KOAH’da Teofilin !Doç. Dr. Mehmet Polatlı

Adnan Menderes ÜniversitesiTıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları

ADAYDIN

Ludwig Karl Martin Leonhard Albrecht Kossel1853-1927

Teofilin ve Kortikosteroidlerin kullanım oranları

Andel A.E et al. Analysis of Inhaled Corticosteroid and Oral theophylline Use Among Patients With Stable COPD from 1987 to 1995. CHEST 1999; 115:703–707

Teofilin etki mekanizmaları

Fosfodiesteraz inhibisyonu Adenozin reseptör antagonizması IL-10 salınımını arttırması Katekolamin salınımının stimülasyonu Mediatör inhibisyonu (prostaglandin, TNF-

) Nukleer faktör-B inhibisyonu Apopitozisin arttırılması Histondeasetilaz aktivitesinde artma

Barnes PJ. AJRCCM 2003;813-818.

Teofilin’in bronkodilatatör etkinliği var mı?Dispneyi azaltıyor mu?

KOAH’da teofilinin klinik etkisinin değerlendirildiği bir review.

15 çalışma teofilinin bronkodilatatör etkinliği ile ilgili.

Genel olarak FEV1’de % 10-21 artış bildirilmiş.

Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993

Evet... Teofilin bronkodilatatör etkinliği olan bir ilaç.

15 çalışma 12 bronkodilatatör etkisi (+)

3 çalışma istatistiksel olarak anlamlı değil

ancak bunlarda dispne skorlarında azalma

bildirilmiştir.

Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993

Dispne ile ilgili değerlendirme

10 plasebo kontrollü çalışma

6 çalışma dispne 1 çalışma kombine tedavi ile dispne 1 çalışma düzelme istatistiksel olarak anlamlı değil

2 çalışma dispne’de değişiklik yok. Kantitatif dispne değerlendirmesi standart değil

Spirometrik ölçütlerde anlamlı

Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993

Dispne’de azalma spirometrik değişiklik olmadan mümkün mü?

Solunum kas performasında artma

Dispne algılamasındaki değişiklik

Trayner EM, Celli BR. Strategies in the treatment of

dyspnoea: disease specific. In: Mahler DA, ed. Dyspnoea.

Marcel Dekker, 1998; 261±285.

Teofilin diafragmanın kasılma gücünü arttırır

Ağır KOAH’lı olgularda sık görülen kas yorgunluğunda daha belirgin

Murciano D et al. N Eng J Med 1984

MIP ve MEP düzeylerinde

Umut S et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992

Teofilinin bronkodilatatör etkinliğine paralel nefes darlığı da azalmaktadır

FEV1’de

Doza bağlı egzersiz toleransında düzelme (6MWD)

Hava hapsinde azalma

VAS ile dispne düzeyinde Hava hapsi spirometrik değerlerden daha duyarlı

Chrystyn H et al. 1988

2 ay oral teofilin ile

FEV1’de % 13

PaO2’de % 9

PaCO2’de % 9

Dakika ventilasyonu (VE)

Ppl/Pplmax oranında % 29 (inspirasyon

çabasında azalma) VAS ile dispnede

Murciano et al. N Eng J Med 1989

Teofilin ile yüksek dozlarda daha da belirginleşen anlamlı

etki McKay SE et al. Thorax 1993

Dispne skorları

Egzersiz toleransı

Hava hapsi

Teofilinin FVC üzerine etkisi 11 çalışmanın metaanalizi

Ram FSF et al. Resp Med 2005

Teofilinin FEV1 üzerine etkisi 13 çalışmanın metaanalizi

Ram FSF et al. Resp Med 2005

Teofilinin PaO2 üzerine etkisi 6 çalışmanın metaanalizi

Ram FSF et al. Resp Med 2005

Teofilinin PaCO2 üzerine etkisi 6 çalışmanın metaanalizi

Ram FSF et al. Resp Med 2005

SONUÇ Minimum 7 gün süreyle verilen teofilin tedavisi orta-ağır stabil KOAH’lı hastalarda solunum fonksiyonları ve arter kan gazlarında anlamlı

düzelme sağlamaktadır. Yan etki riski teofilin ile artıyor görünse de, teofilin plaseboya tercih edilmiştir.

Z=2.71, p=0.007

Ram FSF et al. Respir Med.2005

Teofilin ve Salmeterol

Salmeterol (50 ve 100 g) ile

FEV1 artışı (p<0.01)

Teofilin ile FEV1 artışı (p<0.05)

FEV1 ve FVC artışı yönünden

salmeterol ve teofilin grupları

arasında anlamlı fark

saptanmamıştır

Cristina Broseghinia et al. Pulmonary Pharmacology andTherapeutics 2005

2 hafta sonunda

Rossi et al. Chest 2002; 121:1058–1069)

854 hasta

FORMOTEROL VE PLASEBO İLE KARŞILAŞTIRMA

Sampablo I et al. Curr Therap Res 2002

Teofilin ve IB

teofilin

Dispne skoru

İlk atak gelişme süresi

Atak sıklığı teofilin grubunda % 37.1 IB grubunda % 46.9

İki grup arasında SFT ve Dispne skalası farklı değil

teofilin

Tek doz teofilinin uyku kalitesi ve gece solunum fonksiyonlarına etkisi

Semptomlarda değişim

Akşam doz öncesi

Sabah kalkınca

Polisomnografi Gece hipopne ve apne sayısı,Apne/hipopne İndeksi teofilin grubunda daha az

Teofilin kombine kullanımda ek yarar sağlıyor mu?

KOAH’lı bir çok hasta kombine ilaç

tedavisi kullanmaktadır

Temel bronkodilatatör ilaçlar ß2-

agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve

bu ilaçların kombinasyonudur (GOLD

2004)

Salbutamol ile Teofilin additif etkiye sahip

Plasebo kontrollü, CO çalışma

FEV1=% 39

Oral teofilin ve/veya salbutamol (3 hf) Teofilin ile FEV1’de (Salbutamol ile NS)

Kombine kullanım ile FEV1 , FVC daha fazla

Tedavi etkinliği:

Kombine tedavi> teofilin > salbutamol >plasebo Teofilin düzeyi ortalama 13.1 g/ml

Taylor DR, et al. ARRD 1985

Terbutalin ile Teofilin additif etkiye sahip

PC, DB, CO çalışma

FEV1 1.2 litre

Oral teofilin ve/veya inhaler terbutalin (6 hf) FEV1 ve günlük PEF düzeyleri

değerlendirildiğinde...

Terb+Teo > Terb > Teo > plaseboTandon MK, Kailis SG. Thorax 1991

Salmeterol ile kombine kullanım ek bronkodilatatör etkinlik sağlıyor mu?

ZuWallack et al. Chest 2001

943 hasta

Subjektif ölçütlerde düzelme anlamlı dispne”BDI/TDI” HRQOL hasta tatmini

Yan etki GIS ile ilişkili

yakınmalar teofilin grubunda daha yüksek

KVS etkilenme gruplar arasında farksız.

Salmeterol + Teofilin

BDI/TDI skorlarında (TDI’da ortalama 1.9 puan)

düzelme

HRQOL, CRDQ skorlarında kombine kullanım

ile % 52 oranında (10 puan) düzelme,

tek başına salmeterol veya IB’den (% 39) fazla

ZuWallack et al.Chest 2001

Salmeterol ile kombine kullanım yaşam kalitesi ve dispne skorlarında düzelme

sağlıyor

İnhaler antikolinerjikler + teofilin

ek yarar sağlıyor mu?

Randomize, DB, CO çalışma 21 KOAH’lı hasta, ort. FEV1 1 L (% 40) IB ve Teofilin

FEV1

maksimum oksijen tüketimi maksimum dakika ventilasyonu dispne skorlarında plaseboya kıyasla düzelme

Tsukino M et al. Thorax 1998

Tsukino M et al. Thorax 1998

MaksimumMaksimum oksijen tüketimi

Solunum işi

karbondioksit üretimi Maksimum dakika ventilas

Maksimum kalphızı

Tsukino M et al. Thorax 1998

Teofilin ile IBdispne skorlarında anlamlı düzelme

Oksitropium ve Teofilin PEFR değişikliği

Bellia V et al. Respir Med 2002

Sabah tedavi öncesi Sabah tedavi sonrası

Akşam tedavi öncesiAkşam tedavi sonrası

Oksitropium ve Teofilin SGRQ

Bellia V et al. Respir Med 2002

Oksitropium + teofilin yan etki artıyor mu?

Bellia V et al. Respir Med 2002

Oksitropium+Teofilin (n=75) Teofilin (n=81)

Oxitropium b. (n=80)

İlaç rx 7 (9.3%) 16 (20.3%) 5 (6.3%)

GIS 10 22 3

Sinir sistemi 4 9 3

KVS,Aritmi - 3 1

Toplam 15 39 7

Nishimura K et al. Chest 1995

Yüksek doz kombine IB+Salbutamol teofilin SFT’de ek

artış sağlıyor

Salmeterol+Teofilin Salmeterol+Flutikazon

Cazzalo M et al. Chest 2000

Teofilin, taşiflaksiyi önlemektedir

Cazzalo M et al. Chest 2000

Salmeterol+Teofilin Salmeterol+Flutikazon

Cazzola M. et al. Pulm. Pharmacology & Therapeutics 2004

Her iki grupta FEV1 artışı

VAS ile nefes darlığında azalma

anlamlı

SLM+FP ve SLM+THEO

Egzersiz kapasitesini arttırmada, kombine tedavi monoterapiye göre daha

etkili

Liesker JJW et al. Chest 2002;121:597-608

Teofilin mukus klirensini arttırır

Mukosiliyer klirens KOAH’da azalır. In-vitro çalışmalarda, teofilinin siliyer

hareketleri arttırdığına ilişkin bulgular vardır Iravani J and Melville GN. Chest 1987 Welsh MJ et al. J Appl Physiol 1989

KOAH’lı ve astımlı hastalarda radyoaerosol teknikle yapılan çalışmalar teofilinin mukosiliyer klirensi arttığını göstermektedir

Matthys H et al. Br J Clin Pract 1983 Sutton PP et al. Chest 1981

Teofilin almakta olan

hastalarda

teofilinin tedaviden

çıkarılması, tedavi

başarısızlığını arttırmaktadır

Ağır KOAH’lılarda (FEV1<%60) teofilinin

tedaviden kesilmesi ile solunum

fonksiyonlarında, egzersiz

performasında, dispne skorlarında

anlamlı bozulma

Teofilin kesilen hastaların % 72’sinde, teofilin almakta olan hastaların % 15’inde klinik bozulma görülmüştür

Kirsten DK et al. Chest 1993

Çalışmanın amaçları: KOAH atağı ile gelen hastalarda FEV1

ölçümünün klinik gidişte değeri var mı?

Hastaların temel özellikleri ve almakta oldukları tedavileri hastalığın seyrini etkiliyor mu?

Dennis EN et al. AJRCCM 2000

Hastaların % 34’ü teofilin kullanmaktayken,

çalışma protokolü için ilaçları

kesilmiş

Sonuç:

Birinci ayda tedavi yetersizliği anlamlı

İkinci günde FEV1 artışı daha az

Teofilinin tedaviden kesilmesinin hastalık seyri

üzerine doğrudan etkisinin olduğu gözlenmiş

Dennis EN et al. AJRCCM 2000

30. Günde tedavi başarısızlığı görülen hastalarda risk oranları

Dennis EN et al. AJRCCM 2000

Çalışmanın 2. gününde FEV1 değişimine etkili olan

faktörler

Dennis EN et al. AJRCCM 2000

Çalışmanın 30. gününde tedavi başarısızlığına etkili olan

faktörler

Dennis EN et al. AJRCCM 2000

KOAH’da akciğer fonksiyonlarında azalma ve balgamda nötrofil düzeyleri

Stanescu D et al Thorax 1996

KOAH’da havayolu

inflamasyonu kontrolü

nasıl sağlanabilir?

KOAH’lılarda İKOAH’lılarda İnhalenhale BUD sonrası indükte BUD sonrası indükte balgambalgam

(1600 µg/(1600 µg/gün gün 1515güngün))

Keatings V. AJRCCM 1997

Bazal Plasebo BUD p

Total hücre sayısı

6.3 5.7 4.8 NS

Makrofajlar % 28 27 27 NS

Nötrofiller (%) 68 70 70 NS

Eozinofiller (%) 2.7 2 1 NS

Lenfositler (%) 0.9 1.4 1.6 NS

TNF(ng/ml) 763 463 715 NS

IL-8(nM) 3.3 3.5 2.1 NS

HLN (mg/ml) 10 9 8 NS

MPO (mg/ml) 8 4 3 NS

ECP (mcg/ml) 835 730 910 NS

Keatings V et al AJRCCM 1997

TNF (pg/ml) 550 496 624 NS

HNL (mg/l) 18 12 11 NS

MPO (mg/l) 10 9 5 NS

ECP (µg/l) 575 677 989 NS

KOAH’da inflamasyon göstergeleri üzerine

oral prednizolon (30 mg/gün 15 gün) etkisi

Baseline Placebo Prednisolone P

Single blind sequential crossover design

KOAH’daki inflamatuar proçes,

KS’lerin antiinflamatuar etkisine dirençlidir

KOAH’da proteazlar üzerine (500 µg/g 4 hafta) flutikazon etkisi

Culpitt S et al AJRCCM 1999

Teofilin (9-11 µg/ml) IL-8 düzeyini ve balgam nötrofilik kemotaktik aktivitesini

inhibe ederTeofilin ile tedavi sonrası

Nötrofil kemotaksisi

Culpitt S et al AJRCCM 2002

Oral teofilinin 4 hafta sonunda (9-11 µg/l) KOAH’lı hastalarda balgam nötrofilisi

düzeyine etkisi

Culpitt S et al AJRCCM 2002

Oral teofilinin 4 hafta sonunda (9-11 µg/l) KOAH’lı hastalarda balgam MPO düzeyine

etkisi

Culpitt S et al AJRCCM 2002

Teofilin KOAH’da KS duyarlılığını arttırır

Kortikosteroidlere direnç sigara dumanının histon deasetilaz üzerine olan inhibitör etkisinden kaynaklanır

Ito K, et al. FASEB J 2001, 15:1110-1112. Barnes PJ, et al. Lancet 2004, 363:731-733.

Teofilin düşük dozlarda HDAC aktivitesini ve kortikosteroidlere yanıtı arttırmaktadır. KS etkisini 100-1000 kat arttırdığı gösterilmiştir.

Ito K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 2003

Oksidatif stres nedeniyle HDAC2 aktivitesi azalmaktadır

Teofilinin antiinflamatuar etkisi

Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 2003

Teofilin düşük konsantrasyonlarda PDE4 inhibisyonu sağlamıyorsa da, HDAC aktivitesini uyarır ve böylece steroid etkisini güçlendirir

Teofilinin bu etkisi oksidatif stres durumunda daha da artmaktadır

Teofilinin antiinflamatuar etkisi

Caramori G, Adcock I. Pulm. Pharmacology & Therapeutics 2003;16: 247–277

Teofiline bağlı yan etkilertedavi vermeye engel mi?

Teofilin her ilaç gibi potansiyel bazı yan etkilere

sahip

Yaşlılarda yan etki riskinin daha fazla olduğu

bildirilmiştir

Massachusetts Zehirlenme Kontrol Merkezinde

30 ay prospektif bir çalışma ciddi serum teofilin toksisitesi görülen hastaların

2/3’inde hastalar ilaç dozlarını kendileri artırmışlarRamsdell J. Chest 1995

Teofiline bağlı yan etkiler tedavi vermeye engel mi?

3798 hasta (65-95 yaşları arasında) Teofilin dozu (mg) 100-900 mg (ort. 340 mg) 2720 olguda eşlik eden hastalık mevcut Bildirilen yan etki oranı % 4.71 En sık GIS ile ilişkili % 2.9; bunların % 1.05

bulantı Çarpıntı % 0.39 Tedavi gerektirecek boyutta yan etki 6 hastada

gözlenmiş Tedavi ile düzelmişler

Ohta K et al. Respir Med 2005

Eşlik eden durumlara göre yan etki risk oranları

Ohta K et al. Respir Med 2005

Yan etki açısından sonuç

Teofilin KOAH ve astımlı 65 yaş

üstündeki yaş grubunun çoğunda

monitorize edilerek güvenle kullanılabilir

Karaciğer hastalığı ve aritmisi olan

hastalarda yan etki açısından yakın

takip gereklidirOhta K et al. Respir Med 2005

Toksisitede genetik yatkınlık

Farmakogenetik bir çalışmada CYP 1A2 geninde –2964 (G/A) bölümünde A allel olan bireylerde dikkatli kullanılması bildirilmiş

Obase Y, Shimoda T, Kawano T, et al. Polymorphisms in the CYP1A2 gene and theophylline metabolism in patients with asthma. Clin Pharmacol Ther 2000; 73:468–474

Eur Respir J 2004; 23: 932–946Grade A: Randomize klinik çalışmalar, yeterli veri varGrade B: Randomize klinik çalışma, kısıtlı veri.Grade C: Randomize olmayan, gözlem çalışmaları. Grade D: Panel, uzlaşı raporları.

KOAH’da yaşam kalitesi: Hangi ilaçlar etkili?

Chavannes NH and Schayck P. Biodrugs 2000

SONUÇSolunum fizyolojisi üzerine etkili

Spirometri ve dispne skorlarında düzelme Yaşam kalitesinde artma Mukosiliyer klirenste artma () Solunum stimülasyonu Diafragmatik kas gücünde artma ve

yorgunlukta azalma Kombine kullanımda additif etkili

Teofilin antiinflamatuar etkilidir

Düşük dozlarda sağlanan antiinflamatuar etki, yan etki riskini arttırmadan, uygun kombinasyonlarda kullanım kolaylığı getirmektedir.

Teofilin KOAH’da antiinflamatuar etkinliğin ortaya konduğu tek ilaçtır.

Düşük doz teofilinin kortikosteroidler ile kombine kullanımı KS direnci problemini çözebilir. Bu da hastalığın progresyonunu önlemede önemlidir.

Teşekkür ederim.