Post on 25-Feb-2018
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
1/16
1
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
2/16
Nu se cunoatecu sigurancauza careprovoacboala Alzheimer, dar este posibil sexiste maimulte cauze care concurla apariiabolii.
Factori de risc:
- Vrsta naintat este factorul de risc cel mai important, dar nu exist nicio dovad c boalaAlzheimer ar fi cauzatde procesul biologic de mbtrnire. - Factori nocivi pentru aparatul cardio-vascular: diabetul, HTA, nivel crescut de colesterol,
fumatul (presupunerea c nicotina ar fi protectiv mpotriva bolii Alzheimer s-a doveditnefondat). [Nicotina este una din cauzele aparitiei bolii].
- Nivel crescut de homocistein n snge, asociat cu un nivel sczutde vitaminB12 i acidfolic.
- Expunerea la metale uoare(de ex. deodoranicu aluminiu), presupunere care nu este unanimacceptat. Aluminiul, cu efecte neurotoxice, se gsete adesea n cantiti mari n creierelebolnavilor decedaicu demenAlzheimer, dar nu se poate dovedi o relaiecauzal.
- Traumatisme cranio-cerebrale grave repetate. - Unele bacterii (Chlamidii) iunele virusuri (slow-virus) ar favoriza formarea deplciamiloide
senile. Factori genetici: Boala Alzheimer este n legtur cu cromozomii 1, 14 i 21 (trisomia 21
reprezintcauza sindromului Down), dar este posibil sexiste ialte legturicromozomiale; Recent (2010) s-a descoperit c deja n copilrie ar exista modificri n creier, care ar indica
probabilitatea apariieimai trziu a bolii Alzheimer. Creierul acestor persoane conineun numrcrescut de celule hiperploide (celule cu mai multe perechi de cromozomi n diverse combinaii),care ar contribui la moartea celularn creierul bolnavilor cu morbul Alzheimer.
Apolipoproteina E (APOE) din cromozomul 19 pare a fi un factor predispozant de risc geneticcel mai tipic. APOE are rol in transportul colesterolului in sange.
2
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
3/16
Exist trei ipoteze majore pentru a explica mecanismul de apariie a boliiAlzheimer:
1. Ipoteza colinergic:
Din punct de vedere biochimic este o tulburare a sistemului cerebral deneurotransmitere colinergic, i anume o diminuare a sintezeineurotransmitorului acetilcolin, datorit reducerii enzimei colin-acetilaz,indispensabil acestui proces de sintez. Acest deficit este constatat tocmai nformaiilecerebrale interesate n funciunilecognitive, cum ar fi nucleul bazal allui Meynert. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus terapia cu inhibitori aicolinesterazei (enzim care scindeaz acetilcolina) pentru a se menine astfel o
activitate crescut a neurotransmiterii colinergice inter-neuronale n regiuniledeficitare.
3
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
4/16
2. Ipoteza alterriiiacumulriide protein"tau:
Ghemurile neurofibrilare patologice din interiorul neuronilor sunt constituite dinagregate deprotein"tau", datoritunui proces de hiperfosforilare. Nu este nsclar dac acest proces are un rol cauzal n apariia bolii sau este de natursecundar.
3. Ipoteza acumulriide beta-amiloid: Beta-amiloiduleste opeptidce rezultdintr-oproteinprecursoare, Amyloid-
Precursor-Protein (APP), inseratpe membrana celular. Beta-amiloidul, n form oligomeric insolubil, este citotoxic i altereaz
homeostazia ionilor de calciu, inducnd astfel procesul de apoptoz (moartecelularprogramat). Este de notat c ApoE4, factorul genetic de risc majorpentru apariiabolii Alzheimer familiale, favorizeazproducian exces de beta-amiloid, nainte de apariiaprimelor simptome deboal. Blocarea producieidebeta-amiloid constituie un obiectiv al cercetrilorprivind terapia patogenic abolii.
Obieciaprincipal adus ipotezei depozitrii fibrilelor proteice de -amiloid(A) rezult din faptul c nu s-a putut constata o corelaie ntre amploareancrcriicu "plci"de amiloid igravitatea demenei.
Observaii recente au artat o alterare progresiv a unor sinapse n regiunileafectate primordial de boal. Rezultatele unor cercetri actuale sugereaz cmecanismul apoptoic ar avea labazpierderea legturiidintre depozitarea de Ai fenomenul de proteoliz a substanei "tau", proces pus n eviden nc dinstadiile precoce ale bolii.
4
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
5/16
Deinu existncun tratament eficace care svindece boala Alzheimer, o serie
de mijloace sunt folosite pentru a mbunti calitatea vieii bolnavului i a-imeninepe ct posibil activitatea n familie isocietate.
Tratamente simptomatice:
Se recomandmodificarea comportamentului ia dispoziieiafective (strile dedepresie) cu medicamente psihotrope, pentru a diminua anxietatea, agresivitateasau strile de agitaie. Medicamentele cu aciune puternic (neuroleptice,benzodiazepine cu aciune ndelungat) sunt ns de evitat, datorit efecteloradverse sau paradoxale.
5
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
6/16
6
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
7/16
Pnn prezent nu se cunosc mijloace sigure de prevenire a demeneide tip Alzheimer.Se studiaz posibilitatea ca anumite msuri s reduc riscul de apariie a bolii sau sntrzie dezvoltarea ei.
Se pare c meninerea unei activiti intelectuale continue ar diminua riscul dembolnvire,dar nu existdovezi sigure n aceastprivin. Totui,anumite activiticacititul cu regularitate al unei cri sau al ziarului i revistelor, rezolvarea rebusurilor,mersul la teatru sau concerte, participarea la diverse activitisociale sunt de recomandatpersoanelor dup ieirea la pensie. Privirea ndelungat, pasiv, a emisiunilor de
televiziune ar avea dimpotrivefect duntor. Se recomand suficient micare, alimentaie raional cu o cantitate ridicat de
legume ifructe bogate n vitaminC, n combinaiecu administrarea unor doze ridicatede vitaminE (cu efect antioxidant), grsimicu procent ridicat de acizi grainesaturai,renunarela fumat etc. Vitamina E
Un studiul de 2 ani cu vitamina E in boala Alzheimer, arata o ntrziere semnificativndeclinul funcional i posibilitatea de plasare in ingrijire medicala la domiciliu,comparativ cu placebo iselegilina, prin efectul suantioxidant;
Anumite medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroide (indometacin, ibuprofen,naproxen, aspirina) precum i medicamentele folosite pentru scderea nivelului decolesterol seric (statine), ar scdeariscul de apariieal bolii Alzheimer, dar nu existnc
studii edificatoare care sdemonstreze n mod cert aceste observaii. Trebuie sse ia nsn consideraieiposibilitatea efectelor adverse ale acestor preparate medicamentoase.7
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
8/16
DCI DC Efecte terapeutice
Donezepil
Inhibitor de acetilcolin-
esteraza
Aricept Intrzie/ ncetineste simptomele AD
Iipierde efectul n timp
Indicat in formele uoar, moderatisever
Nuprevine sau vindeca AD
Galantamine
Inhibitor de acetilcolin-
esteraza
Razadyne,
Reminyl
Este folosit pentru a preveni sau ncetini simptomele AD
Iipierde efectul n timp
Indicat in formele usoare pana la moderate AD
Forme farmaceutice: comprimate sau plasture
Nuprevine si nu vindeca AD
Rivastigmine
Inhibitor de acetilcolin-
esteraza
Exelon Intrzie/ncetineste simptomele AD Iipierde efectul n timp
Indicat in formele usoare pana la moderate AD
Forme farmaceutice: comprimate sau plasture
Nuprevine si nu vindeca AD
Tacrine
Inhibitor de acetilcolin-
esteraza
Cognex In SUA a fost retras in 2013: balanta beneficiu-risc nefavorabila
Memantina
Antagonist al
receptorilor NMDA
Ebixa,
Namenda
Intrzie/ncetineste simptomele AD
Iipierde efectul n timp
Indicat in formele moderate pana la severe AD
Uneori se asociaza cu Aricept, Exelon Nu revine si nu vindeca AD 8
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
9/16
ALTI AGENTI - SIMPTOMATICI
Citalopram Celexa Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,
insomnia
Intervalpana la eficienta terapeutica: 4pnla 6
sptmniValproat de sodiu Depakine Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,
depresia si anxietatea
Sertraline Zoloft Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,
insomnia
Intervalpana la eficienta terapeutica: 4pnla 6
sptmni
Oxcarbazepine Trileptal Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,
depresia si anxietatea
Carbamazepine Tegretol Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,depresia si anxietatea
Mirtazepine Remeron Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,
insomnia
Intervalpana la eficienta terapeutica: 4pnla 6
sptmni9
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
10/16
DCI DC Alzheimer Anul
aprobarii
1. Tacrine Cognex Moderat 1993- retrasin SUA in2013
2. Donezepil Aricept Toate stadiile 1996
3. Rivastigmine Exelon Toate stadiile 2000
4. Galantamine Reminyl,
Razadyne
Moderat 2001
5. Memantine Ebixa,Namenda
Moderat lasever
2003
10
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
11/16
- CLORHIDRATUL DE DONEPEZIL (ARICEPT)
- RIVASTIGMINA (EXELON)
- GALANTAMINA (REMINYL, NIVALIN, RAZADYNE)
- TACRINE
11
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
12/16
MEMANTINA (AXURA, EBIXA) Existenaunei excitotoxiciti n sistemul neuronal glutamatergic la pacieniicu boal
Alzheimer a determinat introducerea unui tratament cu antagoniti ai receptorilorneuronali NMDA (N-metil-D-aspartat).AXURA, EBIXA, NAMENDA; 3,5-dimetil-adamantan-1-amina:
Memantina este primul medicament
dintr-o nouclasin tratamentul bolii
Alzheimer care acioneaz asupra sistemului glutamatergic prin blocarea receptorilorNMDA.
A fost sintetizat pentru prima datde Eli Lilly n 1968.
Memantine este aprobat de ctre FDA i EMEA pentru tratamentul bolii Alzheimer,forma moderata pana la severa i a primit recent o recomandare din Marea Britaniepentrupacieniicare nu reactioneaza la alte tratamente.
12
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
13/16
1. Memantina este un antagonist necompetitiv ai receptorilor NMDA
glutamatergici; prin legarea de receptorul NMDA, inhiba afluxul prelungit de ioniCa2+, n special extrasinaptic, care constituie baza excitotoxicitatii neuronale;contribuie la atenuarea afectiuni neurologice suplimentare, din dementa vasculara(VD) i boala Parkinson (PD), astfel ca blocheaz receptorii glutamat NMDAconducand la normalizarea sistemului glutamatergic i ameliorarea deficitelorcognitive ide memorie;
2. Acioneazca un antagonist competitiv al receptorilor serotoninici 5-HT3;
3. Antagonist competitiv fata de receptorii de baznicotinici neuronali (nAChR),cu eficienta similara NMDA i5-HT3, ceea ce explica efectul asupra imbunatatiriiactivitatilor cognitive in tratamentul cronic cu memantina.
13
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
14/16
Terapiile curente pentru boala Alzheimer (AD) sunt simptomatice cu un impactlimitat asupra bolii propriu-zise. Tratamentul incetineste dar nu opreste
progresia bolii; Acumularea de amiloid peptide (Ap), este un proces esenialn evolutia bolii
Alzheimer. Amiloidul este generat prin scindarea enzimatic a proteineiprecursoare a amiloidului (APP) cu formarea ulterioar de oligomeri de Aptoxice i fibrile de amiloid, care sunt in cele din urma depuneri sub forma de
placi in creier.
14
Solanezumab este un anticorp monoclonal conceput pentru a reduce nivelul debeta-amiloid de la nivel central: se leagde beta-amiloid, prevenind formarea de
plci; transporta excesul de beta-amiloid de la nivelul creierului. Mai multe studii sunt n curs de desfurare cu scopul de a determina dac
solanezumab mbuntete functiile de cunoatere (gandire si memorie). Seprocedeaza la scanarea creierului prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET)pentru a determina nivelurile de beta-amiloid in creier.
Acest medicament este nc n cercetare pentru evaluarea eficacitatii sale inAlzheimer.
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
15/16
AADvacC1: Utilizarea unui vaccin (imunoterapie activ) este preconizat pentru tratareabolnavilor deja diagnosticaiinu n scop profilactic.
S-a pornit de la ideea antrenrii sistemului imunitar n a recunoate i combate, prinstimularea produciei de anticorpi specifici, depozitele de beta-amiloid avnd propietiantigenice. Acest vaccin stimuleaza sistemul imunitar al organismului pentru a ataca oformanormala proteinei tau care destabilizeazstructural neuronii.
Daca va avea succes, acesta are potentialul de a opri progresia bolii Alzheimer. In acest an(2015), cercetatorii au raportat ca AADvac1 a fost sigur si bine tolerat de participaniila unstudiu clinic de faza 1. Primele rezultate sunt promitoare, dar unii bolnavi (6%) audezvoltat un proces de encefalitgrav. n prezent este n curs de studiu un vaccin maipuintoxic, de tip A.
15
7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf
16/16
-XALIPRODEN- n studii pe modele experimentale la oareci reduceprocesul de neurodegenerare.
-TRAMIPROSAT(3APS sau Alzhemed) este un GAG-mimetic care meninesolubilitatea beta-amiloidului pentru a preveni acumularea de plci toxice.
- R-FLURBIPROFEN(MPC-7869) este un modulator al enzimei gamma-secretaz, induce reducerea produciei de beta-amiloid toxic n favoarea unorpolipeptide mai scurte.
Previne primul pas dintr-un lan de evenimentecare conduc la formarea plciiamiloide din creier. Formarea placii creeaz tufe fibroase de proteine toxice careprovoaca simptome devastatoare ale bolii Alzheimer.
16
Sub denumirea generic farmacopeic de ANTIDEMENTIVA suntncadrate o serie de preparate, extrase din plante (ex.: Extract din funze deGinkgo-biloba) sau produse chimice de sintez (antagoniste ale ionului deCalciu, Piracetam, Pyritinol-hidroclorat, Nicergolin etc.).
Eficienalor nu a putut fi nsdovedit.