jurnal teofilin

Jurnal Penelitian Sains & Teknologi, Vol. 11, No. 2, 2010: 100 - 116100

FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN:STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI

DAN MATRIK ETILSELULOSA DAN HPMCDENGAN MODEL FACTORIAL DESIGN

Suprapto dan Gunawan Setiyadi

Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah SurakartaJl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102

Corresponding author: [email protected]

ABSTRAK

Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek sekitar 6-12 jam dan indeks terapetikyang sempit yaitu 10-12 µg/ml. Formulasi teofilin dalam sediaan tablet lepas lambat

diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi teofilin dalam darah yang lebih seragam dankadar puncak yang tidak fluktuatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruhtekanan kompresi dan kombinasi matrik HPMC, dan EC terhadap sifat fisik tablet teofilindan profil pelepasan teofilin serta mendapatkan forrmula yang optimum dengan optimasifactorial design. Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metodegranulasi basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EClevel bawah berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180mg dan 180 mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dansudut diam. Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan,kerapuhan, waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitiandiolah dan dianalisis dengan optimasi factorial design. Kombinasi tekanan kompresi denganmatrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat fisik tablet dan pola pelepasan teofilin.Kombinasi ketiganya memberikan interaksi pada masing-masing respon uji. Formula opti-mum sediaan tablet matrik sustained release teofilin berupa area wilayah yang cukup luas.Sebagai contoh pada tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg dan HPMC 100 mg menghasilkanprediksi respon fluiditas, sudut diam, keseragaman bobot (CV), kekerasan, kerapuhan,keseragaman kandungan, kecepatan pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt; 34,25o;1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakanformula yang memenuhi semua persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatanpelepasan mendekati teori dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.

Kata Kunci: Teofilin, hidroksipropil metil selulosa, etil selulosa, tekanan kompresi, factorialdesign

ABSTRACT

Teophylline has short halflife and narrow therapeutic index, i.e. 6-12 hour and 10-12 µg/ml respectively. Formulation of teophyllin into sustained-release dosage form is expected

to render constant, non-fluctuative concentration of teophyllin in the blood. This study wasaimed to find out the influence of compression pressure and matrix combination of HPMCand EC to the physical properties and dissolution profile of teophyllin tablet and to obtain the

Formulasi Sediaan Tablet Matrik Sustained Release ... (Suprapto dan Gunawan Setiyadi) 101

optimum formula by using factorial design. The sustained release tablets of teophyllin weremade by wet granulation method. Optimization of the formula was carried out by factorialdesign, in which the low level of compression pressure and the amount of HPMC and EC at5 kg, 20 mg, and 20 mg respectively, and their high level at 15 kg, 180 mg, and 180 mg. Thegranules were tested for their size distribution, flow time, and angle of repose, while thetablets were tested for their weight uniformity, hardness, friability, disintegration time, con-tent uniformity and disolution. The data were analyzed factorial design. The combinationbetween the compression pressure with the HPMC and EC matrix can influence the physi-cal properties of the tablet and the release profile of teophylline. The combination of the threefactors showed interaction on all of the respons. The optimum formula of sustained-releasetablet matrix of teophyllin was a broad areas. One example of combination included in thisarea was 10 kg compression, 100 mg EC and 100 mg HPMC, which prediction responsesof granule fluidity and angle of repose, tablet weight uniformity (CV), hardness, friability,content uniformity, release rate and disolution effisiency (DE)360 0f 8,23 second; 34,25o;1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/sec and 32,12 % respectively. Formula 5was the one fulfilling all tablet physical properties requirements and rendering release rateclose to the the theory as well as teophylline release which follow zero order kinetics.

Keywords: Teophylline, hydroksipropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, compression,factorial design

PENDAHULUAN

Penyakit asma merupakan salah satupenyakit yang masih banyak dijumpai dimasyarakat baik tingkat ringan maupunyang kronis (menahun). Sudah banyaksediaan obat asma dibuat baik yang ber-bentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi)dan aerosol. Namun demikian sebagianbesar sediaan berupa sediaan konvensiaonalyakni dosis pemakaian yang berkali-kalidalam seharinya. Dalam hal ini bentuksediaan lepas lambat (sustained-release) ataulepas terkontrol (controlled-release) lebihcocok dibandingkan bentuk sediaan kon-vensional.

Teofilin merupakan obat yang seringdigunakan dalam terapi asma. Teofilin me-miliki waktu paruh yang relatif pendek danindeks terapetik yang sempit yaitu 5 – 20µg/ml. Formulasi sediaan lepas lambatdiharapkan dapat menghasilkan konsen-

trasi obat dalam darah yang lebih seragam,kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuksediaan lepas lambat dapat menjaminkepuasan pasien terutama jika pasienkesulitan untuk mengkonsumsi obat secaraberulang selama serangan asma akut(Bayomi et al, 2001).

Polimer hidrofilik secara luas diguna-kan dalam formulasi bentuk sediaan lepaslambat (modified-release) peroral. Berbagaimacam polimer sintetik turunan selulosadiantaranya: etilselulosa (EC), hidroksi-profil metilselulose (HPMC), sodium-car-boxymetilsellulose (NaCMC), polimetil-metakrilat dan bahan–bahan alam sepertixanthan gum (XG), guar gum, chitosan;telah banyak digunakan dalam berbagaipenelitian. Dalam hal ini matrik hidrofilikakan mengembang (swelling) dan meng-alami erosi, kedua proses ini akan mengon-trol kecepatan pelepasan obat (Gohel &Panchal, 2002).


Hasil penelitian optimasi dari Sa´n-chez-Lafuente (2002) diperoleh dapatdiprediksikan profil pelepasan didanosindari tablet matrik, Huang (2005) pelepasanteofilin mengikuti kinetika orde nol denganmatrik HPMC-Na alginate. Hasil peneliti-an Rao et al (2001) menunjukkan bahwaperbandingan Na diklofenak : HPMC:NaCMC = 1 : 2 : 1 memberikan polapelepasan yang mendekati orde nol (nearzero-order release). Sedangkan perbanding-an Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934= 1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasanyang lebih cepat. Sedangkan hasil pene-litian Peh dan Wong (2000) menunjukkanbahwa perbandingan diltiazem HCl :HPMC atau xanthan gum : mikrokristalinselulosa = 3 : 3 : 4 memberikan polapelepasan yang mendekati produk reference(Herbesser 90 SR).

Tekanan kompresi merupakan salahsatu faktor yang dapat mempengaruhikualitas fisik maupun pelapasan zat aktifdari sediaan tablet. Pada umumnya semakinbesar tekanan kompresi maka tabletsemakin mampat, kekerasan tablet naiksehingga porositas tablet turun, akhibatnyapenetrasi air semakin sulit dan pelepasanzat aktif semakin sulit; menurut persamaanHiguchi porositas berpengaruh terhadappelepasan obat (Martin, dkk., 1993). De-ngan demikian, pada penelitian ini ditelitipengaruh tekanan kompressi terhadapkualitas fisik dan pola pelepasan teofilin darisediaan tablet matrik sustained release.

Tujuan penelitian ini adalah menge-tahui pengaruh tekanan kompresi danmasing–masing bahan (EC dan HPMC)serta interaksinya terhadap sifat fisik tabletmatrik sustained release teofilin dan polapelepasannya dan mendapatkan formulasediaan tablet matrik sustained release teo-filin yang optimum pada tekanan kompresi

serta perbandingan EC dan HPMC tertentuyang menghasilkan pola pelepasan teofilinyang mendekati orde nol.

METODE PENELITIAN

Alat dan BahanAlat yang digunakan dalam peneliti-

an sbb: Mesin tablet single punch (Korsch,Taiwan), corong stainless steel, stokesMonsanto hardness tester, friability tester, dis-integration tester (Vanguard), dissolution tester6 chamber (Vanguard, DC 6, USA),spektrofotometer UV-Vis (Genesys 10),stopwatch, cube mixer, dan alat–alat gelas.

Bahan-bahan yang digunakan dalampenelitian sbb: Teofilin (kualitas farmasi),etilselulosa (EC 20cP, Colorcon), HPMC(kualitas farmasi), magnesium stearat(kualitas farmasi), avicel PH 102 (kualitasfarmasi), kalium dihidrogen fosfat (analyti-cal grade, E.Merck), NaOH (analyticalgrade, E.Merck) dan akuades.

Formulasi Tablet lepas lambat TeofilinTeofilin dan komponen matrik (EC

dan HPMC) sesuai dengan komposisimasing–masing formula), dan avicel kemu-dian ditambahkan larutan pengikat PVP2% b/v, kemudian digranulasi sampaiterbentuk massa granul yang baik. Massagranul basah diayak dengan ayakan no 12mesh, kemudian dikeringkan dalam alatfluidized bed dryer, suhu 87oC, air flow 99interval waktu selama 8 menit. Setelahkering granul diayak denagn ayakan no 14mesh kemudian ditambahkan Mg stearatdicampur hingga homogen dalam cubemixer selama 5 menit.

Evaluasi Sifat Granul dan Tablet TeofilinEvaluasi granul meliputi: distribusi

ukuran partikel, fluiditas (waktu alir), dan


sudut diam. Sedangkan evaluasi sediaantablet meliputi: pemeriksaan keseragamanbobot tablet, kekerasan, kerapuhan, waktuhancur, keseragaman kandungan zat aktif,kecepatan pelepasan, DE dari data disolusi.Pengamatan partikel pada sediaan dilaku-kan dengan mengamati sediaan bawahmikroskop.

Uji disolusi sediaan lepas lambat teofilinUji disolusi sediaan lepas lambat

teofilin menggunakan alat disolusi modelUSP XXIII dengan pengaduk dayungdilakukan dengan cara sebagai berikut:a. Tablet sediaan lepas lambat teofilin

ditimbang dan dimasukkan ke dalamlabu disolusi dan dibiarkan tenggelamdalam medium dapar fosfat pH 7,4 (900ml) hingga ke dasar labu. Suhu per-cobaan dipertahankan berada dalamkisaran 37 ± 0,5 °C dengan kecepatanpengadukan 100 rpm dan jarakpengaduk dayung dari dasar adalah 2,5cm.

b. Uji disolusi dilakukan selama 6 jamdengan pengambilan sampel padamenit ke 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120,

150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360sebanyak 5,0 ml. Sampel yang diambildiganti dengan medium disolusi barudalam jumlah yang sama sehingga vol-ume medium disolusi tetap.

c. Sampel diukur serapannya pada spek-trofotometer ë max (271 nm), kemu-dian ditentukan kadar teofilin padatiap–tiap sampel dengan memasukkanserapan pada kurva baku

Cara Analisis HasilData yang diperoleh sifat fisik granul,

sifat fisik tablet dan data disolusi diolahdengan software Desain-Ease 7.1.6.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik GranulDistribusi Ukuran Partikel

Berdasarkan data pada diperolehbahwa hampir setiap formula cenderungmembentuk kurva distribusi normal.Namun pada formula 4 dan 7 terdapatjumlah partikel halus (fines) yang banyakhal ini dapat memberikan dampak padasifat alirnya. Perbedaan kurva distribusi

Formula

Bahan (mg) Teofilin

(mg) EC

(mg) HPMC (mg)

PVP (mg)

Tekanan kompresi (kg)

Avicel (mg)

Mg stearat (mg) 0,5%

1 250 20 20 0,4 5 144 2,20 2 250 180 20 0,4 5 144 2,97 3 250 20 180 0,4 5 144 2,97 4 250 180 180 0,4 5 144 3,80 5 250 20 20 0,4 15 144 2,20 6 250 180 20 0,4 15 144 2,97 7 250 20 180 0,4 15 144 2,97 8 250 180 180 0,4 15 144 3,80

Tabel 1. Formula Tablet Matriks Sustained Release Teofilin dengan Matrik EC dan HPMCdengan Perbedaan Tekanan 20


ukuran partikel pada masing-masing for-mula tentunya dipengaruhi oleh komposisiformula.

Waktu alir granulSemua formula telah memenuhi

persyaraan sifat alir yang baik, yakni dalam100g granul waktunya kurang dari 10detik.

Berdasarkan perhitungan optimasidiperoleh persamaan optimasi fluiditasgranul dalam satuan waktu sbb:

Y = 8.23 + 0.19 A + 0.10 B + 0.59 C- 0.27 AB

Berdasarkan data optimasi padagambar 1 menunjukkan terdapat interaksinegatif antara matrik HPMC dengan EC

terhadap fluiditasnya, hal ini justru ber-pengaruh baik terdapat sifat alirnya,semakin kecil waktu alir semakin baik flui-ditasnya.Sudut diam granul

Berdasarkan data semua formulatelah memenuhi sudut diam yang baikberdasarkan teori Fonner, 1981 yaknikurang dari 40o. Hal ini selaras dengan datawaktu lairnya, dengan demikian akanmemudahkan dalam penabletan.

Berdasarkan perhitungan optimasidiperoleh persamaan optimasi sudut diamgranul adalah sbb:

Y = 34.25+0.000 A + 0.75 B + 1.25C - 0.50 AB

Berdasarkan data optimasi pada

Design-Ease® Software

Fluiditas9.92

6.58

X1 = A: HPMCX2 = B: EC

Actual FactorC: Tekanan Kompresi = 10.00

20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Fluiditas

A: HPMC

B: E

C

8.008.00

8.00

8.13

8.40

7.85

7.73

8.32

8.32

8.27

8.27

8.33

8.33

Gambar 1. Contour Plot Hubungan Antara HPMC dan ECterhadap Waktu Alir Granul (dt)


gambar 2 menunjukkan terdapat interaksinegatif antara matrik HPMC dengan ECpada tekanan kompresi 10 kg terhadapfluiditasnya, hal ini justru berpengaruh baikterdapat sifat alirnya, semakin kecil waktulair semakin baik fluiditasnya.

Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik TabletTeofilin

Pemeriksaan sifat fisik tablet ber-tujuan untuk mengetahui tablet yangdihasilkan memenuhi persyaratan sehinggaakan menghasilkan mutu tablet yang baik.Pemeriksaan sifat fisik tablet teofilinmeliputi: keseragaman bobot, kekerasantablet, waktu hancur tablet dan kerapuhan.

Keseragaman bobot tabletHasil penelitian menunjukkan bah-

wa tablet untuk semua formula memilikikeseragaman bobot yang baik karenamempunyai harga CV < 5 %. Persyaratanbaku untuk tablet tidak bersalut dengan

bobot rata-rata lebih dari 300 mg adalahditimbang satu persatu tidak boleh lebihdari dua tablet yang bobotnya menyimpanglebih dari 5 % dan tidak boleh satupun tab-let yang bobotnya menyimpang dari 10 %dari bobot rata-ratanya (Anonim, 1979).Data hasil perhitungan menunjukkanbahwa tidak ada satupun tablet yangmenyimpang dari persyaratan sehinggasemua formula mempunyai keseragamanbobot yang memenuhi persyaratan dalamFarmakope Indonesia edisi III.

Berdasarkan perhitungan optimasidiperoleh persamaan optimasi keseragamanbobot (CV) adalah sbb:

Y= 1.15 - 0.14 A + 0.29 B + 0.24 C -0.24 AB - 0.17 AC + 0.11 BC -0.29 ABC

Berdasarkan kurva contour plot,maka terlihat bahwa terdapat interaksiantara dua matrik HPMC, EC dan tekanan

Gambar 2. Contour Plot Hubungan Antara HPMC dan EC terhadapSudut Diam (Derajat)


Sudut Diam37

32



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Sudut Diam

A: HPMC

B: E

C33.4

33.8

34.3

34.7

35.1

34.2

34.4


kompresi terhadap harag CV-nya. Terlihatbahwa pada konsentrasi HPMC rendahdan EC rendah sangat mempengaruhi hargaCV; sedangkan pada konsentrasi masing-masing tinggi kombinasi kedua matrik tidaksaling berpengaruh terhadap harga CV-nya.Tekanan kompresi berinteraksi negatifdengan HPMC dan berintraksi positifdengan EC, kombinasi ketiganya memberi-kan interkasi negatif, berati kombinasimatrik, dan tekanan kompresi memberikanhasil CV yang semakin kecil (semakin baik).

Kekerasan tabletPada penelitian ini tekanan kompresi

tablet merupakan dikendalikan untuk for-mula 1-4 dengan kekerasan level bawah (5kg) dan formula 5-8 dengan kekerasan levelatas (15 kg). Nampak dari gambar 4 bahwamasing-masing formula telah memenuhiketentuan tersebut. Berdasarkan per-hitungan optimasi diperoleh persamaanoptimasi kekerasan tablet adalah sbb:

Y = 10.43 - 2.38 A + 0.20 B + 2.35 C- 2.30 AB - 0.050 AC - 2.63 BC -0.23 ABC

Berdasarkan perhitungan optimasipada gambar 4, terdapat interaksi negatifyang sangat kuat antara matrik HPMCdengan EC terhadap kekerasan tablet,terlihat bahwa EC sangat berpengaruh ter-hadap kekerasan tablet dibanding HPMC.Penambahan HPMC dapat meningkatkankekerasan tablet pada HPMC dibawah 100mg sedangkan pada level HPMC diatas 100mg justru menurunkan kekerasan tablet.Kombinasi dua matrik dengan tekanankompresi terjadi interaksi negatif, berartimenurunkan kekerasan tablet.

Kerapuhan tabletTablet yang mudah menjadi serbuk

(cracking), menyerpih, dan pecah akanmenimbulkan variasi pada berat dan kese-ragaman isi tablet. Tablet yang baik mem-

Gambar 3. Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan kompresi 10 kgterhadap keseragaman bobot tablet (CV%)


CV2.63

0.72



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00CV

A: HPMC

B: E

C

0.94

1.11

1.29

1.47

1.64


punyai nilai kerapuhan tidak lebih dari 1%(Parrott, 1971).

Berdasarkan data semua formulatelah memenuhi persyaratan kerapuhanyang baik yakni kurang dari 1%, kecualipada formula 2 dan 3. Pada umumnyakerapuhan tablet sangat dipengaruhi olehkekerasan tablet, apabila dihubungkandengan data kekerasan tablet terlihatbahwa formula 2 dan 3 merupakan formulayang paling tidak keras yakni 5,0 dan 5,4.

Berdasarkan perhitungan optimasidiperoleh persamaan optimasi kekerasantablet adalah sbb:

Y = 0.60 + 0.091A + 0.039B - 0.036C+ 0.11AB – 0.006AC + 0.31BC +0.19ABC

Berdasarkan perhitungan optimasipada gambar 5, terdapat interaksi positif

antara matrik HPMC dengan EC terhadapkerapuhan tablet, terlihat bahwa ECsangat berpengaruh terhadap kerapuhantablet. Penambahan HPMC dibawah 70mg dapat menurunkan kerapuhan tabletpada HPMC, namun penambahan lebihbanyak justru dapat meningkatkan ke-rapuhan tablet, hal ini senada dengankekerasan tablet. Tekanan kompresi ber-interaksi negatif dengan HPMC, semakintinggi tekanan kompresi maka dapatmenurunkan kerapuhan tablet. Kombinasidua matrik dengan tekanan kompresiberinteraksi positif berarti menaikkankerapuhan tablet, berarti kurang baik.

Data waktu hancur tabletSemakin cepat tablet hancur maka

akan semakin cepat pula disolusi obat kedalam mediumnya. Hasil waktu hancur tab-let teofilin seperti terlihat pada tabel 2 sbb:

Gambar 4. Contour Plot Pengaruh Matrik HPMC dan EC pada TekananKompresi 10 kg terhadap Kekerasan Tablet


Kekerasan tablet15.3

5



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Kekerasan tablet

A: HPMC

B: E

C

7.5

9.1

10.6

12.2

13.7

10.0

11.3


Berdasarkan data pada tabel 2 makanampak jelas bahwa formula 1 dan 2 waktuhancurnya paling cepat. Waktu hancur bisadipengaruhi oleh kekerasan tablet juga for-mula penyusunnya. Pada data waktu han-cur tidak bisa dibuat optimasinya karenadatanya tidak bisa diolah. Pada umumnyasediaan tablet lepas lambat diharapkantidak mudah hancur, namun mengembang(swelling) atau mempertahan bentukdalam waktu sampai akhir disolusi.

Hasil Pembuatan Kurva Baku TeofilinHasil pengukuran panjang gelom-

bang maksimum adalah 271 nm dengan

absorbansi sebesar 0,685 A (data lampiran1a). Pembuatan kurva baku dalam mediumdisolusi dapar phosfat pH 7,4 didapatkanharga koefisien korelasi (r) = 0,999 danapabila dibandingkan dengan harga r tabelpada n = 4 (n-2) dengan taraf kepercayaan95 % adalah sebesar 0,950 maka dapatdisimpulkan bahwa harga r hitung > dari rtabel sehingga diperoleh persamaan garislinier. Persamaan kurva baku Y = 0,544x+ 0.005 dengan harga r2 = 0,999

Hasil Pemeriksaan Keseragaman Kan-dungan Tablet

Obat–obat berbentuk tablet dengan

Gambar 5. Contour Plot Pengaruh Matrik HPMC dan EC pada Tekanan Kompresi 10 kgterhadap Kerapuhan Tablet

Tabel 2. Hasil Pemeriksaan Waktu Hancur Tablet Lepas Lambat Teofilin


Kerapuhan tablet1.3

0



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Kerapuhan tablet

A: HPMC

B: E

C

0.50

0.57

0.57

0.64

0.71

0.78

Keterangan TT: tak terhitung

Replikasi Formula 1 2 3 4 5 6 7 8

Rerata (menit) 61,7 38,7 > 120 >200 141,0 234,0 > 200 >211

SD 11,5 16,3 TT TT 33,3 6,0 TT TT


dosis lebih besar dari 324 mg, kisaran kadarresmi yang diperbolehkan adalah tidakkurang dari 95 % dan tidak boleh lebih dari105 % dari jumlah yang tercantum padaetiket (Lachman dkk, 1994). Jika kese-ragaman kandungan obat teofilin darimasing-masing tablet yang dihasilkandalam satu batch jauh berbeda maka dosisdan efek terapi dari masing-masing tabletjuga berbeda.

Berdasarkan perhitungan optimasidiperoleh persamaan optimasi keseragamankandungan tablet adalah sbb:

Y = 272.39 + 0.18 A + 1.48 B - 0.83C - 0.60 AB - 3.64 AC + 0.69 BC+ 1.96 ABC

Hasil contour plot keseragamankandungan teofilin seperti pada gambar 6.

Berdasarkan perhitungan optimasipada gambar 6, nampak bahwa terjadiinteraksi pengaruh matrik dan tekanankompresi terhadap keseragaman kandung-an tablet. Penggunaan EC konsentrasidibawah 100 mg berinteraksi negatifdengan HPMC, semakin banyak HPMCmaka menurunkan kadar teofilin. Namunpenggunaan EC pada konsentrasi 130 mgke atas dapat meningkatkan kadar teofilindalam sediaan. Tekanan kompresi ber-interaksi negatif dengan HPMC, semakintinggi HPMC maka keseragaman semakinturun, namun tekanan kompresi berinte-raksi positif dengan dengan EC. Kombinasidua matrik dan tekanan kompresi ber-interaksi positif, dengan demikian ber-akhibat baik terhadap keseragaman kadarteofilin.


Keseragaman kandungan teofilin278.81

264.57



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Keseragaman kandungan teofilin

A: HPMC

B: E

C

270.82

271.51

272.20

272.89

273.58

Gambar 6. Contour Plot Pengaruh Matrik HPMC dan EC pada Tekanan Kompresi 10 kgterhadap Keseragaman Kandungan Tablet


Hasil Disolusi Tablet Lepas Lambat TeofilinProfil, mekanisme dan kinetika pelepasanteofilin dari tablet

Uji disolusi teofilin dari sediaan tab-let lepas lambat dilakukan secara in vitro,hal ini dilakukan untuk memprediksi polapelepasan obat secara in vivo. Disolusi jugamerupakan suatu evaluasi terhadapperanan eksipien pada pelepasan zat aktifdari sediaan sesuai tujuan pembuatan tab-let. Uji disolusi ini dilakukan untukmenggambarkan proses melarutnya suatuobat. Uji disolusi menggunakan mediumdapar fosfat pH 7,4 yang mana bertujuanuntuk meminimalisir pengaruh pelepasanzat aktif maupun bahan tambahan lainnyadari perubahan keasaman atau kebasaan.

Lapidus dan Lordi (1969) menge-mukakan bahwa hubungan antara banyak-nya obat lepas dan waktu adalah linear apa-bila mekanisme pelepasan obat dikontrololeh erosi matriks dan hubungan antarbanyaknya obat lepas dari matriks dan akarwaktu adalah linear apabila mekanismepelepasan obat itu dikontrol oleh difusimelewati matriks.

Dari hasil perhitungan tabel 6 ter-lihat harga koefisien korelasi (r2) dari kurva

hubungan antara persen teofilin terdisolusiterhadap waktu dan akar waktu dibanding-kan dengan harga r tabel pada n = 13 (n-2) dengan taraf kepercayaan 95 % adalahsebesar 0,553. Semua formula mempunyaiharga r hitung > dari r tabel, dengan demi-kian semua formula (keculai formula 1)diperoleh persamaan garis yang linier.

Berdasarkan persamaan menurutRitger dan Peppas, maka diperoleh hargan = 0,553, dengan demikian dapat di-simpulkan bahwa mekanisme pelepasanteofilin dari tablet mengikuti mekanismepelepasan difusi Fick. Mekanisme pelepas-an difusi lebih dominan, hal ini terlihat darihubungan persen teofilin terdisolusi sebagaifungsi akar waktu yang lebih linear dari-pada sebagai fungsi waktu (erosi).

Kecepatan pelepasan teofilin dari matrikKecepatan pelepasan teofilin dari

matrik dapat dihitung berdasarkan hargaslope kurva pelepasan teofilin (mg) ter-hadap fungsi waktu.

Penentuan berat zat aktif didasarkanpada pendekatan farmakokinetika tubuh,jika diketahui kadar teofilin yang mem-berikan efek (Cp) adalah 15 µg/ml, Vd =

Formula

Persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap Harga (R2)

R Tabel Linieritas

Waktu Akar waktu Waktu Akar waktu Waktu

Akar waktu

1 y = 0,201x + 43,56 y = 4,952x + 19,38 0,550 0,721

0,553 (n=13-2), dengan p

95%

Non Linier Linier

2 y = 0,208x + 79,25 y = 4,570x + 60,52 0,912 0,947 Linier Linier

3 y = 0,226x + 12,64 y = 4,828x - 6,144 0,994 0,976 Linier Linier






Tabel 3. Data Persamaan Kurva Kadar Teofilin Terdisolusi (%) dan Harga Linieritasnyaterhadap Waktu dan Akar Waktu


31,5 Liter, t1/2 eliminasi = 7,5 jam (Ke =0,0924/jam) dan bioavailabilitasnya (F) =80 %, maka rate out teofilin adalah:Kro = Cp x Ke x Vd = 15 µg/ml x 0,0924

jam-1 x 31,5 L= 15 µg/ml x 0,0924 jam-1 x 31500 ml

= 43.659 µg/jam = 43,659 mg/jam

Longer dan Robinson (1990) me-ngemukakan bahwa kinetika pelepasan

tablet lepas lambat diharapkan mengikutikinetika orde nol. Dimana jumlah obatyang dilepas oleh sediaan dan masuk kedalam medium adalah linier dengan waktu.Hal ini berarti pelepasan obat secarakonstan sehingga dapat diperkirakanjumlah obat yang dilepaskan dari sediaanselama waktu tertentu.

Pada gambar 7 kurva persen terdi-solusi dari teofilin semua formula, kecuali

Gambar 7. Kurva Pelepasan Kadar Teofilin Terdisolusi (mg)terhadap Akar Waktu (menit)

Tabel 4. Data Persamaan Kurva Kadar Teofilin Terdisolusi (mg) danKecepatan Pelepasan terhadap Waktu

Formula Persamaan kurva Harga R2 Kecepatan pelepasan

teofilin mg/menit Kecepataan pelepasan

teofilin mg/jam

1 y = 0,535x + 115,9 R² = 0,550 0,535 32,10

2 y = 0,580x + 220,9 R² = 0,912 0,580 34,80

3 y = 0,609x + 34,14 R² = 0,994 0,609 36,54

4 y = 0,580x + 42,82 R² = 0,962 0,580 34,80

5 y = 0,642x + 7,049 R² = 0,998 0,642 38,52

6 y = 0,557x + 7,458 R² = 0,983 0,557 33,42

7 y = 0,464x + 17,07 R² = 0,984 0,464 27,84

8 y = 0,448x + 19,19 R² = 0,982 0,448 26,88


formula 1 mempunyai korelasi yang linierkarena r hitung lebih besar dari r tabel yaitu0,553 untuk n = 13 (n-2), p = 0,95. Hubu-ngan linier pada persamaan garis kurvapada gambar 7 menunjukkan kinetikapelepasan teofilin dengan matriks HPMCdan EC mengikuti orde nol.

Berdasarkan hasil tabel 4 perhitung-an kecepatan pelepasan teofilin denganperhitungan pendekatan farmakokinetikatubuh rate out teofilin (Kro) sebesar 43,659mg/jam; maka formula yang palingmendekati adalah formula 5 yakni sebesar38,52 mg/jam.

Hasil perhitungan persamaan opti-masi kecepatan pelepasan teofilin dari tabletadalah sbb:

Y= 33.10 +1.79 A + 1.32 B - 1.93 C -0.54 A B + 2.02 A C - 0.30 BC +1.08 ABC

Berdasarkan perhitungan optimasipada gambar 22, nampak bahwa terjadiinteraksi antara kedua matrik dan tekanankompresi terhadap kecepatan pelepasanteofilin. Matrik HPMC dan EC berinteraksinegatif yang cukup besar (-0.54), hal iniberakti kombiai keduannya dapat menu-runkan kecepatan pelepasan teofilin.Tekanan kompresi berinteraksi positifdengan HPMC dan berinteraksi negatifdengan EC. Kombinasi dua matrik dantekanan kompresi memberikan inetraksiyang sangat besar terhadap kecepatanpeleapasan teofilin dari matrik.

Dissolution efficiency (DE360)Harga DE360 menunjukkan kemam-

puan pelepasan obat selama 360 menitsecara kumulatif.

Berdasarkan data bahwa harga DEsemakin turun dari formula 1 menuju for-

Gambar 8. Contour Plot Hubungan Matrik HPMC dan EC pada Tekanan Kompresi 5 kgterhadap Kecepatan Pelepasan Teofilin


Kecepatan pelepasanDesign Points38.52

26.88



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Kecepatan pelepasan

A: HPMC

B: E

C

32.7

34.6

36.6

33.1


mula 8. Harga DE ini sangat kaitan denganbentuk kurva disolusinya, semakin besarpersen terdisolusinya maka harga DE jugasemakin besar. Terlihat bahwa pada formula2 dan 1 DE sangat besar, hal ini sangatsesuai bila dilihat kurva disolusinya bahwakeduanya sangat cepat terdisolusi.

Hasil perhitungan persamaanoptimasi harga DE360 teofilin dari tablet sbb:

Y = 32.12 + 4.68A - 6.70B - 9.56C -1.06 AB - 1.93 AC + 8.61 BC +2.97 ABC

Berdasarkan hasil perhitungan opti-masi pada gambar 9, nampak bahwa terjadiinteraksi negatif HPMC dengan EC, berartikombinasi keduanya dapat meurunkan

harga DE. Tekanan kompresi berinteraksinegatif dengan HPMC dan berinteraksisangat positif dengan EC. Kombinasi duamatrik dan tekanan kompresi berinteraksipositif, dengan demikian kombinsi ketiga-nya memberikan kenaikan harga DE.

Hasil Perhitungan Optimasi denganDesain Factorial

Perhitungan optimasi dari berbagairespon yang telah dilakukan kemudiandilakukan pembobotan maka diperolehhasil Desirability pada tekanan kompresi 5sebagaimana terlihat pada gambar 10 sbb:

Berdasarkan contour plot maka di-ketahui nilai desirability prediksinya adalah0.506


Harga DE67.63

19.8



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Harga DE

A: HPMC

B: E

C

27.77

35.74

43.72

32.12

24.25

40.86

Gambar 9. Contour Plot Hubungan HPMC dan EC pada Tekanan Kompresi10 kg terhadap Kecepatan Pelepasan Teofilin


Gambar 10. Contour Plot Hubungan HPMC, EC pada Tekanan Kompresi 5 kgterhadap Prediksi Nilai-nilai Optimum Masing-masing Respon


Overlay Plot

Design Points



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Overlay Plot

A: HPMC

B: E

C

Kerapuhan tablet: 1

Keseragam 0.882367Harga DE: 45.6298Fluiditas: 7.66081Sudut Diam:32.8808Kerapuhan t0.704487Kecepatan 34.7489Kekerasan t7.24654Keseragam 273.78X1 113.25X2 85.70

Gambar 11. Contour Plot Formula Optimum dari Berbagai Kombinasi HPMC, ECpada Tekanan Kompresi 5 kg


DesirabilityDesign Points1

0



20.00 60.00 100.00 140.00 180.00

20.00

60.00

100.00

140.00

180.00Desirability

A: HPMC

B: E

C

0.085

0.085

0.1690.254

0.339

0.339

0.423

0.423

0.496

0.4780.460

0.505

Prediction 0.506


Tabel 5. Hasil Prediksi Optimasi Formula Sediaan Lepas Lambat Teofilin

SIMPULAN

Berdasarkan perhitungan data-datamaka dapat dibuat kesimpulan sebagaiberikut.

Kombinasi tekanan kompresi denganmatrik HPMC dan EC dapat mempe-ngaruhi sifat fisik tablet dan pola pelepasanteofilin. Kombinasi ketiganya memberikaninteraksi pada masing-masing respon uji.Formula optimum sediaan tablet matriksustained release teofilin berupa area wilayahyang cukup luas, sebagai contoh pada

Faktor Level Satuan

A:HPMC 100 mg

B:EC 100 mg

C:Tekanan Kompresi 10 kg

Respon Prediksi Satuan

Fluiditas (waktu alir) 8,23 detik

Sudut Diam 34,25 derajat

Keseragaman bobot (CV) 1,15 %

Kekerasan tablet 10,43 kg

Kerapuhan tablet 0,60 %

Keseragaman kandungan teofilin 272,39 mg

Kecepatan pelepasan 33,10 mg/dt

Harga DE 32,12 %

tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg danHPMC 100 mg menghasilkan prediksirespon fluiditas, sudut diam, keseragamanbobot (CV), kekerasan, kerapuhan, kese-ragaman kandungan, kecepatan pelepasandan harga DE berturut-turut 8,23 dt;34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5merupakan formula yang memenuhi semuapersyaratan sifat fisik tablet dan yang meng-hasilkan kecepatan pelepasan mendekatiteori dan pola pelepasan teofilin yang men-dekati orde nol.

DAFTAR PUSTAKA

Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., El-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient Interaction inthe Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In Vitro and In Vivo Evaluation,Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 27(6),499 – 506

Bodmeier, R., Siepmann, J., 1999, Nondegradable Polymer For Drug Delivery, dalamMathiowitz, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol I, A Wiley – IntersciencePublication, Canada, 666 – 672


Carla Sa´nchez-Lafuente, Sandra Furlanetto, Mercedes Ferna´ndez-Are´valo, Josefa Alvarez-Fuentes, Antonio M. Rabasco, M. Teresa Faucci, Sergio Pinzauti, and Paola Mura,2002, Didanosine extended-release matrix tablets: optimization of formulationvariables using statistical experimental design, International Journal of Pharmaceutics,Elsevier, 237 , 107–118

Gohel, M.C., and Panchal, M.K., 2002, Novel Use of Similarity Factors f2 and Sd for theDevelopment of Diltiazem HCl Modified-Release Tablets Using a 32 Factorial Design,Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 28(1),77 – 87

Lapidus, H., and Lordi, N.G., 1969, Drug Release from Compressed Hydrophylic Matrics,J.Pharm Sci.,1929-1930.

Lowman, A., and Peppas, N.A., 1999, Hydrogels, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Vol I, A Wiley – Interscience Publication, Canada, 405

Peh, K.K., Wong, C.F., 2000, Application of Similarity Factor in Development of Controlled-Release Diltiazem Tablet, Drug Development and Industrial Pharmacy, MarcelDekker Inc., New York, 26(7), 723 – 730

jurnal teofilin

Documents

Transcript of jurnal teofilin