Post on 22-Apr-2015
Quimioterapia: uma década de conquistas no tratamento do câncer de mama David MilesMount Vernon Cancer Centre, Londres, UK
Evolução da quimioterapia de 1ª linha no câncer de mama metastático (CMM)
CMF, Antraciclinas
1970s
Taxanos
1980s 1990s
Vinorelbina, gencitabina
Capecitabina
2000s
± Trastuzumabe
Combinações Antraciclina-taxano Antraciclines Lipossomais
± Bevacizumabe
Eribulina
2010s
Taxas de óbito (% / ano: taxa total em mulheres sem recorrência) e análise log rank
10
0 5 10
50
0
40
30
20% ±
SE
Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1.0)
Log rank 2P<0,00001
Anos
Controle36,4%
CMF32,2%
20,5
17,8
Taxanos > Antraciclinas > CMF > sem quimioterapia
Peto, et al. SABCS 2007 (abst P1)
Melhores resultados no câncer de mama: meta-análise EBCTCG 2005–2006, mortalidade no câncer de mama
5 100
Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1,0)
Log rank 2P<0,00003
Anos
CMF31,3%
Antra27,0%
19,9
16,5
0 5 10
Antra31,0%
Taxano25,9%
Ganho de 10 anos 5,1% (SE 1,6)
Log rank 2P<0,00001
15,3
12,8
Anos
Perfil de caso de paciente 1● Mulher de 63 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama estágio IIB, receptor de hormônio positivo, HER2-negativo– tumor de 2,4cm– 3/15 nódulos linfáticos positivos
● Tratamento adjuvante– FEC x3 docetaxel x3– Inicialmente inibidor não esteroide da aromatase
● 14 meses após o diagnóstico– metástase óssea e metástase pulmonar solitária
FEC = 5-fluoruracila + epirrubicina + ciclofosfamida
Quimioterapia recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para CMM
C = ciclofosfamida; A = doxorrubicina; F = 5-FU; T = docetaxel ou paclitaxelE = epirrubicina; M = metotrexato; X = capecitabina; G = gemcitabina Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines, V.1.2010
Agentes únicos preferidos•Doxorrubicina• Epirrubicina•Doxorrubicina Lipossomal•Paclitaxel•Docetaxel•Nab-paclitaxel•Capecitabina•Gencitabina•Vinorelbina
Combinações preferidas• CAF/FAC AT• FEC CMF• AC XT• EC GT
Lista de agentes preferidos para CMM HER2-positivo : trastuzumabe com• Paclitaxel ± carboplatina• Docetaxel• Vinorelbina• Capecitabina
Agentes preferidos para CMM HER2-positivo após trastuzumabe • Lapatinibe + capecitabina• Trastuzumabe + agentes de 1ª linha• Trastuzumabe + capecitabina• Trastuzumabe + lapatinibe
Agentes preferidos com bevacizumabe • Paclitaxel
Outras combinações• Ixabepilona + capecitabina
Re-exposição a antraciclinas lipossomais ou taxanos no CMM pré-tratado com antraciclina/taxano
1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009
6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007
1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009
6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007
Agente Contexto nTRG,
%Medi. TPP,
mesesMediana SG,
meses
PLD (antraciclina-pré-tratado)1 2ª linha ou maior 79 24 3,6 12,3
PLD (refratário a taxanos)2 2ª/3ª linha 150 10 2,9* 11,0
PLD + vinorelbina3 60% 2ª linha 34 35 7,0 13,0
PLD + gencitabina4 1ª linha CMM(36% antraciclina adjuvante) 53 51 NR NR
PLD + ciclofosfamida5 1ª linha CMM(100% antraciclina adjuvante)
63 38 12,2 16,5
†Ixabepilona + capecitabina10 92% 2ª linha ou mais 369 35 5,8* Não atingiu
Nab-paclitaxel6 4ª linha 181 15 3.5* 9.2
Paclitaxel (96-hr infusão)7 2ª /3ª linha 26 27 NR NR
Paclitaxel (80mg/m2/sem)8 69% 2ª /3ª linha 176 17 3,7 12,6
Docetaxel9 2ª/3ª linha 44 18 3,0 10,5
*Sobrevida livre de progressão (SLP)†Combinação de taxano PLD = doxorrubicina lipossomal peguiladaNR = não relatado
Dados com monoterapia gencitabina ou vinorelbina no CMM pré-tratado
Agente Contexto nTRG,
%Mediana TPP,
mesesMediana SG,
meses
Gencitabina (1.200mg/m2)1 2ª linha ou mais 47 29,0 NR NR
Gencitabina (1.200mg/m2)2 2ª linha ou mais 23 0 1,9 7,8
Gencitabina (1.250mg/m2)3 82% 2ª linha ou mais 62 8,1 3,0 17,8
Gencitabina (800mg/m2)4 3ª linha ou mais 18 17,0 NR NR
Vinorelbina (25mg/m2)5 2ª linha ou mais 26 20,8 3,7 10,4
*Vinorelbina (vs capecitabina)6 2ª linha ou mais 45 NR NR 3,4
1Spielmann, et al. Oncology 2001; 2Smorenburg, et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 3Suzuki, et al. Jpn J Clin Oncol 20094Modi, et al. Clin Breast Cancer 2005; 5Seo, et al. Invest New Drugs 2009; 6Verma, et al. Am J Clin Oncol 2007
*Análise retrospectiva
Capecitabina mais vinorelbina no CMM: dados de fase II publicados
Contexto nTRG,
%Mediana
TPP, mesesMediana SG,
meses
Cap + i.v. vinorelbina
1ª linha (10 estudos) 363(faixa 10–70)
43–77 4,3–12,1 21,3–34
Pré-tratado (14 estudos) 300(faixa 12–77)
33–50 5,3*–7,6 11,3–27,2
Cap + vinorelbina oral
1ª linha (2 estudos) 106(faixa 52–54)
44–51 8,4 29,2
Pré-tratado (8 estudos) 263(faixa 16–115)
26–61 6,0–10,5* 10,0–48,0
Modificado de Chan, Verrill. Eur J Cancer 2009*SLP
Dados de fase II com eribulina no CMM pré-tratado
Contexto nTRG,
%Mediana
SLP, mesesMediana
SG, meses
Eribulina1 (antraciclina/taxano-pré-tratado)
2ª linha ou maior
103 13,6 2,6 9,0
Eribulina2
(antraciclina/taxano- ou capecitabina-pré-tratado)
3ª linha ou maior
269 9,3 2,4 10,4
1Vahdat, et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084)
Capecitabina é a monoterapia de referência na doença metastática pré-tratada Estudo Braço Avaliado Braço Controle
TRG(%)
TBC (%)
Mediana TRG(meses)
Mediana SG(meses)
Fase II
Blum et al, 1999 X (n=162) – 20 60 3,1 12,8
Blum et al, 2001 X (n=74) – 26 57 3,2 12,2
Reichardt et al, 2003 X (n=136) – 15 62 3,5 10,1
Fumoleau et al, 2004 X (n=126) – 28 63 4,9 15,9
Kusama et al, 2009 X (n=50) – 28 NR 5,1 20,2
*SLP
Fase III
Miller et al, 2005 X-bevacizumabe X (n=230) 19 NR 4,2* 14,5
Thomas et al, 2007 X-ixabepilona X (n=368) 14 NR 4,2* 11,1
Mavroudis et al, 2006 Vin/gen X (n=54) 24,1 NR 5,0 14,6
Baselga et al, 2009 X-sorafenibe X (n=115) 30,7 NR 4,1* NR
Barrios et al, 2010 Sunitinibe X (n=244) 16 62 4,2* 24,6
Estudo Braço avaliadoBraço
controleTRG (%)
Mediana SLP (meses)
Med. SG (meses)
Stockler et al. 2007 X int (n=107)CMF
22,0 6,0 24,0
X cont (n=107) 20,0 6,0 22,0
Robert et al. 2009 XA (n=409) X (n=206) 23,6 6,2 21,2
Kaufmann et al. 2009 X (n=165) – 26,0 7,2* 19,0
Bajetta et al. 2005X 1250 (n=30)X 1000 (n=43)
–36,734,9
3,9*4,1*
10,016,0
*TPP; X = capecitabina; A = bevacizumabe
Monoterapia Capecitabina (X): eficácia na 1ª linha do CMM
Significante benefício de sobrevida com 1ª linha capecitabina vs CMF clássica:* resultados de fase III
0 6 12 18 24 30 36 42 48Meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Prop
ortio
n al
ive
Stockler, et al. J Clin Oncol 2007Zielinski, et al. Ann Oncol 2010
18 22
*Em pacientes inadequadas a quimioterapia mais intensiva HR = hazard ratio (razão de risco)
Mediana HR IC 95% Valor pCapecitabina
Intermitente 1.000mg/m2 b.i.dContínuo 650mg/m2 b.i.d
22 0,72 0,55–0,94 0,02
CMF 18
Gennari et al, ASCO 2010 abstract 1023Meta-análise de duração mais longa e mais curta de 1ª linha de quimioterapia:
11 estudos; n >2000SLP HR 0,66; p<0,001SG HR 0,92; p=0,046
Alta atividade clínica de monoterapia de 1ª linha com capecitabina*: estudo de fase II MoniCa
n=161
Mediana TPP, meses (IC 95%) 7,3 (6,2–8,3)
Resposta, %
RC 8,1
RP 18,0
DE 37,9
Taxa de benefício clínico (RC+RP+DE), % 64,0
Mediana SG, meses (IC 95%) 17,0 (13,9–20,2)
Kaufmann, et al. Eur J Cancer Suppls 2009*Capecitabina 1.000mg/m2 b.i.d.RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável
Estudo randomizado fase III PELICAN: 1ª linha PLD vs capecitabina no CMM
PLD 50mg/m2 (n=105)
Capecitabina 1.250mg/m2 bid (n=105) Valor p
Eficácia
Mediana TPP, meses* 6,2 7,1 0,31
TRG, % 22,9 24,4 0,86
Mediana SG, meses 22,4 29,4 0,44
Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022) *Desfecho primário do estudo; TEs = eventos tromboembólicos
● Obs.: PLD foi comparado com capecitabina 1.250mg/m2 bid ao invés de capecitabina 1.000mg/m2 bid
Segurança
Grau 3/4 diarreia, % 0 12 0,0002
Grau 3/4 TEs, % 2 10 0,0333
HFS, % 36 25 0,1352
Eventos cardíacos, % 9 12 0,4999
A nova era dos anti-angiogênicos aumenta os benefícios para pacientes com CMM HER2-negativo● E2100/AVADO: SLP e TRG significantemente maiores com
bevacizumabe-taxano vs taxano1,2
● RIBBON-1: SLP e TRG significantemente maiores com 1ª. linha capecitabina-bevacizumabe vs capecitabina-placebo3
● SOLTI-0701: SLP significantemente prolongada com capecitabina-sorafenibe vs capecitabina no CMM pré-tratado4
● RIBBON-2: significante benefício de SLP com 2ª linha de bevacizumabe-quimio vs quimio5
1Klencke et al. 2008; 2Miles et al. 20103Robert, et al. SABCS 2009; 4Baselga, et al. SABCS 2009
5Brufsky, et al. SABCS 2009
Estudo de fase III RIBBON-1 de quimioterapia mais bevacizumabe: construindo uma nova era na 1ª linha de CMM
● Desfecho primário: SLP (Investigador)● Desfechos secundários: SG; sobrevida de 1 ano; TRG; SLP (IRC); segurança● Capecitabina (1.000mg/m2 b.i.d. x 14d); bevacizumabe (15mg/kg q3sem)
Capecitabina,taxano,
ou antraciclina
CMM sem tratamento anterior (N=1.237)
Fatores de estratificação:
• Intervalo sem doença • Quimioterapia
adjuvante anterior • Número de sítios
metastáticos • Capecitabina, taxano
ou antraciclina
2ª linha de quimioterapia
opcional+
bevacizumabe
Tratar atéDP
RAN
DO
MIZ
AR 2
:1
taxano = docetaxel ou paclitaxel ligado à proteína antra = quimioterapia à base de antraciclinaIRC = comitê independente de análise; DP = doença progressiva
capecitabina + bevacizumabe
(n=409)
capecitabina + placebo (n=206)
taxano/antra + bevacizumabe
(n=415)
taxano/antra + placebo (n=207)
Quimioterapia à escolha do
Investigador
Robert, et al. J Clin Oncol 2009
1ª linha capecitabina mais bevacizumabe aumenta significantemente a TRG*
*Inclui APENAS pacientes com doença mensurável basalmenteTBC = taxa de benefício clínico
TRG
* (%
) 35,4†
23,6
Robert, et al. SABCS 2009
†p=0,0097
Doença mensurável, n (%) 161 (78,2) 325 (79,5)
• Mais longa duração da resposta com capecitabina-bevacizumabe: 9,2 vs 7,2 meses (HR 0,61; p=0,033)
• TBC significantemente maior com capecitabina-bevacizumabe: 64,3% vs 47,1% (p<0,0001)
Capecitabina + placebo Capecitabina + bevacizumabe
60
50
40
30
20
10
0
Capecitabina mais bevacizumabe significantemente aumenta a SLP na 1ª linha de CMM
Capecitabina + placebo (n=206)*
Capecitabina + bevacizumabe
(n=409)*
Pelo investigador Mediana 5,7 8,6 HR (IC 95%) 0,69 (0,56–0,84)
p=0,0002
Pelo IRC Mediana 6,2 9,8 HR (IC 95%) 0,68 (0,54–0,86)
p=0,0011
SLP
estim
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 6 12 18 24 30Meses
5,7 8,6
*População intenção de tratamentoIRC = comitê independente de análise Robert, et al. J Clin Oncol 2009
CMM HER2-negativo
Sem quimioterapia anterior para doença metastática ou localmente recorrente
Quimio neoadjuvante/adjuvante permitida se for completada
≥6 meses antes da randomização
(≥12 meses se for à base de taxano) Radioterapia
adjuvante se for completada≥6 meses antes da
randomização
Desenho do estudo TURANDOT : bevacizumabe-paclitaxel vs bevacizumabe-capecitabina
capecitabina + bevacizumabe (q3sem)X: 1,000mg/m2 b.i.d. d1–14A: 15mg/kg d1
paclitaxel + bevacizumabe (q4sem)P: 90mg/m2 d1, d8, d15A: 10mg/kg d1, d15
● Desfecho primário: SG não inferior com XA versus PA● Desfechos secundários: TRG (critérios RECIST), SLP, tempo para resposta,
duração da resposta, TFT, segurança (CTCAE v3), QdV (EORTC QLQ-30)● Planejado n=560
RANDO MIZAÇÃO
Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)A = bevacizumabe; X = capecitabina; P = paclitaxel
TURANDOT: eventos adversos grau 3/4 em >1 pacientes em qualquer ramo de tratamenton (%) PA (n=87) XA (n=80)
Pacientes com ≥1 eventos adversos 28 (32,2) 25 (31,3)Hipersensibilidade 2 (2,3) 0Diarreia 1 (1,1) 7 (8,8)HFS (apenas grau 3) 0 5 (6,3)Hiperglicemia 2 (2,3) 0Artralgia 0 3 (3,8)Trombose de veia profunda 0 2 (2,5)Neutropenia 12 (13,8) 1 (1,3)Neutropenia febril 3 (3,4) 0Leucopenia 2 (2,3) 0Hipertensão 0 2 (2,5)
• Alopecia de qualquer grau: 17 (19,5%) pacientes recebendo PA vs 0 com XA• Dados provisórios de segurança consistentes com relatórios publicados; sem
problemas novos de segurança Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)
Perfil de caso de paciente 2● Mulher de 45 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama triplo-negativo– tumor de 2cm– sem nódulos linfáticos positivos
● AC adjuvante de dose-densa mais paclitaxel
● 6 meses depois– metástases para pulmão e fígado
AC = doxorrubicina + ciclofosfamida
Inibidores de PARP: visão geral de CMM triplo-negativo
● Intensidade aceitável com olaparibe + paclitaxel não atingida por causa de neutropenia apesar de profilaxia com G-CSF– grau 1/2: n=5, grau 3: n=5, grau 4: n=1; NF grau 3: n=12
● 1ª linha bevacizumabe-capecitabina já provou benefício de SLP em comparação com capecitabina-placebo no CMM triplo-negativo: mediana 6,1 vs 4,2 meses (HR 0,72; IC 95% : 0,49–1,06)3
Contexto nTRG,
%Mediana SLP,
mesesMediana
SG, meses
BSI-201 + gencitabina/carboplatina1
1ª/2ª ou 3a linha
61 49,0 6,9 12,2
1O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 (Abst 3122); 2Dent, et al. ASCO 2010 (Abst 1018)3Lindman, et al. EBCC 2010 (Abst 496)
*G-CSF; †G-CSFNF = neutropenia febril
AZD2281 (olaparibe) + paclitaxel2
1ª/2ª linha 19 33,3 6,3 (3,5–8,9)*5,2 (3,5–NR)†
NR
Integrando capecitabina no CMI neoadjuvante
– neoadjuvante TEX vs ET (n=322)
– aumento significante na taxa de pCR em favor do braço TEX: 24,3% vs 16,0% (HR 0,58; p=0,02)
• Estudo de fase III ABCSG-24
Steger, et al. ECCO-ESMO 2009pCR = resposta patológica completa
Estudos neoadjuvantes meta-análise GBG: atualização ASCO● 3.332 pacientes de 7 estudos, incluindo GeparTrio contendo capecitabina e
GeparQuattro, e 12 braços de tratamento com parâmetros basais completos e não confundidos pela indicação de tratamento
Os sujeitos sugerem que● Tumores com receptor de hormônio positivo beneficiam-se mais de
tratamentos neoadjuvantes mais longos
● Tumores HER2-negativo beneficiam-se mais de doses mais altas de antraciclina
● Tumores triplo-negativos beneficiam-se de doses mais altas de curto prazo de tratamento à base de taxano- e antraciclina
● Todos os subtipos beneficiam-se da adição de capecitabina (Ro para pCR 1,62; p = 0,022)
Von Minckwitz, et al. ASCO 2010 (Abst 501)
Integrando capecitabina no CMI adjuvante
Joensuu, et al. Lancet Oncol 2009
– XT adjuvante CEX vs TCEF (n=1.500)
– Redução de 34% no risco de recorrências ou óbitos com XTCEX vs TCEF (HR 0,66; p=0,02)
• Estudo de fase III FinXX
Futura diretriz do panorama de CMI: avaliação de capecitabina em andamento em >20.000 pacientesEstudo Linha de Trata. Braço de teste Braço controle Desfecho
primário N
US Oncology adjuvante ACx4XTx4 ACx4Tx4 SLD 5 anos 2.610
TACT2 (neo)adjuvante Ex4Xx4 Ex4CMFx4 SLD 5 anos 4.400
GEICAM adjuvante ETx4Xx4 ECx4Tx4 SLD 5 anos 1.382
ICE adjuvante Ibandronato + Xx6 Ibandronato SLE 1.500
GAIN adjuvante ECx4XPx4 Ex3Px3Cx3 SLE 3.130
MINDACT adjuvante XTx6 Antraciclina x6 SLD 5 anos 6.600
CIBOMA (TNBC) adjuvante AC / FEC / ATXx8 AC / FEC / AT SLD 5 anos 900
NSABP-B40 neoadjuvante XTx4ACx4 (todos +/-Avastin)
Tx4ACx4GTx4ACx4
(todos +/-Avastin)
pCR 1.200
JBCRG (Toi) adjuvante Xx8±hormônio tx
Observação±hormônio tx
SLD 900