METABOLISMO DE METABOLISMO DE LÍPIDOSLÍPIDOSLÍPIDOSLÍPIDOS

LÍPIDOS y ENERGÍALÍPIDOS y ENERGÍA

•• Vía Exógena: 60 Vía Exógena: 60 -- 100 g Lípidos / día100 g Lípidos / díaoo 90% TAG90% TAGoo FosfolípidosFosfolípidosoo FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerinaoo FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerinaoo Colesterol libre y esterificadoColesterol libre y esterificadooo Ácidos grasos libresÁcidos grasos libresoo Vitaminas liposolubles.Vitaminas liposolubles.oo Otros compuestos liposolubles.Otros compuestos liposolubles.

LÍPIDOS y ENERGÍALÍPIDOS y ENERGÍA

•• LípidosLípidos : ↑↑↑↑↑↑↑↑ EnergíaEnergía ←← Oxidados.Oxidados.

•• LípidosLípidos : ↑↑↑↑↑↑↑↑ Reserva EnergíaReserva Energía ←← Síntesis.Síntesis.

OXIDACIÓN DE LÍPIDOSOXIDACIÓN DE LÍPIDOSDigestiónDigestión ..

•• Boca: Lipasa lingual.Boca: Lipasa lingual.•• Estómago: Lipasa gástrica.Estómago: Lipasa gástrica.•• Intestino Delgado:Intestino Delgado:•• Intestino Delgado:Intestino Delgado:

–– Lipasa pancreática, Lipasa Lipasa pancreática, Lipasa ––1, Hidrolasa del 1, Hidrolasa del ésteréster de colesterol, de colesterol, FosfolipasaFosfolipasa AA--2.2.

–– Álcalis y Sales Biliares.Álcalis y Sales Biliares.

DIGESTIÓNDIGESTIÓN DE DE LÍPIDOSLÍPIDOS::

•• LIPASALIPASA LINGUALLINGUAL::–– SÍNTESISSÍNTESIS:: GlándulasGlándulas dede vonvon EbnerEbner;;–– SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos esterificadosesterificados

concon ácidosácidos grasosgrasos dede cadenacadena cortacorta

•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::–– HidrólisisHidrólisis deldel ácidoácido grasograso dede CC33

•• PRODUCTOSPRODUCTOS::–– 11--22 diacilglicéridodiacilglicérido yy unun ácidoácido grasograso librelibre–– pHpH ÓPTIMOÓPTIMO:: 33 aa 66

ETAPAS DE LA DIGESTIÓN ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA GASTROINTESTINAL:LIPÍDICA GASTROINTESTINAL:

A. EMULSIFICACIÓN:A. EMULSIFICACIÓN:

•• EsEs lala dispersióndispersión dede loslos glóbulosglóbulos dede grasagrasaenen partículaspartículas finafinass porpor acciónacciónperistálticaperistáltica gastrointestinalgastrointestinal..

•• ElEl calorcalor gástricogástrico eses importanteimportante enen lalalicuefacciónlicuefacción dede lala masamasa dede lípidolípidoss dede loslosalimentosalimentos..

B. LIPÓLISISB. LIPÓLISIS ::

•• EsEs lala hidrólisishidrólisis enzimáticaenzimática dede losloslípidoslípidos enen lala interfaseinterfase emulsiónemulsión--aguaagua..aguaagua..

C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR:

•• Es la Es la transformtransformaaciónción de lípidos insolubles de lípidos insolubles en formas absorbiblesen formas absorbibles: : las las micelasmicelas……

H2O H2O

H2O

DIGESTIÓNDIGESTIÓN GÁSTRICAGÁSTRICA::

•• ElEl 3030%% dede loslos triacilglicéridostriacilglicéridos dede lala dietadieta sonsondigeridosdigeridos enen elel cursocurso dede laslas dosdos primerasprimerashorashoras porpor acciónacción dede laslaslipasaslipasas linguallingual yygástricagástrica..gástricagástrica..

•• EstasEstas enzimasenzimas sonson activasactivas despuésdespués dede lalaingestióningestión graciasgracias aa lala acciónacción amortiguadoraamortiguadoradede laslas proteínasproteínas dede lala dietadieta..

LIPASA GÁSTRICA:LIPASA GÁSTRICA:

•• SÍNTESISSÍNTESIS:: GLÁNDULASGLÁNDULAS GÁSTRICASGÁSTRICAS•• SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos esterificadosesterificados

concon ácidosácidos grasosgrasos dedecadenacadena cortacorta yy medianamediana..•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::•• HidrólisisHidrólisis ácidoácidograsograsoCC33•• HidrólisisHidrólisis ácidoácidograsograsoCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: 11--22 diacilglicéridodiacilglicérido yy unun ácidoácido

grasograso librelibre•• pHpH ÓPTIMOÓPTIMO:: 33 aa 66

LIPASA PANCREÁTICA:LIPASA PANCREÁTICA:

•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: TriacilglicéridosTriacilglicéridos concon ácidosácidos

grasosgrasos dedecadenacadena largalarga•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA::•• HidrólisisHidrólisis ácidosácidosgrasosgrasosCC11yyCC33•• HidrólisisHidrólisis ácidosácidosgrasosgrasosCC11yyCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: 22--monoacilglicéridomonoacilglicérido yy dosdos

ácidosácidos grasosgrasos libreslibres•• RREQUIEREEQUIERE:: colipasacolipasa,, fosfolípidosfosfolípidos,, fosfolipasafosfolipasa

AA22;; salessales biliaresbiliares yy loslos ácidosácidos grasosgrasos libreslibresprovenientesprovenientes dede lalass lipasaslipasas:: linguallingual yy gástricagástrica..

ACTIVACIÓN DE LIPASA Y ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA:COLIPASA:

PROPRO--LIPASALIPASA PANCREÁTICAPANCREÁTICATRIPSINATRIPSINA

EnterostatinaEnterostatinaNH2

LIPASALIPASA

PROCOLIPASA PROCOLIPASA COLIPASACOLIPASA

Lipasa pancreática

Interfase lípido-agua gotas

ACCIÓN ACCIÓN DE LA DE LA LIPASA PANCREÁTICALIPASA PANCREÁTICA::

TAG

Colipasa

agua gotas emulsionadas

Sales biliares

FOSFOLIPASA A2:FOSFOLIPASA A2:

•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: FosfoglicéridosFosfoglicéridos•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA :: HidrólisisHidrólisis deldel•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA :: HidrólisisHidrólisis deldel

ácidoácido grasograso deldel CC22•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: LipofosfoglicéridoLipofosfoglicérido yy ácidoácido

grasograso librelibre•• LasLas salessales biliaresbiliares favorecenfavorecen lala acciónacción

enzimáticaenzimática..

COLESTEROL ESTERASA:COLESTEROL ESTERASA:

•• SÍNTESISSÍNTESIS:: PÁNCREASPÁNCREAS EXOCRINOEXOCRINO•• SUSTRATOSUSTRATO:: ColesterolColesterol esterificadoesterificado•• ACCIÓNACCIÓN ENZIMÁTICAENZIMÁTICA:: HidrólisisHidrólisis deldel ácidoácido

grasograsodedeCC33grasograsodedeCC33•• PRODUCTOSPRODUCTOS:: ColesterolColesterol librelibre yy ácidoácido grasograso

librelibre..•• LasLas salessales biliaresbiliares favorecenfavorecen lala acciónacción

enzimáticaenzimática..

ABSORCIÓN DE LÍPIDOS:ABSORCIÓN DE LÍPIDOS:

Etapas:Etapas:

• Captación por la mucosa.

• Interacción con proteínas de unión.

• Resíntesis lipídica.

• Formación del quilomicrón.

• Excreción a la linfa.

RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS:RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS:

TAG

2-MAG TAG

CÉLULA INTESTINAL

QM

Linfa2 acil CoA

REL2-MAG TAG

1-MAG GLICEROL GLICEROL P

GLICEROL GLICEROL

LUZ

QM

Vena porta

RESÍNTESIS LIPÍDICA:RESÍNTESIS LIPÍDICA:

• LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA

•• FOSFOLÍPIDO FOSFOLÍPIDO

Acil transferasa CoA.SH

REL•• FOSFOLÍPIDO FOSFOLÍPIDO

• COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA

•• COLESTEROL ESTERIFICADOCOLESTEROL ESTERIFICADO

Acil transferasa CoA.SH

REL

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:

TodosTodos loslos productosproductos dede lala resíntesisresíntesislipídicalipídica ,, especialmenteespecialmente loslos TAGsTAGs ,,seránserán ensambladosensamblados aa unaunaseránserán ensambladosensamblados aa unaunaapoproteínaapoproteína:: BB 4848 parapara formarformar elelquilomicrónquilomicrón ,, queque seráserá excretadoexcretado aa lalalinfalinfa......

TRANSPORTE DE LÍPIDOSTRANSPORTE DE LÍPIDOS

DigestiónDigestión ..•• Ambiente acuoso (Intestino delgado).Ambiente acuoso (Intestino delgado).•• EmulsificaciónEmulsificación de las grasasde las grasas•• Sales BiliaresSales Biliares

oo Formación Micelas Formación Micelas ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Grado Dispersión Grado Dispersión ↑↑↑↑↑↑↑↑oo Activar enzimasActivar enzimas

•• Enzimas hidrosolubles (Lipasas).Enzimas hidrosolubles (Lipasas).

Secreción BiliarSecreción BiliarCaracterísticas de la bilis.Características de la bilis.

•• LaLa bilisbilis hepáticahepática eses unun líquidolíquido isotónicoisotónicopigmentadopigmentado cuyacuya composicióncomposición electrolíticaelectrolítica esessimilarsimilar aa lala deldel plasmaplasma..

•• EnEn lala vesículavesícula biliarbiliar cambiacambia elel %% dede sussuscomponentescomponentes debidodebido aa loslos procesosprocesos dedereabsorción,reabsorción, siguesigue siendosiendo unauna soluciónsoluciónisotónicaisotónica..

•• La secreción de bilis es de 600 a 1200 La secreción de bilis es de 600 a 1200 mLmL/día/día

Secreción BiliarSecreción BiliarComposición de la bilisComposición de la bilis

•• Agua (82%).Agua (82%).•• Ácidos biliares (12%) (Se producen 250Ácidos biliares (12%) (Se producen 250--500 mg/día) .500 mg/día).•• Lecitina y otros Lecitina y otros fosfolípidosfosfolípidos (4%).(4%).•• Colesterol no esterificado (0.7%).Colesterol no esterificado (0.7%).•• Bilirrubina conjugada.Bilirrubina conjugada.•• Proteínas (Proteínas (IgAIgA, productos del catabolismo hormon al y , productos del catabolismo hormonal y

otras proteínas metabolizadas por el hígado).otras proteínas metabolizadas por el hígado).•• ElectrolitosElectrolitos (Na(Na++, K, K++, Cl, Cl--, , HCOHCO33

--, , MgMg22++, , CaCa22++).).•• Moco.Moco.•• Medicamentos y sus Medicamentos y sus metabolitosmetabolitos..

Función de las sales biliaresFunción de las sales biliares•• LasLas salessales biliaresbiliares sonson detergentesdetergentes que,que, enen soluciónsolución

acuosaacuosa yy porpor encimaencima dede unauna concentraciónconcentración crítica,crítica,emulsionanemulsionan laslas grasasgrasas..

•• SonSon anfipáticasanfipáticas,, poseenposeen dominiosdominios hidrófiloshidrófilos eehidrófoboshidrófobos..hidrófoboshidrófobos..

•• TiendenTienden aa formarformar discosdiscos cilíndricoscilíndricos denominadosdenominadosmicelasmicelas..

•• ÁcidosÁcidos BiliaresBiliares PrimariosPrimarios:: SeSe sintetizansintetizan enen elel hígadohígado..

•• ÁcidosÁcidos BiliaresBiliares SecundariosSecundarios:: SeSe modificanmodifican enen elelintestinointestino..

Función de las sales biliaresFunción de las sales biliares•• MicelaMicela mixtamixta:: formadaformada porpor::

–– ÁcidosÁcidos biliares,biliares,–– FosfolípidosFosfolípidos (lecitina)(lecitina) yy–– ColesterolColesterol ..

•• TransportaTransporta ácidosácidos grasosgrasos libres,libres, monoglicéridosmonoglicéridos yyvitaminasvitaminas liposolublesliposolubles..vitaminasvitaminas liposolublesliposolubles..

Ácidos biliares primariosÁcidos biliares primarios

24 átomos de C

Se producen en las células parenquimáticas delhígado

- Tienen 2 o 3 grupos –OH

- El C-24 es un ácido ionizado a pH 7 (-COO- )

- Conjugados con Gly o taurina(H2N-CH2-COO- ; NH2-CH2-CH2-SO3H)

... – OH: 3 y 7 siempre

- OH: 3, 7 y 12 puede

Ácidos biliares secundariosÁcidos biliares secundarios

-- Se producen en el Se producen en el intestinointestino

-- Tienen Tienen 1 o 21 o 2 grupos grupos -- OHOH

¡ No poseen ¡ No poseen -- OH OH en 7 !en 7 !¡ No poseen ¡ No poseen -- OH OH en 7 !en 7 !

3 7

12

Sales BiliaresSales Biliares

HH22NN--CHCH22--COOHCOOH

NHNH22--CHCH22--CHCH22--SOSO33HH

Sal

es B

iliar

esS

ales

Bili

ares

Sal

es B

iliar

esS

ales

Bili

ares

METABOLISMO DE METABOLISMO DE LAS SALES LAS SALES BILIARESBILIARESBILIARESBILIARES

ácido cólico ácido quenodesoxicólicoácido cólico ácido quenodesoxicólico((3, 7,12, 3, 7,12, αα) ) ((3, 7, 3, 7, αα))

-- OHOH

Hígado Hígado → → vesícula biliar vesícula biliar → → Intestino Intestino

ácido ácido desoxicólicodesoxicólico((3,12, 3,12, αα))

ácido ácido litocólicolitocólico((3, 3, αα))

(bacterias de la flora (bacterias de la flora intestinal)intestinal)

REGULACIÓNREGULACIÓN

Colesterol Colesterol –– 7 7 -- αα -- hidrolasahidrolasa

- Inhibida por ácidos biliares

(O2 molecular, Cit P-450 y NADPH)

- Activada por colesterolendógeno

dieta

Destino de los ácidos biliaresDestino de los ácidos biliares

15 % → excretados en las heces 15 % → excretados en las heces (500 mg/24 h)(500 mg/24 h)

15 % → reabsorbidos 15 % → reabsorbidos pasivamentepasivamente a nivel del a nivel del intestinointestinointestinointestino

70 % → absorbidos 70 % → absorbidos activamenteactivamente por el ileón terminalpor el ileón terminal

((cotransportecotransporte NaNa+ + -- ácido biliar)ácido biliar)

Circulación enterohepática de las sales biliares

Herrera, Fig.22.14

OXIDACIÓN DE LÍPIDOSOXIDACIÓN DE LÍPIDOS

•• Lipasa pancreática o esteapsinaLipasa pancreática o esteapsina

oo Páncreas: Páncreas: ZimógenoZimógeno

oo Luz Intestinal: Luz Intestinal: CaCa22++ ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ActivaciónActivación..oo Luz Intestinal: Luz Intestinal: CaCa22++ ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ActivaciónActivación..

OXIDACIÓN DE GRASAS DE OXIDACIÓN DE GRASAS DE LOS ALIMENTOSLOS ALIMENTOS

TRANSPORTE DE LÍPIDOSTRANSPORTE DE LÍPIDOS• Sangre y Fluidos Intracelulares (Acuosos):

1. Complejo Albúmina-Ác. Grasos no esterificados:• Ácidos grasos

2. Lipoproteínas:• TAG, Fosfolípidos, Colesterol.• TAG, Fosfolípidos, Colesterol.• Lípido ++ Proteínas globulares especificas“ apoproteínasapoproteínas””

•• Según Coeficiente de FlotaciónSegún Coeficiente de Flotación::oo Quilomicrones (Q)Quilomicrones (Q)oo Lipoproteínas de muy baja densidad (Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLVLDL))oo Lipoproteínas de densidad intermedia (Lipoproteínas de densidad intermedia (IDLIDL))oo Lipoproteínas de baja densidad (Lipoproteínas de baja densidad (LDLLDL))oo Lipoproteínas de alta densidad (Lipoproteínas de alta densidad (HDLHDL))

OXIDACIÓN DE GRASA ALMACENADASOXIDACIÓN DE GRASA ALMACENADAS

METABOLISMO DEL METABOLISMO DEL GLICEROLGLICEROL

•• Fuente:Fuente:

Hidrólisis de grasas Hidrólisis de grasas ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ac. Grasos libresAc. Grasos libres

oo Lugar:Lugar:oo Lugar:Lugar:Se degrada en el Se degrada en el citosolcitosol

oo Destino: Destino: Ruta de la GlicólisisRuta de la Glicólisis

CONVERSIÓN DE ÁCIDOS CONVERSIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN ENERGÍA:GRASOS EN ENERGÍA:

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. OXIDACIÓN DE AC. GRASOSGRASOS

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS

• Dos “C” removidos como AcetilCoAAcetilCoA.• Todos los intermediarios enlazados a CoACoA..

Activación Ac. Grasos. Activación Ac. Grasos. ATPATP: : Inicio de la hidrólisisInicio de la hidrólisis..ATPATP: : Inicio de la hidrólisisInicio de la hidrólisis..

Ac Graso + Ac Graso + ATPATP + + CoACoA→→ Ac GrasoAc Graso--CoACoA + + AMPAMP + + PPPPii

Transporte Mediado por CarnitinaTransporte Mediado por Carnitina

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS

Reacciones del CicloReacciones del Ciclo::1.1. Activación: Activación: TioquinasaTioquinasa

2.2. DehidrogenaciónDehidrogenación: : AcilAcil CoACoA dehidrogenasadehidrogenasa

3.3. Hidratación: Hidratación: 3.3. Hidratación: Hidratación: EnoilEnoil CoACoA hidratasahidratasa

4.4. DehidrogenaciónDehidrogenación: : LL--33--hidroxiacilhidroxiacil CoACoA dehidrogenasadehidrogenasa

5.5. Rompimiento: Rompimiento: TiolasaTiolasa

ActivaciónActivación

DehidrogenaciónDehidrogenación

HidrataciónHidratación

DehidrogenaciónDehidrogenación

RompimientoRompimiento

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOSOXIDACIÓN DE AC. GRASOS

Balance de Balance de ATPsATPs::•• # Carbonos # Carbonos ÷÷ 2 2 == # # AcetilAcetil--CoACoA•• # # FADHFADH 22 y de y de NADHNADH = # de = # de AcetilAcetil--CoACoA ––11

EjEj: Ácido palmítico (: Ácido palmítico (16C16C))8 8 acetilacetil--CoACoA

7 7 FADH2FADH27 7 NADHNADH

•• Utiliza energía Utiliza energía ≡≡ 2 2 ATPATP (Activación ácido graso).(Activación ácido graso).

BALANCE NETO:BALANCE NETO:

METABOLISMO DEMETABOLISMO DE GRASASGRASAS

ββββββββ--OXIDACIÓN OXIDACIÓN AC. GRASOS INSATURADOS AC. GRASOS INSATURADOS

Y DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPARY DE CADENA IMPAR

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOS OXIDACIÓN DE AC. GRASOS INSATURADOSINSATURADOS

•• CambioCambio dede ciscis aa transtrans:: isomerasaisomerasa dede enoilenoil CoACoA•• EliminarEliminar enlaceenlace dobledoble parapara convertirconvertir lala

moléculamolécula enen mejormejor sustratosustrato:: reductasareductasa dededienoildienoil CoACoAdienoildienoil CoACoA

•• MamíferosMamíferos necesitanecesita enzimaenzima adicionaladicional::33,,22--enoilenoil CoACoA isomerasaisomerasa..

Áci

dos

gras

os “

Cis

”Á

cido

s gr

asos

“C

is”

Áci

dos

gras

os “

Cis

”Á

cido

s gr

asos

“C

is”

Áci

dos

gras

os P

oliin

satu

rado

sÁ

cido

s gr

asos

Pol

iinsa

tura

dos

Áci

dos

gras

os P

oliin

satu

rado

sÁ

cido

s gr

asos

Pol

iinsa

tura

dos

ββββββββ--OXIDACIÓN DE AC. GRASOS IMPARESOXIDACIÓN DE AC. GRASOS IMPARES

•• Producto final : Producto final : acetilacetil CoACoA + + propionilpropionil CoACoA

•• PropionilPropionil CoACoA se convierte en se convierte en succinilsuccinil CoACoAoo CarboxilasaCarboxilasa de de propionilpropionil CoACoA

oo RacemasaRacemasa de de metilmalonilmetilmalonil CoACoA

oo MutasaMutasa de de metilmalonilmetilmalonil CoaCoa

DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA

•• RepresentaRepresenta lala formaforma enen queque CHOsCHOs,, lípidoslípidos yyalgunosalgunos AAsAAs entranentran alal ciclociclo dede KrebsKrebs..

•• ProveeProvee loslos carbonoscarbonos parapara lala síntesissíntesis dedecolesterolcolesterol..colesterolcolesterol..

•• PrecursorPrecursor dede lala síntesissíntesis dede ácidosácidos grasosgrasos..•• PrecursorPrecursor dede lala síntesissíntesis dede cuerposcuerpos cetónicoscetónicos

DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA

DESTINO ACETILDESTINO ACETIL--CoACoA

METABOLISMO DE LÍPIDOS EN BACTERIASMETABOLISMO DE LÍPIDOS EN BACTERIAS

CUERPOS CUERPOS CETÓNICOSCETÓNICOS

•• CompuestosCompuestos dede bajobajo pesopeso molecularmolecular..•• HidrosolublesHidrosolubles..•• EnergíaEnergía parapara músculomúsculo yy cerebrocerebro enen

condicionescondicionesdedeinanicióninanición..condicionescondicionesdedeinanicióninanición..•• FuenteFuente principalprincipal dede energíaenergía parapara elel corazóncorazón..

oo AcetonaAcetona..

oo AcetoacetatoAcetoacetato..

oo ββββββββ--hidroxibutaratohidroxibutarato..

CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS

•• SíntesisSíntesis dede cuerposcuerpos cetónicoscetónicos..•• OcurreOcurre enen elel hígadohígado (mitocondria)(mitocondria)..•• ReaccionesReacciones::

–– DosDos moléculasmoléculas dede acetilacetil--CoACoA seseunenunen parapara dardar–– DosDos moléculasmoléculas dede acetilacetil--CoACoA seseunenunen parapara dardaracetoacetilacetoacetil--CoACoA ((tiolasatiolasa))..

–– ElEl acetoacetilacetoacetil--CoACoA sese condensacondensa concon otrootro acetilacetil--CoACoA parapara dardar ββ--hidroxihidroxi-- ββ--metilglutarilmetilglutaril--CoACoA((sintasasintasa dede HMGHMG--CoACoA))..

–– HMGHMG--CoACoA sese degradadegrada parapara dardar acetoacetatoacetoacetato yyacetilacetil CoACoA ((liasaliasa dede HMGHMG--CoACoA))..

CE

TO

GÉ

NE

SIS

CE

TO

GÉ

NE

SIS

CE

TO

GÉ

NE

SIS

CE

TO

GÉ

NE

SIS

CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS

Reacciones de Reacciones de acetoacetatoacetoacetato•• SeSe reducereduce parapara dardar ββ--hidroxibutaratohidroxibutarato porpor lala

dehidrogenasadehidrogenasa dedeββ--hidroxibutaratohidroxibutarato;; NADHNADHseseoxidaoxida..seseoxidaoxida..

•• PuedePuede decarboxilarsedecarboxilarse parapara dardar acetonaacetona yy COCO22..•• CuandoCuando acetoacetatoacetoacetato sese produceproduce másmás rápidorápido

dede lolo queque sese metaboliza,metaboliza, ocurreocurre lala condicióncondición dedecetosiscetosis (diabetes(diabetes:: cetonuriacetonuria yy cetoacidemiacetoacidemia))..

CETOGÉNESIS CETOGÉNESIS

Reacciones de Reacciones de acetoacetatoacetoacetato

•• HígadoHígado liberalibera acetoacetatoacetoacetato ee hidroxibutaratohidroxibutarato::–– SonSon transportadostransportados alal tejidotejido periferalperiferal parapara serser

usadosusados comocomo combustiblecombustible..

–– SeSe conviertenconvierten enen dosdos acetilacetil--CoACoA..

Con

vers

ion

de C

uerp

os C

eton

icos

Con

vers

ion

de C

uerp

os C

eton

icos

Con

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ion

de C

uerp

os C

eton

icos

Con

vers

ion

de C

uerp

os C

eton

icos

OTROS LÍPIDOS OTROS LÍPIDOS

OTROS LÍPIDOS DE IMPORTANCIAOTROS LÍPIDOS DE IMPORTANCIA•• FosfátidosFosfátidos de glicerinade glicerina•• EsfingolípidosEsfingolípidos

Vías particulares de síntesis y degradación

•• EsteroidesEsteroides–– Colesterol y sus derivadosColesterol y sus derivados

–– Metabolismo en 5 etapasMetabolismo en 5 etapas

–– Varios destinos Varios destinos ⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔ Especialización celular.Especialización celular.

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOSÁCIDOS GRASOS

••Degradación:Degradación:

��Ocurre en MitocondriaOcurre en Mitocondria

��CarrierCarrier es es CoACoA

��FADFAD y y NADNAD++ son aceptores de electronesson aceptores de electrones

��Producto Producto AcetilAcetil--CoACoA

••Síntesis:Síntesis:

��Ocurre en Ocurre en CitosolCitosol

��CarrierCarrier es es ACPACP ((AcylAcyl CarrierCarrier ProteinProtein))

��NADPHNADPH es el donante de electroneses el donante de electrones

��Reactivo: Reactivo: MalonilMalonil--CoACoA

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOSÁCIDOS GRASOS

BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS •• TransporteTransporte AcetilAcetil--CoACoA:: MitocondriaMitocondria

alal citosolcitosol..

–– EntraEntra comocomo citratocitrato aa travéstravés deldelsistemasistema dede transportetransporte dedetricarboxilatotricarboxilato..tricarboxilatotricarboxilato..

–– Enzima: Enzima: LiasaLiasa de de ATPATP--citrato.citrato.RxnRxn::

Citrato + Citrato + CoACoA + + ATPATP→→

AcetilAcetil--CoACoA + + ADPADP + P+ Pii

Transporte de CitratoTransporte de Citrato

Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos

•• CarboxilasaCarboxilasa dede acetilacetil--CoACoA–– CatalizaCataliza elel pasopaso comprometedorcomprometedor dede lala síntesissíntesis..

–– UsaUsa:: biotinabiotina,, ATPATP yy COCO22..

•• LaLa reacciónreacción ocurreocurre enen dosdos pasospasos:: activaciónactivación•• LaLa reacciónreacción ocurreocurre enen dosdos pasospasos:: activaciónactivacióndede COCO22 seguidoseguido dede unauna carboxilacióncarboxilación..

•• AcetilAcetil--CoACoA sese convierteconvierte enen malonilmalonil--CoACoA..

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

*

Biotina/MnBiotina/Mn+2+2

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

••SintasaSintasa dede ÁcidosÁcidos GrasosGrasos��EnzimaEnzima multifuncionalmultifuncional (dos(dos cadenascadenasidénticas)idénticas)..��SeSe llevanllevan aa cabocabo 77 RxsRxs enzimáticasenzimáticas..��SeSe llevanllevan aa cabocabo 77 RxsRxs enzimáticasenzimáticas..��CadenaCadena crecientecreciente dede ácidoácido grasograso

estáestá enlazadaenlazada aa ACPACP ((acylacyl--carriercarrierproteinprotein))..

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

Sintasa de Ácidos GrasosSintasa de Ácidos Grasos

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasosReaccionesReacciones

1.1. PrimingPriming:: acetilacetil--CoACoA sese transfieretransfiere aa ACPACP yy aa lalaenzimaenzima aa travéstravés dede unun residuoresiduo dede cisteínacisteína..

2.2. LoadingLoading:: malonilmalonil--CoACoA sese transfieretransfiere aa ACPACP..3.3. CondensaciónCondensación ((acetilacetil activadoactivado ++ grupogrupo

malonilmalonil;; sintasasintasa))malonilmalonil;; sintasasintasa))4.4. ReducciónReducción (grupo(grupo carbonilocarbonilo;; reductasareductasa;; usausa

NADPHNADPH))5.5. DeshidrataciónDeshidratación (del(del CC--22 yy CC--33 produceproduce unun

dobledoble enlaceenlace;; dehidratasadehidratasa))6.6. ReducciónReducción (del(del dobledoble enlaceenlace;; reductasareductasa,, usausa

NADPHNADPH))..7.7. LiberaciónLiberación deldel ácidoácido grasograso ((tioesterasatioesterasa))

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

Apartir de Ácido Palmítico

o Sistema de crecimiento: Elongasas

• Presente en Retículo endoplásmico y• Presente en Retículo endoplásmico ymitocondria.

• Ocurre por donación de dos carbonos(malonil-CoA) seguido por reducción,deshidratación y reducción para producirun ácido graso de C18.

Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

Ácidos grasos pueden ser Ácidos grasos pueden ser desaturadosdesaturados

•• AñadirAñadir doblesdobles enlacesenlaces aa ácidoácido palmíticopalmítico yy aaácidoácido esteáricoesteárico parapara dardar palmitoleicopalmitoleico yyoleicooleico..

•• EnzimaEnzima:: desaturasasdesaturasas..

•• LosLos mamíferosmamíferos nono puedenpueden añadirañadir enlacesenlacesdoblesdobles adicionalesadicionales::

LinoleicoLinoleico y y linolénicolinolénico son ácidos grasos son ácidos grasos esenciales.esenciales.

Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos

Biosíntesis de ácidos Biosíntesis de ácidos grasosgrasos

Síntesis de otros lípidos

Triglicéridos:Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado.

Fosfolípidos:Se sintetizan a partir de ácido fosfatídico.

Esfingolípidos:Se sintetizan a partir de ceramide.

Biosíntesis de ácidos grasosBiosíntesis de ácidos grasos

COLESTEROLCOLESTEROL

• Constituyente vital de la membrana celulary precursor de hormonas esteroidales ysales biliares.

• Es esencial para la vida pero cuando sedeposita se asocia con problemasdeposita se asocia con problemascardiovasculares e infartos.

• En un individuo saludable hay un equilibrioentre síntesis, la utilización y el transporte.

COLESTEROLCOLESTEROLSíntesisSíntesis

• Síntesis de mevalonato a partir de acetato.

• Mevalonato se convierte en unidadesisoprénicas activadas.

• Se condensan seis unidades isoprénicas• Se condensan seis unidades isoprénicasactivadas para formar escualeno.

• Escualeno forma estructura cíclica (4 anillos)y produce lanosterol el cual se convierte encolesterol.

COLESTEROLCOLESTEROL

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Colesterol libre:Colesterol libre:ColesterolColesterol nono utilizadoutilizado sese convierteconvierte enen esteresesteres yy

sese almacenaalmacena..

LaLa producciónproducción dede loslos esteresesteres eses catalizadacatalizada porporACATACAT ((acylacyl--CoACoA::cholesterolcholesterol acyltransferaseacyltransferase))..

ColesterolColesterol librelibre aumentaaumenta lala actividadactividad dede estaesta enzimaenzima..

ColesterolColesterol inhibeinhibe lala síntesissíntesis yy lala actividadactividad dedeColesterolColesterol inhibeinhibe lala síntesissíntesis yy lala actividadactividad dedeHMGCoAHMGCoA reductasareductasa..

ColesterolColesterol enen lala dietadieta detienedetiene síntesissíntesis..

SeSe inhibeinhibe lala síntesissíntesis dede loslos receptoresreceptores dede LDLLDL..SeSe inhibeinhibe elel ““uptakeuptake”” dede colesterol,colesterol, aumentaaumenta elel LDLLDL

enen sangresangre yy sese depositandepositan laslas placasplacas dede colesterolcolesterol..

Colesterol libre:Colesterol libre:ControlaControla

• La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibesíntesis y actividad de HMG-CoA reductasa(feedback).

• Velocidad de la síntesis de los receptoresde LDL: inhibe la síntesis de receptores dede LDL: inhibe la síntesis de receptores deLDL.

• Velocidad de esterificación mediante ACAT(acyl-CoA: Cholesterol acyltransferase):producción de esteres de colesterol ocurrepor ACAT y colesterol libre aumenta laactividad de la enzima.

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Overall Regulation of Overall Regulation of Fatty Acid MetabolismFatty Acid Metabolism

Overview• Like all metabolic processes, fatty acid metabolism

is regulated to prevent inappropriatesimultaneous synthesis and degradation.

Synthesis• Substrate availability: availability of acetyl groups

in the cytoplasm is regulated by the activity of the• Substrate availability: availability of acetyl groups

in the cytoplasm is regulated by the activity of thecitrate-malate antiport. Its activity is decreased bypalmitoyl CoA. The mitochondrial concentration ofcitrate also affects transport.

• Acetyl CoA carboxylase is a key enzyme of fattyacid synthesis.– It is activated allosterically by citrate and covalently by

phosphorylation.– It is inhibited allosterically by palmitoyl CoA and

covalently by dephosphorylation.

Oxidation• Oxidation is regulated at several levels, but

primarily by substrate availability, which inturn is controlled hormonally.

• Hormone sensitive lipase in adipose tissue isactivated by phosphorylation (glucagon). Its

Overall Regulation of Overall Regulation of Fatty Acid MetabolismFatty Acid Metabolism

activated by phosphorylation (glucagon). Itsactivity is low when insulin levels are high.

• High levels of malonyl CoA allosterically inhibitCAT-I. This prevents beta-oxidation duringfatty acid synthesis.

• CoA must be available for β-oxidation toproceed, since it is a substrate for the thiolasereaction.