1 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Praktisk farmakokinetikk

og

Monitorering

Arne Reimers

Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital

Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU

arne.reimers@ntnu.no

2 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Farmakokinetikk

� ”hva kroppen gjør med legemidlet”

� ADME:

− Absorpsjon

− Distribusjon

− Metabolisme

− Ekskresjon

Serumkonsentrasjon

3 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Konsentrasjon vs. effekt

4 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Legemidlets fysikokjemiske egenskaper

� Kjønn og alder

� Hormoner: graviditet, p-piller

� Komorbiditet: lever-/nyresykdom, infeksjon/betennelse

� Genetikk: farmakogenetiske polymorfismer

� Interaksjoner med andre legemidler

� Dosering (såklart, men husk også mettbar absorbsjon)

� Formulering: galenikk

� Etterlevelse (!)

Hva påvirker ADME?

5 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Absorbsjon

6 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Absorbsjon

� Mage-/tarmsystem

� Munnslimhinne

� Rektumslimhinne

� Nese/lunger

� Hud

� Øye

� Muskel

� Subkutant fettvev

7 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� tabletter med umiddelbar frigjøring av virkestoff

� tabletter/kapsler med modifisert frigjøring

� hurtigoppløsende tabletter

� mikstur/syrup/oral løsning osv.

� i.v. injeksjon/infusjon

� rektalt, plaster, mm.

� ulike salter/"prodrugs" av virkestoffet

Formulering (galenikk)

8 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Formulering (galenikk)

9 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Biotilgjengelighet

� Andelen av en dose som entrer det systemiske kretsløpet

F =

F =

� Nyttig for:� sammenligning av 2 legemidler med samme virkestoff

� ulike tilberedelser av samme legemiddel

A dose

mengde legemiddel i kroppendose

10 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjon

11 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjon

� Grad og hastighet avhengig av

a) Legemiddelets egenskaper:

Kjemisk struktur, blodsirkulasjon (tarm/lever, målorgan, evt. lagringskompartiment), membranpassasje, proteinbinding

b) Pasienten:

Kjønn, alder, vekt, mutasjoner, graviditet, komorbiditet, komedikasjon

12 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjon

� passiv diffusjon

� aktiv inn- og uttransport (ion-koblet, glukose-koblet)

� aktiv endo-/exocytose (transcytose)

13 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjonsvolum

� fiktiv, matematisk størrelse:

Vd = eller C =

Vd: (tilsynelatende) distribusjonsvolum

C : (serum)konsentrasjon

A: total mengde legemiddel i kroppen (A = D * F)

AC

AVd

14 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjonsvolum

Faktorer som determinerer:

� Molekylstørrelse

� Polaritet

� Ioniseringsgrad

� Vann-/fettløselighet

� Proteinbinding (!)

� Aktiv transport inn i og ut av vevsceller

15 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Distribusjonsvolum

� < 0.2 L/kg: LM befinner seg kun i blodkretsløpet

� > 0.7 L/kg: LM befinner seg overalt i kroppen ("total body water")

16 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Eksempler på Vd

Drug V (L/Kg) V (L, 70 kg)

Sulfisoxazole 0.16 11.2

Phenytoin 0.63 44.1

Phenobarbital 0.55 38.5

Diazepam 2.4 168

Digoxin 7 490

17 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Proteinbinding

� Albumin: viktigst, binder det meste...

� β-Globulin og α1-surt glycoprotein

� Begrenset antall bindingssteder-> andre legemidler kan konkurrere (sjelden klinisk relevant)

� Leversvikt, nyresvikt, betennelse/rheuma, faste, feilernæring-> redusert serumalbumin-> økt α

1-surt glycoprotein (kan bli klinisk relevant!)

18 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Metabolisme

19 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Endo-/eksobiotika

sterk lipofil &

metabolsk stabillipofil polar hydrofil &

metabolsk stabil

akkumuleringi fettvev

Fase 1 (funksjonalisering)

(oksidering, reduksjon, hydrolyse)

hydrofil

polar

Fase 2 (konjugering)

(sulfat, glukuronsyre, acetat mm.)

Renal ekskresjon(biliær ekskresjon)

inn

ut

20 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Fase 1 Oxidoreduktaser

� Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP)� Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO)� Monoaminoksidaser (MAO)� Cyklooksygenaser (COX)� Alkohol- og aldehyddehydrogenaser (ADH, ALDH)� mm.

Hydrolaser

� Esteraser� Amidaser� Epoxidhydrolaser (EH)� mm.

Fase 2 Transferaser

� UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)� Glutationtransferaser (GST)� Sulfotransferaser� Acetyltransferaser� Metyltransferaser� Aminoacyltransferaser

21 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Finnes for praktisk talt alle enzymsystemer

� Mest kjent for CYP og UGT

� Også viktig:

� CES (carboxyl-esterase)

� FMO (flavin-inneholdende mono-oxygenase)

� SULT (sulfotransferase)

� GST (glutation-S-transferase)

� NAT (N-acetyl-transferase)

� TPMT (tiopurin-S-metyl-transferase)

� DPYD (dihydropyrimidin-dehydrogenase)

� MTHFR (metylentetrahydrofolat-reduktase)

Genetiske polymorfismer

22 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

And then there is the epigenetics…

23 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Ekskresjon

24 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Renal ekskresjon

� Glomerulær filtrering:Molekylstørrelse <20 kDa(fritt, ikke proteinbundet legemiddel!)

� Tubulær sekresjon/reabsorpsjonAktiv transport

25 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Enzyminduksjon (auto-/alloinduksjon)

� Enzymhemming

� Proteinbinding

� Kjemisk inkompatibilitet (injeksjoner/infusjoner)

� (Farmakodynamiske)

Interaksjoner

26 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin

� Erytromycin og andre makrolider

� Ketoconazol og andre azol-antimykotika

� Valproat

� Ritonavir og andre proteasehemmere

� Levomepromazin

� Grapefruitjuice

Enzymhemmere

27 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� De klassiske:Karbamazepin, fenytoin, fenoarbital, rifampicin

� Naturmidler:Johannisurt

Enzyminduktorer

28 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Som regel langsommere metabolisme� høyere C/D-ratio enn voksne

� Mange UGTer ikke fullt aktiv ved fødsel, noen først i puberteten

Barn og ungdom

29 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Reimers et al., Eur J Clin Pharmacol 2007;63(7):627-629

Barn og ungdom

30 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Redusert blodgjennomstrømning i lever og nyre� redusert legemiddel-metabolisme

� Bruker ofte mange legemidler � interaksjoner, bivirkninger

Eldre

31 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438

Komorbiditet: inflammasjon/infeksjon

32 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Morgan ET: Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438

33 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Lamotrigin >50 %

Levetiracetam 40 %

Oxkarbazapin 30-40 %

Topiramat 30-40 %

Valproat 50 %

Karbamazepin 10-40 %

Fenytoin 60 %

Fenobarbital 55 %

Brodtkorb & Reimers, Seizure 2008;17(2):160–165Reimers & Brodtkorb, Exp Rev Neurother 2012;12(6):707-717

Reduksjon i serumspeil

Graviditet

34 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Farmakokinetikk: ADME

− Absorpsjon

− Distribusjon

− Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers)

− Ekskresjon

� Etterlevelse

� Formulering (galenikk)

Hva påvirker serumkonsentrasjonen?

35 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� 40-60 % av pasientene har dårlig etterlevelse

� Gjelder også kroniske, livstruende sykdommer og gravide kvinner

� Betydelig variasjon:

− underforbruk

− overforbruk

− varierende bruk (uregelmessig inntak)

− autoseponering

Etterlevelse (adherence, compliance)

Hov I et al. Tidsskr Nor Legeforen 2012Matsui D, Obst Gynecol Int 2012Hancock RL et al. Reprod Toxicol 2007

Nordeng H et al. Eur J Clin Pharmacol 2010Lupattelli A et al. Int J Clin Pharm. 2014

36 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Noen sentrale begrep

37 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Halveringstid

t½ : tid til C = eller = 0,5

C = C0 * e-kt

derfor:

0,5 = e – kt � ln 0,5 = -k t½ � -0,693 = -k t½

� t1/2 =

C0

2CC0

0,693k

38 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Halveringstid og steady-state

39 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Halveringstid: eliminasjon

40 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Halveringstider

41 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Clearance

� Fiktiv, teoretisk størrelse

� Def: “det blodvolumet som blir renset for legemiddel per tidsenhet.”

� Cl = 0,693 * Vd

t½

42 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

1. orden(det vanlige)

KonstantANDEL

per tidsenhet metaboliseres

Rate økernår dosen økes

KonstantMENGDE

per tidsenhet metaboliseres

Rate øker IKKE når dosen økes

0. orden

Kinetikktyper

43 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

1. ordens kinetikk (det normale, altså)

� Rate = kel * C

� C = Co * e-kel*t

� C vs. t graf er exponentielt fallende

� Eliminasjonsrate er dose(=konsentrasjons)avhengig

� Jo lavere konsentrasjon, desto lavere LM-mengde blir metabolisert

44 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Mindre vanlig: 0. ordens kinetikk

� Rate = kel

� C = Co - kel*t

� C vs. t kurve er lineær

� Eliminasjonshastighet er doseuavhengig

� Samme mengde legemiddel per tidsenhet metaboliseres

Eksempler:

Etanol, fenytoin, acetylsalicylsyre, teofyllin, warfarin

45 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

46 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Praktisk eksempel 1

� Pas. med status epilepticus

� Loading dose 2400 mg valproat i.v.

Hvilken maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) kan vi forvente?

(Vd for valproat er 0,15 l/kg, pas. veier 70 kg -> 10,5 l)

� C=

Svar:

Cmax = 240 mg/L (1440 µmol/l)

AVd

47 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Praktisk eksempel 2

� Pasient veier 70 kg

� Ønsket VPA-serumspeil: 450 µmol/l = 75 mg/l (mellom 60-85 mg/l)

� Loading dose, vedlikeholdsdose, doseringsintervall?

Dvedl

= Cønsket * CL = 75 mg/l * 0,6 l/time = 45 mg/time

R = 0,7 = e–kel*τ� ln 0,7 = –kel*τ � -0,36 = –kel*τ � τ = -0,36/-0,06 = 6 h

Dload

= Cønsket * V = 75 mg/L * 10 L = 750 mg

� Cønsket = 75 mg/l

� t1/2= 12 t

� Vd= 10 l

� kel = 0,693/t1/2 = 0,06 time-1

� CL = = 0,6 L/time

� R = Cmin/Cmax = 0,7 = e–kel*τ

0,693 * Vd

t½

Dvedl

= 45 mg/time, τ = 6 h � 270 mg hver 6. time

48 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

TDM

49 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

TDM

� Therapeutic drug (concentration) monitoring

50 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Konsentrasjon vs. effekt

51 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Terapeutisk vindu

� Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt. Kan variere fra pasient til pasient

� Smalt terapeutisk vindu: lavere og hyppigere enkeltdoser,evt. annen tilberedningsform (eks. “retard”, “slow release” osv.)

52 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

53 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Dose vs. konsentrasjon

54 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Dose vs. konsentrasjon (i praksis)

55 Reimers 2016

DoseMinimum

kons.

Maksimum

kons.

Sertralin

( Zoloft ® )100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l

Paroxetin(Seroxat ®)

20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l

Reis M., 2003

Dose vs. konsentrasjon (i praksis)

56 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Lamotrigin 100 mg gir ca. 6 (4-8) µmol/l

Levetiracetam 100 mg gir ca. 5 (2-9) µmol/l

Valproat 100 mg gir ca. 30 (20-40) µmol/l

Karbamazepin 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l

Pregabalin 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l

Praktisk bruk av TDM

Eksempel: C/D ratio av antiepileptika

57 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Referanseområdet

� Det er ikke dosen som teller

� Serumkonsentrasjonen teller mye mer

� Den kliniske effekten teller mest("Se på pasienten, ikke på serumkonsentrasjonen")

58 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Referanseområdet

� Oftest basert på farmakokinetiske studier

� Sjeldent: dose-effekt studier

� Angir normalfordelingen av

� medikamentfastende

� steady state serumkonsentrasjonen

� som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet

59 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

� Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva

� Dårlig dokumentert for nyere antipsykotika, SSRI mm. og benzodiazepiner

Referanseområdet

60 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

Referanseområdet

� Gjelder en større populasjon ("flere hundre")

� Som regel dårlig klinisk dokumentert

� Ikke bindende (ingen "forskrift" om å ligge innafor!)

� Gjelder for vedlikeholdsbehandling

� Et intervall der de fleste (men ikke alle!) pasienter vil:- ha effekt- uten bivirkninger

� Kan brukes som initial målområde ved oppstart

61 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

− Pas. ♀ 26 år

− Levetiracetam gradvis økt til 1500 + 1500

− Ikke anfallsfri

− Serumspeil 90 µmol/l (ref.område 70-240)

Quiz (1)

62 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

− Pas. ♂ 43 år

− Lamotrigin: 150 + 150 mg

− Ikke anfallsfri

− Serumspeil 32 µmol/l (ref.område 10-50)

Quiz (2)

63 Reimers 2016

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)

"Vi har redusert dosen fordi medikamentspeilet lå overreferanseområdet, altså i det toksiske området"

Quiz (3)