Survivin, cancer networks andpathway-directed drug discovery

Dario C. Altieri

Progressos da terapiaConhecemos os genes

Sabemos diagnosticar

Terapias chegaram a um platô... Poucas drogas alvo dirigidas:

Rituximab limfoma

Imatinib leucemia

Mas a bala mágica específica é impossível

Tumores tem muitos genes, miRNAs, vias, alterados

Proteínas hub em vários tipos de tumores? Pathways!•Receptor de EGF•HSP90•BIRC5 Survivin

–IAP Inhibitor of Apoptosis Protein

–Diferencialmente expressa em cancer (célula normalmitose)

Survivin

Variantes de splicing múltiplos (só 3 caracterizados)

Vários compartimentos e muita modificação pós-traducional

cinetócoro, centrosomo e fuso; citosol, mitocondria e núcleo

Controle de ciclo celular (p53 reprime BIRC5)

Reguladora de morte apoptótica ou não apoptótica•Se soltar do fuso caspase 3

Resposta a estresse de tumores

Sobrevivência em meio desfavorável (mitose tumoral)

Homeostase tecidual preservando vida de tecidos

Em tumores:

Marcador tumor específico, dos melhores

Angiogênese tumoral

Resistência a drogas anticancer!

Homodiméricapolymerized microtubules and electrostatic interactions with chromosomal

passenger proteins, (carboxy terminus α helices, inner centromere protein antigens (INCENP), Lys112 and Lys120; borealin, Lys110, Lys121 and Arg132)

XPO1 /nuclear export sequence (NES, Val89–Leu98)SMAC (Leu64, Leu87)X-linked IAP (XIAP) (Lys15–Met38)heat shock protein 90 (HSP90, Lys79–Lys90)mitochondrial-targeting sequence (survivin-ΔEx-3 C terminus)borealin and INCENP (dimer interface hydrophobic pocket: Leu6, Trp10,

Phe93, Phe101 and Leu102)

Papel no complexo passageiro do cromossomoDivisão celular:

Carrega proteínas para o cinetócoro•Aurora cinase B, INCENP e borealina

Forma fuso e controla checkpoint mitóticoFaz aurora fosforilas kinesina e paralizar a despolimerização

Estabiliza o fuso ligada a microtúbulosIsso é dependente de fosforilação por B/cdk1

Mas B/cdk1 tb fosforila caspase 9 (iniciadora da apoptose)

Papel na mitocondria

Anti-apoptose

Pro-apoptóticos como p53 reprimem BIRC5

Sinais oncogênicos como E2F, STAT3 induzem BIRC5

Interage (ex. para inibir caspase 9)

Parece que a que protege está na mitocôndria!•Desfosforilada ali pela PP2A, bloqueia DIABLO•Que é quem retira inibição de caspase por XIAP

•Outra abordagem é impedir interações, como shepherdin, que inibe survivin/hsp90•Alvo possível: survivin/DIABLO

•Ligantes frequentemente são oncogenicos•Daí que via de survivina em cancer deve ser diferente mesmo