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
Cytoréduction et risque vasculaire
• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….
Facteurs de risques étudiés
Réduire le risque vasculaire?
Saule Ecorce Capsule Bayer, 1897
J. Vane, Nobel Prize, 1982
(et l’héroïne)
➔➔
➔➔
➔➔
Aspirine et TE
Cortelazzo, NEJM, 1995
5 pts experienced bleeding: All 5 treated with ASA or Ticlopidin
Risk of thrombosis and bleeding in ET according to ASA therapy
PT-1 ANAHYDRETAll pts with ASA only 28% with ASA
HU ANA ANA HU
3,4% p:.006 0.7% 1.6% p=0.18 4.6%
1.39%/year 3.05%/year 3.32%/year 3.42%/year
VTEMajor art events
?
Risk of thrombosis and bleeding in ET according to ASA therapy
PT-1 ANAHYDRETAll pts with ASA only 28% with ASA
HU ANA ANA HU
3,4% p:.006 0.7% 1.6% p=0.18 4.6%
1.39%/year 3.05%/year 3.32%/year 3.42%/year
VTEMajor art events
Bleeding (major) 0.65%/year 1.81%/year 0.16%/year 0.06%/year
x10
A potential benefit of aspirin used for primary thromboprophylaxis in ET is mostly derived fromthe ECLAP study in PV. (However, translating study results from PV to ET appears to be highly questionable and may be biased).
benefice / Risk ratio: 1- Stratify patients according to their Thrombotic and Bleeding risks. 2-Restrict use of ASA to HR pts with microvasculatory disturbances 3- Retrict use of ASA to patients younger than 75 years. 4- Test pharmacology efficacy (COX-1 inh, TXB2)? 5- Modify the aspirin dosing (twice instead of once if required).
CONCLUSION (1)
the strength of ASA use in ET is weak, (evidence level IIb grade B)
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
253 patients
197 patients
Age > 75 years
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
197 patients
CALR pos
165 patients
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
Platelet> 1M
165 patients
133 patients
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
Anticoagulant or other therapies
133 patients
122 patients
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
CONCLUSION (2)
Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?
One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)
48% are elligible for ASA therapy
253 patients
122 patients
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Would you REALLY want them to still be here?
CONCLUSIONS
• 1- Age • 2- Thrombosis history (old ones)• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other: To be found….
« Background »
« E.T»
« Treatment »
no « hematological »intervention
TRAITEMENTS CYTOREDUCTEURS
HYDROXYCARBAMIDEANAGRELIDEINTERFERON
ANTI-JAK2
Traitements de 1ère ligne
HYDREA ANAGRELIDE INTERFERON
RCH 53% 67%
RP 27,6% 16%
Echec 9% 4,6% 7%
Toxicité 12,7% 21-30% 12%
Rep Mol Non Non Oui
80% 80,6% 83%
Résistance/Intolérance au traitement par HU (ELN)
Plaquettes > 600 109/L après 3 mois avec au moins 2 grammes/jour d’Hydréa.Plaquettes > 400 et leucocytes <2,5 quelque soit la dosePlaquettes >400 et Hb <10g/dl quelque soit la doseUlceres cutanés ou autre tox cut.Fievre à l’Hydréa
Herandez-Boluda, BJH, 2010
Validation sur cohorte de Créteil: 25 pts / 226 (11%) ont une toxicité «ELN»sous HU.36% de mortalité à 6,5 ans parmi les pts « tox ».(mortalité globale non tox = 6,5% à 6,4 ans) La mortalité des Resist/Intol est celle des MF Int1-2
TAKE HOME MESSAGE
• Diagnostic: ATCD, BOM, mPV, pré-MF.
• Pronostic hématologique: NGS
• Thérapeutique: HU ou ANA ou IFN
• ASA = ?????
• TE résistante: Discuter les prises en charges agressives?