Post on 03-Apr-2015
Cannabis: clinique, recherche et thérapeutique
Dr Amine Benyamina
Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France
www.centredes addictions.org
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Prévalence mondiale de la consommation du cannabis: 166 millions d’adultes*
Hall et Degenhardt (2009) Lancet* Chiffres UNOCD pour 2006
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Le cannabis en France
Presque 4 millions de français l’ont consommé en 2005.1
50% des français de 17 ans l’ont essayé au moins une fois.
Les français sont parmi les plus gros consommateurs en Europe.
1- Beck et al. (2008) Presse Med.
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Adultes - Cannabis expérimentation par sexe et âge (%)
Source : Baromètre santé 2005, Inpes-OFDT
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39
27
6
1611
5
30
2115
1 1 0
57 59
53
1117
38 41 39
3025 24
3224
9 74
1814
94 40
51015202530354045505560657075
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Hommes-vie Hommes-année Femmes-vie Femmes-année
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Usage régulier du cannabis (≥10
occasions/mois) en baisse par rapport à
l’ESPAD 2003ESPAD 2003 ESPAD 2007
Ensemble 6,1% 3,4%
Garçons 9% 5%
Filles 3% 2%
6
La plante, les feuilles, la fleurLa plante, les feuilles, la fleur
Blueberry
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L’herbeL’herbe Utilisation importante à l'époque des beatniks, replacé par la résine qui facilité le trafic.
Revient avec le développement de l’auto culture pour s’affranchir du réseau de « deals » et des engrais et pesticides.
Composé des feuilles, fleurs et somites séchées
Peut être fumé, infusé ou ingéré
THC entre 5% et 22% (skunk)
McLauren et al. Addiction 2008
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Résine, Haschisch ou ShitRésine, Haschisch ou Shit
Marocain (kaki verdâtre) de 8 à 12 % Tetra Hydro Cannabinol
Teneur en THC très variable d’un échantillon à l’ autre
Substance chauffée, puis émiettée dans une papier à cigarette et du tabac pour former un joint
McLaren Addiction 2008
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HuileHuile
Pâte liquide vert foncée voire noire obtenue en mélangeant résine avec solvant
Papier cigarette imbibé ou l’huile ingéré
Peut contenir de 60 à 80 % de THC
McLauren et al. Addiction 2008
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L’ivresse cannabique
Elle survient dans les 2 heures qui suivent la prise. Les effets psychosensoriels durent 3 à 8 heures, les perturbations cognitives 24 heures.
D’Souza Neuropsychopharmacology 2004
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L’ivresse cannabique
Bien-être avec euphorie
Des modifications des perceptions visuelles, tactiles, auditives
Hallucinations possibles
Sentiment de ralentissement du temps
Perturbations de la mémoire de fixation
Augmentation du temps de réaction
Troubles de la coordination motrice
Difficultés à effectuer des tâches complexes
D’Souza Neuropsychopharmacology 2004
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Complications aiguës:
Troubles anxieux les plus fréquents+++
Attaque de panique (bad trip), aversive
Troubles psychotiques possibles
Hallucinations (visuelles et auditives)
Paranoïa, vécu persécutif
Flash-back
D’Souza Neuropsychopharmacology 2004
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Les comorbidités sont des associations nosographiques sans lien de causalité affirmée.
Une co-occurrence trop fréquente pose des questions étiopathogéniques en particulier pour le trouble schizophrénique.
Comorbidité
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Étude rétrospective (n = 4745, 52% femmes) dans le cadre du Colorado Social Health Survey (CSHS)
Augmentation significative des attaques de panique chez les personnes dépendants au cannabis
Âge moyen du début des attaques de panique:
Chez les dépendants au cannabis = 19 ans
Chez les non-dépendants = 27,5 ans
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Étude prospective, longitudinale sur 14 ans chez 1709 adolescents, évalués à 4 reprises (T1 … T4).
Phobie sociale à T1 est associée à la dépendance au cannabis à T4 (OR = 6,58; 1,94-22,34)
Phobie sociale à T1 est associé à la dépendance à l’alcool à T4 (OR = 4,47; 1,48-13,45)
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Cannabis et Troubles Anxieux
La consommation n’est pas associée à une augmentation de l’incidence des troubles anxieux
Chez les patients vulnérables, la consommation de cannabis pourrait aggraver les attaques de panique ou elles apparaitraient de façon plus précoce
La phobie sociale serait associée à une augmentation du risque de survenue d’une dépendance au cannabis secondaire
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Versus placébo, le THC diminue l’activité au niveau de l’amygdale dans les situations de peur ou de menace
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Étude prospective aux Pays Bas, n= 3854. Forte association entre la consommation du cannabis (>1 fois par semaine) et la survenue d’un premier épisode maniaque.
OR = 7,58; 2,93-19,63 (données brutes) OR = 4,89; 1,83-13,06 (Neurotisisme, ATCD psychiatriques familiaux, trauma dans l’enfance)
Moindre association à un EDM ou une dysthymie
OR = 2,62; 1,80-3,81 (données brutes)OR = 1,72; 1,15-2,57 (Ajustées)
Cannabis et la Maladie Bipolaire
Van Laar et al. Addiction. 2007
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Zurich Cohort Study: Étude longitudinale dans la population générale (n= 591, âge du début = 20 ans, durée 20 ans).
L’existence d’une épisode maniaque était fortement associée à l’abus/dépendance au cannabis plus tard
OR = 4,8 (2,0-11,6) Pas d’association entre la maladie bipolaire et le cannabis Association EDM et abus/dépendance au cannabis
OR = 2,3 (0,7-6,9)
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Le cannabis pourrait contribuer à l’incidence de signes psychotiques et aux signes maniaques non-psychotiques.1
Sur le plan neurophysiologique, deux explications Hyperactivité dopaminergique au niveau mésolimbique associée à l’administration du delta-9 THC et dans la schizophrénie et la manie.2
Augmentation des taux de glutamate/glutamine au niveau préfrontal dans la manie et la maladie bipolaire, observée après l’administration du delta-9 THC chez l’animal.3
Cannabis et la Maladie Bipolaire
1 - Henquet et al. J Affect Disord. 2006.
2 - Murray et al. Schizophr Res. 2004.
3 - Tomasini et al. J Neurosci Res. 2002.
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Le risque d’idées suicidaires et de tentative de suicide sont de 2,5 à 3 fois plus important chez les jumeaux consommateurs versus non-consommateurs.
Ceux qui ont débuté leur consommation avant l’âge de 17 ans ont un risque augmenté de tentative de suicide (OR=3,5).
La comorbidité dépendance au cannabis/MDD apparaît sur un même terrain de vulnérabilité génétique et environnemental.
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Sur 248 lycéens toulousains, Chabrol
et al. retrouvent un lien entre la
consommation de cannabis et les
comportements suicidaires après
ajustement pour les symptômes
dépressifs et anxieux.
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Etude longitudinale en Norvège
Début: 14-16 ans, Fin: 27 ans, n = 2033
Résultats:
Durant l’adolescence: Pas d’association entre dépression et suicide.
Lors de la vingtaine: association significative entre cannabis et les tentatives de suicide
(OR = 2,9; IdC 95%: 1,3 – 6,1).
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Étude de cohorte de naissance sur 25 ans chez 1265 enfants néo-zélandais
La consommation du cannabis est significativement associée aux symptômes de THADA, avec un effet dose (p < 0,0001).
En ajustant pour les facteurs confondants tels que la consommation d’autres substances, l’association devient non-significative.
Les auteurs suggèrent que le cannabis pourrait mener à l’usage d’autres substances ainsi aggravant les symptômes de THADA.
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Cannabis: plante & substanceCannabis et psychose
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Chez 12 volontaires sains, troubles transitoires, dose-dépendants, variables
Effets positifs: paranoïa, méfiance, pensées désorganisées, modification des perceptions
Effets négatifs: retrait émotionnel, ralentissement psycho-moteur
Troubles cognitifs: Troubles de la mémoire verbal, inclusions
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Jeunes entre 14 et 24 ans (n=2437)
L’usage du cannabis, l’alcool ou du tabac était associé avec une augmentation des signes de psychose
Effet du cannabis plus important chez les adolescents ayant une vulnérabilité à la psychose à la première évaluation
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Explore la relation entre schizotypie et les effets du cannabis (n=477, dont 332 ont expérimenté le cannabis)
Schizotypie déterminé par Schizotypal Personality Questionnaire, expérience du cannabis, Cannabis Experience Questionnaire
Pas de relation entre l’usage du cannabis et la schizotypie
Haut score de schizotypie associé à plus d’effets « psychosis-like » et négatifs (amotivation, ralentissement et sédation)
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535 patients hospitalisés pour 1è épisode de psychose sous cannabis
Pendant les trois ans de suivi:
238 (44,5%) ont développé un trouble schizophrénique
22 (9%) d’autres psychoses (idées délirantes, trouble schizo-affectif…)
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Auteurs Type d’étude Population Contrôle(s) Résultats
Allebeck and al., 1993* Prospective et longitudinale229 sujets diagnostiqués psychotiques et dépendants au cannabis**
Le cannabis précède les premiers symptômes psychotiques de plus d’un an dans 69% des cas
Andreasson and al., 1989*
Prospective et longitudinale 45570 conscrits Autres droguesCannabis à risque plus élevé de schizophrénie
Andreasson and al.,, 1987
Prospective et longitudinale (15 ans)
45570 conscrits militaires de Suède
Forte consommation de cannabis à risque 2,9 fois plus élevé de schizophrénie
Arseneault and al., 2003
Prospective et longitudinaleCohorte de 759 nouveau-nés (0-26 ans)
Symptômes psychotiques antérieurs au cannabis
Cannabis à plus de symptômes psychotiques, mais pas davantage de diagnostics de psychose
Degenhardt and al., 2003
Prospective et longitudinale8 cohortes de nouveau-nés (Australie)
Le cannabis n’accroît pas l’incidence de la schizophrénie
Fergusson and al., 2003
Prospective et longitudinaleCohorte de 1265 nouveau-nés (0-21 ans)
Dépendance au cannabis 1,8 fois plus de symptômes psychotiques
Kwapil and al., 1996 Prospective et longidutinale (10 ans)
534 étudiants universitaires
Autres droguesLa schizotypie prédit la consommation ultérieure de cannabis
Phillips and al., 2002 Prospective et longitudinale (12 mois)
100 sujets hautement prédisposés à la psychose
Autres drogues/anti-psychotiques
La consommation passée de cannabis n’accroît pas le risque éventuel de psychose
Tien and al., 1990 Epidémiologie (12 mois) 4994 adultesCannabis à 2 fois plus d’expériences psychotiques
Van Os and al., 2002 Prospective et longitudinale (3ans)
4045 sujets sains
59 psychotiques
Cannabis à risque plus élevé de psychose chez les psychotiques
Zammit and al., 2002* Prospective et longitudinale 45570 conscritsTraits de personnalité prémorbides
Cannabis à risque plus élevé de schizophrénie
Henquet and al., 2005 Prospective et longitudinale 2437 entre 14 et 24 ans
Cannabis risque modéré sans prédisposition
Risque élevé avec prédisposition
Cannabis comme facteur de risque de la schizophrenie
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Méta-analyse de 35 études (sur 4804),
11 études psychose – cannabis
L’utilisation au cours de la vie augmente le risque de psychose par 40%
(OR = 1,41; IdC 95%: 1,20 – 1,65).
Ce risque augmente de 50 à 200% chez les plus forts consommateurs
(OR = 2,09; IdC 95%: 1,08 – 6,13).
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Étude TEP au 18F-dopa comparant:
24 patients ayant des prodromes schizophréniques
7 patients schizophréniques
12 contrôles
Patients prodromes: recapture du 18F-dopa au niveau du striatum intermédiaire entre schizophrènes et contrôles
Degré de recapture corrélé avec la sévérité des symptômes psychotiques
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Le delta 9 THC est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1
La stimulation excessive des CB1 par le delta 9 THC désynchroniserait des neurones collatéraux au niveau striatal
Mise en relation des unités neuronales habituellement séparées ce qui ferait éclore des associations inhabituelles d’idées
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Prévalence-vie psychoses: 45 pour 1000
Prévalence-vie schizophrénie: 2-4 pour 1000
Maladie ayant un coût lourd à la société:
2,8% des années vécus avec un handicap (YLD)
8ème maladie la plus lourde en termes d’handicape parmi les jeunes adultes (15-44 ans)
YLD = Years Lived with Disability
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Si on estime que les cannabis est responsable de la survenu de la schizophrénie, pour prévenir un cas, il faut traiter
2800 forts consommateurs âgés de 20-24 ans
4700 forts consommateurs âgés de 35-39 ans
5470 fortes consommatrices entre 25-29 ans
10870 fortes consommatrices entre 35-39 ans
Les chiffres sont à multiplier par 4-5 chez les faibles consommateurs
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Abus de cannabis
On parle d’usage nocif et d’abus de cannabis quand il y a poursuite de l’usage malgré l’existence de complications physiques, psychiques, relationnelles, professionnelles ou judiciaires.
Sans atteindre le niveau de dépendance.
DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003
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La dépendance au cannabis
La dépendance psychologique au cannabis est associée à une dépendance physique faible.
Tolérance à des doses de plus en plus élevées.
Organisation de la vie relationnelle, sociale et même économique autour des consommations.
Présence de signes de sevrage à l’arrêt.
DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003
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Syndrome de sevrage au cannabis
Budney et al. Am J Psy. 2004
Signes fréquents
Colère ou agressivité
Anorexie ou perte de poids
Irritabilité
Angoisse ou nervosité
Déambulation
Insomnies et rêves étranges
Signes moins fréquents
• Frissons
• Thymie dépressive
• Douleurs abdominales
• Tremblements
• Sueurs
Début à 24H, maximal entre 2 et 4 jours, décru à 7 jours
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Dépister l’usage problématique du cannabis
Severity of Dependence Scale (SDS)
Gossop et al., 5 items, 8 études
Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT)
Adamson et Sellman., 10 items, 2 études (VF Guillem et al.)
Cannabis Abuse Screening Test (CAST)
LeGleye et al., 6 items, 1 étude française
Problematic Use of Cannabis (PUM)
Okulicz-Kozaryn, 1 étude polonaise
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CUDIT modification directe de l’AUDIT (alcool)
8 items retenus
Consommation (jours, durée de la défonce)
Problèmes (usage dans les situations à risque, entravant les obligations)
Dépendance (difficultés à arrêter, activités orientées vers la défonce)
Retentissement psychologique (troubles de mémoire, envie de diminuer)
Sensibilité = 91%, Spécificité = 90%
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Pharmacothérapie: Sevrage
7 essais cliniques répertoriés en 2008 chez un nombre limité de patients (7 à 81 patients)
Durée variable 35 jours à 6 semaines
Benyamina et al. Expert Rev Neurotherapeutics. 2008.
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Pharmacothérapie: les échecs
Bupropion1: Augmente l’irritabilité, la dépression et les insomnies
Divalproex2: Augmente le craving, l’anxiété, l’irritabilité, la fatigue, effets secondaires
Naltrexone3: Augmente les évaluations subjectives des effets agréables du THC oral
1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 20012- Haney et al. Neuropsyhcopharmacology. 20043- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.) 2003
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Pharmacothérapie: Piste intéressante
Nefazodone1: Diminution de l’anxiété et des douleurs musculaires (arrêt de la commercialisation suite aux hépatites fulminantes)
Mirtazapine (NORSET®)2: Bien toléré avec une amélioration de la thymie. Effet mitigé sur le sommeil.
Les antidépresseurs ayant un profile noradrénergique-sérotoninergique pourraient avoir un intérêt dans le sevrage. Plus d’essais sont nécessaires
1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 20032- Frewen et al. Résultats in press (présenté au CPDD, 2007)
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Pharmacothérapie: THC Oral
2 essais publiés:
Oral THC (50 mg/j): diminution de l’anxiété, de l’insomnie, du craving, de l’anorexie et de la perte de poids
Oral THC (30 mg ou 90mg/j)
30 mg: diminution des signes de sevrage
90 mg: signes similaires aux jours de consommation
1- Haney et al. Neuropsychopharmacology, 20042- Budney et al. Drug and Alcohol Dependence, 2007
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ESSAIS MEDICAMENTEUX
Aucune pharmacothérapie spécifique validée dans le syndrome de sevrage
Conclusion: plus d’effets secondaires que d’effets bénéfiques sauf pour le THC oral (à confirmer) et éventuellement le mirtazapine.
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ESSAIS MEDICAMENTEUX
Deux autres traitements ont montré un équilibre bénéfice-risque plus favorable:
Mirtazapine (Frewen et al. 2006): Effet bénéfique surtout sur l’humeur et peu d’effets secondaires
THC Oral (Haney et al. 2004, Budney et al. 2007): Effet favorable sur tous les symptômes du sevrage (doses > 30 mg/j) sans signes d’ivresse cannabique
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ESSAIS MEDICAMENTEUX
Peu d’études sur le traitement médicamenteux de la dépendance
- Fluoxétine (Cornelius et al., 1998) : diminution de la consommation de cannabis chez les alcooliques déprimés vs placebo
- Buspirone (McRae, Sonne, et Brady, 2003) : diminution significative de l’anxiété chez les sujets dépendants aux opiacés.
Ces études suggèrent que les antidépresseurs et les anxiolytiques peuvent avoir un rôle dans le traitement de la dépendance au cannabis
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Pharmacothérapie
Dans le traitement de la dépendance au cannabis et le maintien de l’abstinence
Essais préliminaires:
Rimonabant (Huestis et al. 2001)
Divalproex (Levin et al. 2001)
Atomoxetine (Tirado et al. 2007)
Trois médicaments n’ont pas montré une impact significatif sur la consommation du cannabis
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ESSAIS MEDICAMENTEUX
Autres essais plus prometteurs:
Buspirone (McRae et al. 2006): a montré une certaine efficacité sur l’angoisse, le craving et l’irritabilité. A confirmer (n=10)
Oral THC (Hart et al. 2002): n’a pas montré une efficacité sur la consommation du cannabis, mais les doses utilisées étaient faibles (<20mg/j)
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Effects of THC and lofexidine in a human laboratory model of marijuana withdrawal and relapse
Margaret Haney, CL Hart, SK Vosburg, SD Comer, SC Reed, RW FoltinPsychopharmacology (2008) 197:157-168.
Etude pré-clinique (n=8), comparaison placébo, THC (60 mg/j), lofexidine (2,4 mg/j) THC + lofexidine
Résultats:
THC: diminution de l’anorexie, diminution des signes de sevrage
Lofexidine: effets sédatifs, augmentation de l’anorexie, effet sur la rechute
THC + lofexidine: Résultats intéressants au niveau du sevrage et dans le maintien de l’abstinence
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PSYCHOTHERAPIES: ETUDES
Trois psychothérapies actuellement reconnues dans le traitement de la dépendance au cannabis et la prévention de la rechute:
Traitement cognitif et comportemental (TCC)
Entretien Motivationnel (MET)
Management des contingences (MC): coupons
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TCC: LE GOLD STANDARD
Le plus largement étudié (14 études)
Dans les populations les plus variées, y compris les adolescents (Walker et al 2006, CYT 2004)
Efficacité à court et à moyen terme
Efficacité de la thérapie de groupe ou les séances individuels (Copeland et al. 2001)
En combinaison avec MET et MC (Budney et al. 2000, Carroll et al. 2006, Olmstead et al. 2007)
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Prise en charge des familles
Trois thérapies familiales ont été étudiés:
Thérapie Familiale Multidimentionnelle
Réseau de soutien familial
Thérapie Familiale Stratégique Brève
Thérapie Familiale Cognitive et Comportementale
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Prise en charge des familles
Thérapie Familiale Multidimentionnelle:
Amélioration de la dynamique familiale
Diminution des consommations de cannabis chez les adolescents
Associée aux interventions chez les acteurs médico-sociaux (Réseau de soutien familial), amélioration supplémentaire du pronostic
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Prise en charge des familles
Thérapie Familiale Stratégique Brève
Évaluée surtout chez les familles immigrées aux USA (Hispaniques)
Amélioration de la dynamique familiale
Diminution de la délinquance
Diminution des consommations de cannabis
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Prise en charge des familles
Thérapie Familiale Cognitive et Comportemental
Une étude préliminaire
Améliore l’engagement dans la démarche de soins
Relations familiales améliorées
Diminution des consommations de cannabis
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Étude fIRM chez 37 fumeurs de cannabis
Chez les porteurs de polymorphismes « à risque » du CNR1 et du FAAH, les aires limbiques sont plus réactifs aux stimuli en rapport avec le cannabis
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Fatty-acid amide hydrolase (FAAH)
Voie potentielle dans le traitement du sevrage au cannabis
Inhibiteur du FAAH (URB597) augmenterait les taux d’anandamide au niveau cérébral et ainsi contrer les signes de sevrage.
Actuellement à l’essai… chez les rongeurs
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Étude d’association de type cas-témoin réalisée dans deux Services d’Addictologie.
40 patients dépendants au cannabis ont été comparés à 40 témoins appariés en âge et en sexe, sans antécédent psychiatrique et sans dépendance actuelle autre que le cannabis.
Critère d’évaluation principale : Répartition (fréquence) des génotypes CC, TT, CT en fonction du statut clinique.
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Notre étude montre :
Une association significative et spécifique entre le polymorphisme C3435T et le risque de dépendance au cannabis.
Une plus grande fréquence de génotype CC parmi les patients dépendants (50% vs 30%, p=0,005, OR=4,00 [1,50-10,60]).
Une association entre la dépendance au tabac et au cannabis dans l’analyse univariée (p<0,0001, OR=3,687 [1,96-6,91]).
L’analyse multivariée a confirmé l’association significative et indépendante entre C3435T et la dépendance au cannabis (p=0,045, OR=6,61 [1,05-46,58]).
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L’expérimentation et l’usage simple du cannabis est fréquent en France
L’usage du cannabis est un facteur d’aggravation de toutes les pathologies et associé à une évolution socio-professionnelle plus péjorative
Sa consommation est problématique chez les personnes vulnérables : adolescents, sujets développant des troubles mentaux
Conclusion